JP2022033910A - Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 - Google Patents
Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022033910A JP2022033910A JP2021197473A JP2021197473A JP2022033910A JP 2022033910 A JP2022033910 A JP 2022033910A JP 2021197473 A JP2021197473 A JP 2021197473A JP 2021197473 A JP2021197473 A JP 2021197473A JP 2022033910 A JP2022033910 A JP 2022033910A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- btn1a1
- acid sequence
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 44
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 427
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 427
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 427
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 425
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 394
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 120
- 101000984929 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 1 member A1 Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102100027140 Butyrophilin subfamily 1 member A1 Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 269
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 96
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 96
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 85
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 53
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims description 15
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 162
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 129
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 64
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 59
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 49
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 45
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 45
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 43
- -1 IgG1 Chemical class 0.000 description 39
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 39
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 39
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 31
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 30
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 28
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 24
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 23
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 23
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 23
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 102000053656 human BTN1A1 Human genes 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 101000901683 Homo sapiens Battenin Proteins 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 9
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010063836 Atrioventricular septal defect Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102220490323 Matrix metalloproteinase-27_N55Q_mutation Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 6
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 5
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 4
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 3
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 2
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010089072 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 102100039641 Protein MFI Human genes 0.000 description 2
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)ethylamino]propylamino]ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCNCCCNCCN2C(C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2=O)=O)C2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical group CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000282828 Camelus bactrianus Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N Chromium-51 Chemical compound [51Cr] VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 102100033195 DNA ligase 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100096502 Danio rerio spring gene Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000235503 Glomus Species 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 1
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669511 Homo sapiens T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000914000 Lutjanus adetii Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 208000035771 Malignant Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100382024 Mus musculus Btn1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100096504 Mus musculus Spring1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 241000232901 Nephroma Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052773 Promethium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100426090 Rattus norvegicus Trim9 gene Proteins 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088839 Replication initiation protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009574 Skin Appendage Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- DOLKUORRHHIIJM-UHFFFAOYSA-N TAN-1518 A Natural products COC1(C)C2CC3C(OC(=O)c4ccccc4O)C(=C(C(=O)N)C(=O)C3(O)C(=C2C(=O)c5c(O)c(ccc15)C6CC(O)C(OC(=O)C(=C/C)C)C(C)O6)O)O DOLKUORRHHIIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFAJVYSVMYBQY-UHFFFAOYSA-N TAN-1518 B Natural products CCC(=CC)C(=O)OC1C(C)OC(CC1O)c2ccc3c(C(=O)C4=C(O)C5(OC)C(CC4C3(C)OC)C(OC(=O)c6ccccc6O)C(=C(C(=O)N)C5=O)O)c2O HVFAJVYSVMYBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101100096505 Xenopus laevis spring1 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWJINGOFNDVIF-GIDUJCDVSA-N [3-carbamoyl-4,4a,6,7-tetrahydroxy-8-[4-hydroxy-6-methyl-5-[(E)-2-methylbut-2-enoyl]oxyoxan-2-yl]-11-methoxy-11-methyl-2,5-dioxo-1,11a,12,12a-tetrahydrotetracen-1-yl] 2-hydroxybenzoate Chemical compound O=C1C(C(N)=O)=C(O)C2(O)C(=O)C3=C(O)C4=C(O)C(C5OC(C)C(OC(=O)C(\C)=C\C)C(O)C5)=CC=C4C(OC)(C)C3CC2C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O SNWJINGOFNDVIF-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000007436 apocrine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008739 auristatin PHE Proteins 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001651 autotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009667 cerebral sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N chembl34922 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 229940127096 cytoskeletal disruptor Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229950004438 elinafide Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- QRWUHWVLCGLLOK-UHFFFAOYSA-N ist 622 Chemical compound C=1C2=C(C=3C4=5)OC(=O)C4=C(C)C=CC=5OC(=O)C=3C(OC(=O)CCOCC)=C2C=CC=1OC1OC(C)C2OC(C=3C=CC=CC=3)OC2C1OC1OC(C)C(O)C(OC)C1O QRWUHWVLCGLLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010997 liver sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000028676 malignant spindle cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 208000025351 nephroma Diseases 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000012221 ovarian Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N promethium atom Chemical compound [Pm] VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002804 saturated mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical class C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- KKGVHKUKFAVMNN-UHFFFAOYSA-N uce-1022 Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C=C(C=3)O)C3=O)C3=C(O)C2=C1OS(O)(=O)=O KKGVHKUKFAVMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAKLZFMOFNLRE-UHFFFAOYSA-N uce-6 Chemical compound O=C1C2=CC(O)=C(C)C(O)=C2C(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(CC(=O)CC(O)C)C1=C2O YNAKLZFMOFNLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
本発明は、全体として、癌免疫学及び分子生物学の分野に関する。本明細書に提供され
るのは、抗BTN1A1抗体又はBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する他の分子
、及びこれらの治療的使用である。
ヒト及び他の哺乳動物の免疫系は、それらを感染及び疾患から防御する。いくつかの刺
激性及び抑制性のリガンド及び受容体は、感染に対する免疫応答を最大化すると同時に、
自己免疫を制限する厳格な制御系を提供する。最近、抗PD1抗体又は抗PDL1抗体などの、
免疫応答を調節する治療法が、一部の癌治療において有効であることが見出された。しか
しながら、免疫系を調節することにより疾患を安全かつ効果的に治療する新しい治療法の
開発は、とりわけ、転移性癌にとって、差し迫ったニーズであり続けている。本明細書に
記載される組成物及び方法は、これらのニーズを満たし、かつ他の関連する利点を提供す
る。
本明細書に提供されるのは、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子
である。いくつかの実施態様において、該分子は、抗BTN1A1抗体である。
抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、
及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的
に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様におい
て、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合する。いくつ
かの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A
1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215及びN
449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において
、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に
結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及びN449でグ
リコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。
抗原結合断片を有し、ここで、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリコシ
ル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1よりも、位置N55、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に
優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1
よりも、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N215でグリコシル化さ
れているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グ
リコシル化BTN1A1よりも、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する
。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに優先的
に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも
、位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N215及びN449でグリ
コシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断
片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1
に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1
A1よりも、位置N55、N215、及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合す
る。
れるKdの半分未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、
該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKd
でグリコシル化BTN1A1に結合する。
れる蛍光強度(MFI)の少なくとも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつか
の実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの
少なくとも5倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。
BTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断
片は、位置N55におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、位置N215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマス
クする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N449におけるBTN1A1グリコシ
ル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、BTN1A1の
1以上のグリコシル化モチーフを免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該
抗原結合断片は、位置N55及びN215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクす
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215及びN449におけるBTN1A1グリ
コシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様に
おいて、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免
疫特異的にマスクする。
し、かつ表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメイン
を含む、抗原結合断片を有する分子である。一実施態様において、該分子は、表2に示さ
れているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む
抗原結合断片を有することができる。別の実施態様において、該分子は、表2に示されて
いるようなマウスモノクローナル抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有
する1以上のVH CDRを含む抗原結合断片を有することができる。別の実施態様において、
該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれ
か1つのアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。
さらに別の実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナ
ル抗体STC810の少なくとも1つのVH CDR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結合断片を
有することができる。
3、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8、11、1
4、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに(3)配列番号9
、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可
変(VH)領域;又は(b)(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸
配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ
酸配列を有するVL CDR2;並びに(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択され
るアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域:を含む抗原結合断片を有する
。
ドメイン、VLドメイン、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL C
DR3をコードする単離された核酸分子である。さらに提供されるのは、これらの核酸分子
を含むベクター及び宿主細胞である。
N1A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する
。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる
。いくつかの実施態様において、該分子は、本明細書に記載されるBTN1A1のエピトープに
免疫特異的に結合する抗原結合断片を有することができる。該BTN1A1エピトープは、本明
細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態様において
、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するア
ミノ酸を有する。
子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体を含む、抗BTN1A1抗体である。該抗体はモノクローナル
抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。該抗体はヒト抗体で
あることができる。該抗体は、IgG、IgM、又はIgAであることができる。
子は、Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価scFv、二価scFv、又は単一ドメイン抗体である。
子は組換え産生される。いくつかの実施態様において、該分子は、イメージング剤、化学
療法剤、毒素、又は放射性核種にコンジュゲートされる。
分子、及び医薬として許容し得る担体を含む組成物である。さらに本明細書に提供される
のは、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子及び補助剤を含むキット
である。
抗原結合断片を有する分子を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。また本明細書に
提供されるのは、本明細書に提供される分子を用いて、細胞を化合物とコンジュゲートさ
れた本明細書に提供される分子と接触させることにより、化合物をBTN1A1を発現する細胞
に送達する方法である。該化合物は、本明細書に記載されるイメージング剤、治療剤、毒
素、又は放射性核種であることができる。該化合物は、抗BTN1A1抗体とコンジュゲートさ
れることができる。該コンジュゲートは、ADCなどの、本明細書に記載される任意のコン
ジュゲートであることができる。該細胞は癌細胞であることができる。該細胞は、癌細胞
と正常細胞の両方を含む細胞の集団であることもできる。
抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子の有効量を投与することにより、対象に
おける免疫応答を調節する方法である。免疫応答を調節することは、(a)T細胞活性化を増
大させること;(b)T細胞増殖を増大させること;及び/又は(c)サイトカイン産生を増大させ
ることを含むことができる。
A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子の有効量と接
触させることにより、該細胞のT細胞依存的アポトーシスを増強する方法である。また本
明細書に提供されるのは、BTN1A1を発現する細胞を、抗BTN1A1抗体を含む、BTN1A1に免疫
特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子の有効量と接触させる
ことにより、該細胞の増殖を阻害する方法である。該細胞は癌細胞であることができる。
する抗原結合断片を有する分子の有効量を対象に投与することにより、該対象における癌
を治療する方法である。いくつかの実施態様において、該分子は、抗BTN1A1抗体である。
いくつかの実施態様において、該分子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体である。いくつかの
実施態様において、該治療は、免疫応答を活性化するか、又は対象におけるT細胞の活性
化及び増殖を促進することができる。いくつかの実施態様において、該分子は癌細胞に結
合し、癌細胞の破壊をもたらす免疫応答を誘導する。いくつかの実施態様において、癌細
胞の破壊は、該分子のADCC活性によって媒介される。いくつかの実施態様において、癌細
胞の破壊は、該分子のCDC活性によって媒介される。
瘍であることができる。いくつかの実施態様において、該癌は、白血病、リンパ腫、及び
骨髄腫からなる群から選択される血液癌である。いくつかの実施態様において、該癌は、
乳癌、肺癌、胸腺癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、脳腫瘍、肝臓癌
、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌
、及び皮膚癌からなる群から選択される固形腫瘍である。該皮膚癌は、黒色腫性皮膚癌又
は非黒色腫性皮膚癌のいずれかであることができる。
結合する抗原結合断片を有する分子の対象への全身投与を含む。いくつかの実施態様にお
いて、該分子は、静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、又は局所に投与される
。いくつかの実施態様において、該方法は、第二の抗癌療法を対象に投与することを含み
、これは、外科的療法、化学療法、生物学的標的療法、低分子標的療法、放射線療法、凍
結療法、ホルモン療法、免疫療法、又はサイトカイン療法であることができる。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに示すために含ま
れる。本発明は、これらの図面のうちの1つ又は複数を、本明細書に提示される具体的な
実施態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、より良く理解することができ
る。
導。未感作のマウスT細胞を、2日間、模擬刺激するか(赤色)又は抗CD3(5ug/ml)及び抗CD2
8(5ug/ml)(オレンジ色)で刺激し、フローサイトメトリー解析に供した。BTN1A1の発現を
二次抗体のみの対照と比較した。図7Bは、模擬処理細胞と比較したCD3/CD28刺激細胞にお
ける細胞表面BTN1A1の高い誘導を示している。青色の曲線は、アイソタイプ対照である。
B7ファミリーの共刺激分子は、免疫細胞の活性化及び阻害を推進することができる。関
連ファミリーの分子-ブリロフィリン(buryrophilin)-も、B7ファミリーメンバーと同様
の免疫調節機能を有する。ブチロフィリン、サブファミリー1、メンバーA1(「BTN1A1」)
は、I型膜糖タンパク質かつ乳脂肪球皮膜の主要成分であり、B7ファミリーとの構造的類
似性を有する。BTN1A1は、乳中の脂肪滴の形成を調節する主要なタンパク質として知られ
る(Oggらの文献、PNAS, 101(27):10084-10089(2004))。BTN1A1は、T細胞を含む免疫細胞
で発現される。組換えBTN1A1による処理は、T細胞活性化を阻害し、EAEの動物モデルを防
御することが見出された(Stefferlらの文献、J. Immunol. 165(5):2859-65(2000))。
れてもいる。BTN1A1の発現を用いて、癌診断を助けるだけでなく、癌治療の有効性を評価
することもできる。
きる他の分子、並びに癌診断を提供し、癌治療を評価し、又は免疫細胞の活性を調節する
際の及び癌を治療する際のそれらの使用方法である。
本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、「a」、「an」、及び「the」
という冠詞は、1つ又は複数の該冠詞の文法的対象を指す。例として、抗体(an antibody)
は、1つの抗体又は複数の抗体を指す。
ミリー1、メンバーA1」又は「BTN1A1」という用語は、哺乳動物、例えば、霊長類(例えば
、ヒト、カニクイザル(cyno))、イヌ、並びに齧歯類(例えば、マウス及びラット)を含む
、任意の脊椎動物源由来のBTN1A1を指す。別途規定されない限り、BTN1A1は、様々なBTN1
A1アイソフォーム、そのSNP変異体を含む関連BTN1A1ポリペプチド、並びに限定されない
が、リン酸化BTN1A1、グリコシル化BTN1A1、及びユビキチン化BTN1A1を含む、BTN1A1の様
々な修飾形態も含まれる。本明細書で使用される場合、グリコシル化BTN1A1は、N55、N21
5、及び/又はN449グリコシル化を有するBTN1A1を含む。
化部位を太字にしかつ下線を付して、以下に提供する:
に提供する:
的な分子抗原に結合することができ、かつ2つの同一のポリペプチド鎖対(ここで、各々の
対は、1つの重鎖(約50~70kDa)及び1つの軽鎖(約25kDa)を有し、各々の鎖の各々のアミノ
末端部分は、約100~約130又はそれより多くのアミノ酸の可変領域を含み、かつ各々の鎖
の各々のカルボキシ末端部分は定常領域を含む)から構成される、ポリペプチドの免疫グ
ロブリン(又は「Ig」)クラス内のB細胞のポリペプチド産物を指す(Borrebaeck(編)(1995)
、抗体エンジニアリング(Antibody Engineering)、第2版、Oxford University Press.; K
ubyの文献(1997)、免疫学(Immunology)、第3版、W.H. Freeman and Company, New Yorkを
参照)。ここで、特異的な分子抗原には、標的BTN1A1が含まれ、これは、BTN1A1ポリペプ
チド、BTN1A1断片、又はBTN1A1エピトープであることができる。本明細書に提供される抗
体としては、モノクローナル抗体、合成抗体、組換え産生抗体、二重特異性抗体、多重特
異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、イントラボディ、抗イデ
ィオタイプ(抗Id)抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
う用語は、単一の細胞クローンもしくはハイブリドーマ又は単一の細胞に由来する細胞の
集団の産物である抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一分子免疫グロブリン種を産生
するために、免疫グロブリン遺伝子をコードする重鎖及び軽鎖から組換え法によって産生
された抗体を指すことも意図される。モノクローナル抗体調製物内の抗体のアミノ酸配列
は実質的に均一であり、そのような調製物内の抗体の結合活性は実質的に同じ抗原結合活
性を示す。対照的に、ポリクローナル抗体は、集団内の様々なB細胞から得られ、これは
、特異的抗原に結合する免疫グロブリン分子の組合せである。ポリクローナル抗体の各々
の免疫グロブリンは、同じ抗原の異なるエピトープに結合することができる。モノクロー
ナル抗体とポリクローナル抗体の両方を産生する方法は当技術分野で周知である(Harlow
及びLaneの文献、抗体:実験マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual)、Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press(1989)及びBorrebaeck(編)、抗体エンジニアリング:実践ガイ
ド(Antibody Engineering: A Practical Guide)、W.H. Freeman and Co., Publishers, N
ew York, pp. 103-120(1991))。
ヒト可変領域及び/もしくはヒト定常領域又はヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応す
るこれらの部分を有する抗体を指す。そのようなヒト生殖系列免疫グロブリン配列は、Ka
batらの文献(1991)、免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of I
mmunological Interest)、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH
Publication No. 91-3242に記載されている。ここで、ヒト抗体は、BTN1A1に結合し、か
つヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然の体細胞変異体である核酸配列によってコ
ードされる抗体を含むことができる。
、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の種に由来し又は特定の抗体クラスもしくはサブク
ラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である一方、該鎖の残りが、別の種に
由来し又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は
相同である抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を指す(
米国特許第4,816,567号;及びMorrisonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-
6855(1984)を参照)。
、ネイティブな相補性決定領域(「CDR」)残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有
する、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種の対応するCDR(例えば
、ドナー抗体)由来の残基に置き換えられているヒト免疫グロブリン(例えば、レシピエン
ト抗体)を含むキメラ抗体を指す。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの1以上のFR領域
残基が対応する非ヒト残基に置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体
にもドナー抗体にも見られない残基を有することができる。これらの修飾は、抗体性能を
さらに精緻化するために行われる。ヒト化抗体の重鎖又は軽鎖は、少なくとも1つ又は複
数の可変領域の実質的に全てを含むことができ、該可変領域では、CDRの全て又は実質的
に全てが非ヒト免疫グロブリンのCDRに対応し、FRの全て又は実質的に全てがヒト免疫グ
ロブリン配列のFRである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部
、通常、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を有し得る。さらなる詳細につ
いては、Jonesらの文献、Nature, 321:522-525(1986); Riechmannらの文献、Nature, 332
:323-329(1988);及びPrestaの文献、Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596(1992); Carte
rらの文献、Proc. Natl. Acd. Sci. USA 89:4285-4289(1992);並びに米国特許第6,800,73
8号、第6,719,971号、第6,639,055号、第6,407,213号、及び第6,054,297号を参照された
い。
、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離される抗体を指す。組換え抗体は、宿
主細胞内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体、組換え
コンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子につ
いてトランスジェニック及び/もしくはトランスクロモソーマルである動物(例えば、マウ
スもしくはウシ)から単離された抗体(例えば、Taylor, L. D.らの文献、Nucl. Acids Res
. 20:6287-6295(1992)を参照)、又は免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプラ
イシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、もしくは単離された抗体であ
ることができる。そのような組換え抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する
ものを含む、可変及び定常領域を有することができる(Kabat, E. A.らの文献(1991)、免
疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest
)、第5版、U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3
242を参照)。組換え抗体は、インビトロ突然変異誘発(又はヒトIg配列についてトランス
ジェニックな動物を使用する場合は、インビボ体細胞突然変異誘発)を受けることもあり
、そのため、該組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列のVH及びVL配
列に由来し、かつこれに関連するが、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリーに天然に
は存在しない配列であり得る。
の天然のリガンドとの結合を遮断し、BTN1A1によって媒介されるシグナル伝達経路及び/
又はその他の生理的活性を阻害する抗体を指す。中和抗体のIC50は、中和アッセイでBTN1
A1の50%を中和するのに必要とされる抗体の濃度を指す。中和抗体のIC50は、中和アッセ
イで0.01~10μg/mlの範囲に及ぶことができる。
及び類似の用語は、抗原に免疫特異的に結合し、かつ抗原に対するその特異性及び親和性
を抗体に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分を指す。抗原結合断片は、抗体の機能性
断片と呼ぶことができる。抗原結合断片は、一価、二価、又は多価であることができる。
、単鎖Fv(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、又は単一ド
メイン抗体が挙げられる。scFvは、一価scFv又は二価scFvであることができる。抗原結合
断片を有する他の分子としては、例えば、そのような抗原結合断片が結合活性を保持する
限り、重鎖もしくは軽鎖ポリペプチド、可変領域ポリペプチド、もしくはCDRポリペプチ
ド、又はこれらの部分を挙げることができる。そのような抗原結合断片は、例えば、Harl
ow及びLaneの文献、抗体:実験マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual)、Cold Spr
ing Harbor Laboratory, New York(1989); Myers(編)、分子生物学及び生物工学:包括的
卓上参考書(Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference)、Ne
w York: VCH Publisher社; Hustonらの文献、Cell Biophysics, 22:189-224(1993); Plu
ckthun及びSkerraの文献、Meth. Enzymol., 178:497-515(1989)、並びにDay, E.D.の文献
、先端免疫化学(Advanced Immunochemistry)、第2版、Wiley-Liss社、New York, NY(1990
)に記載されているのを見出すことができる。抗原結合断片は、少なくとも5個の連続する
アミノ酸残基、少なくとも10個の連続するアミノ酸残基、少なくとも15個の連続するアミ
ノ酸残基、少なくとも20個の連続するアミノ酸残基、少なくとも25個の連続するアミノ酸
残基、少なくとも40個の連続するアミノ酸残基、少なくとも50個の連続するアミノ酸残基
、少なくとも60個の連続するアミノ残基、少なくとも70個の連続するアミノ酸残基、少な
くとも80個の連続するアミノ酸残基、少なくとも90個の連続するアミノ酸残基、少なくと
も100個の連続するアミノ酸残基、少なくとも125個の連続するアミノ酸残基、少なくとも
150個の連続するアミノ酸残基、少なくとも175個の連続するアミノ酸残基、少なくとも20
0個の連続するアミノ酸残基、又は少なくとも250個の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配
列を有するポリペプチドであることができる。
を含み、かつカルボキシ末端部分が定常領域を含む、約50~70kDaのポリペプチド鎖を指
す。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ(α)、デルタ(δ)、
イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、及びミュー(μ)と呼ばれる、5つの異なるタイプのうちの1
つであることができる。異なる重鎖はサイズが異なり:α、δ、及びγは、約450個のアミ
ノ酸を含有し、一方、μ及びεは、約550個のアミノ酸を含有する。軽鎖と組み合わされ
ると、これらの異なるタイプの重鎖は、IgGの4つのサブクラス、すなわち、IgG1、IgG2、
IgG3、及びIgG4を含め、それぞれ、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMという、抗体の5つの周
知のクラスを生じる。重鎖はヒト重鎖であることができる。
域を含み、かつカルボキシ末端部分が定常領域を含む、約25kDaのポリペプチド鎖を指す
。軽鎖のおおよその長さは、211~217アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基
づいて、カッパ(κ)又はラムダ(λ)と呼ばれる、2つの異なるタイプがある。軽鎖アミノ
酸配列は当技術分野で周知である。軽鎖はヒト軽鎖であることができる。
では約120~130アミノ酸の長さ、軽鎖では約100~110アミノ酸の長さを有し、各々の特定
の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性に関して使用される抗体の軽鎖又は重鎖
の部分を指す。可変ドメインは、異なる抗体間で配列が大きく異なる。配列のばらつきは
CDRに集中しており、一方、可変ドメイン内のばらつきの小さい部分はフレームワーク領
域(FR)と呼ばれる。軽鎖及び重鎖のCDRは、主に、抗体と抗原との相互作用に関与する。
本明細書で使用されるアミノ酸位置の付番は、Kabatらの文献(1991)、免疫学的に興味深
いタンパク質の配列(Sequences of proteins of immunological interest)(U.S. Departm
ent of Health and Human Services, Washington, D.C.)、第5版に見られるような、EUイ
ンデックスによるものである。可変領域はヒト可変領域であることができる。
ーク領域内の3つの超可変領域(H1、H2、もしくはH3)のうちの1つ、又は抗体VL β-シート
フレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(L1、L2、もしくはL3)のう
ちの1つを指す。したがって、CDRは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列
である。CDR領域は当業者に周知であり、例えば、抗体可変(V)ドメイン内の最も超可変性
の領域として、Kabatによって定義されている(Kabatらの文献、J. Biol. Chem. 252:6609
-6616(1977); Kabatの文献、Adv. Prot. Chem. 32:1-75(1978))。また、CDR領域配列は、
保存されたβ-シートフレームワークの一部ではなく、そのため、様々な立体構造を取る
ことができる残基として、Chothiaによって構造的に定義されている(Chothia及びLeskの
文献、J. Mol. Biol. 196:901-917(1987))。両方の用語法が当技術分野で十分に認識され
ている。標準的な抗体可変ドメイン内のCDRの位置は、数多くの構造の比較によって決定
されている(Al-Lazikaniらの文献、J. Mol. Biol. 273:927-948(1997); Moreaらの文献、
Methods 20:267-279(2000))。超可変領域内の残基の数は異なる抗体で様々に異なるので
、標準的な可変ドメイン付番方式では、標準的な位置に対する追加の残基に、従来、残基
番号の次にa、b、cなどの番号が付けられている(Al-Lazikaniらの文献、上記(1997))。そ
のような術語体系も同様に当業者に周知である。
アドヘシンにすることができる。イムノアドヘシンは、CDRをより大きいポリペプチド鎖
の一部として組み込むことができるか、CDRを別のポリペプチド鎖に共有結合的に連結す
ることができるか、又はCDRを非共有結合的に組み込むことができる。CDRは、イムノアド
ヘシンが対象となる特定の抗原に結合するのを可能にする。
基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二
重特異性抗体中に存在する。FR残基は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変
ドメイン残基である。
れるときの「単離された」という用語は、抗体が、細胞物質又は細胞もしくは組織源由来
の他の夾雑タンパク質及び/又は抗体が由来する他の夾雑成分を実質的に含まないか、或
いは化学合成される場合、化学前駆物質又は他の化学物質を実質的に含まないことを意味
する。「細胞物質を実質的に含まない」という言葉は、抗体が、それが単離されるか又は
組換え産生される細胞の細胞成分から分離されている抗体の調製物を含む。したがって、
細胞物質を実質的に含まない抗体には、(乾燥重量で)約30%、20%、10%、又は5%未満
の異種タンパク質(本明細書において「夾雑タンパク質」とも呼ばれる)を有する抗体の調
製物が含まれる。ある実施態様において、抗体が組換え産生される場合、それは、培養培
地を実質的に含まず、例えば、培養培地は、タンパク質調製物の容量の約20%、10%、又
は5%未満に相当する。ある実施態様において、抗体が化学合成によって産生される場合
、それは、化学前駆物質又は他の化学物質を実質的に含まず、例えば、それは、タンパク
質の合成に関与する化学前駆物質又は他の化学物質から分離されている。したがって、そ
のような抗体の調製物は、(乾燥重量で)約30%、20%、10%、5%未満の化学前駆物質又
は目的の抗体以外の化合物を有する。夾雑成分としては、限定されないが、抗体の治療的
使用を妨害する物質を挙げることもでき、また、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性
又は非タンパク質性溶質を挙げることができる。ある実施態様において、抗体は、(1)Low
ry法(Lowryらの文献、J. Bio. Chem. 193: 265-275, 1951)によって決定したとき、抗体
の95重量%超、例えば、99重量%まで、(2)スピニングカップシーケネーターを用いて、N
-末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで、又は(3)
クマシーブルー染色もしくは好ましくは銀染色を用いた還元もしくは非還元条件下でのSD
S-PAGEによって均一になるまで精製される。抗体の天然環境の少なくとも1つの成分が存
在しないので、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチュの抗体が含まれる。し
かしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも1つの精製工程によって調製される。
具体的な実施態様において、本明細書に提供される抗体は単離されている。
クレオチド」、「核酸」、「核酸分子」という用語及び他の類似の用語は互換的に使用さ
れており、DNA、RNA、mRNAなどを含む。
用される「単離された」という用語は、核酸分子が、該核酸分子の天然の源に存在する他
の核酸分子から分離されている核酸分子であることを意味する。さらに、「単離された」
核酸分子、例えば、cDNA分子は、他の細胞物質、又は組換え技法によって産生される場合
は、培養培地を実質的に含まないものであるか、又は化学合成される場合は、化学前駆物
質もしくは他の化学物質を実質的に含まないものであることができる。具体的な実施態様
において、本明細書に提供される抗体をコードする核酸分子は単離又は精製されている。
こと」という用語は、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン
結合、疎水性相互作用、及び/又はファンデルワールス相互作用を含む、非共有結合的相
互作用であることができる。抗体と標的分子、例えば、BTN1A1の単一のエピトープとの間
の全体的な非共有結合的相互作用の強度が、そのエピトープに対する抗体の親和性である
。「結合親和性」は、通常、分子(例えば、結合タンパク質、例えば、抗体)の単一の結合
部位とその結合パートナー(例えば、抗原)との間の非共有結合的相互作用の合計の強度を
指す。
和性は、通常、解離定数(KD)によって表すことができる。低親和性抗体は、通常、抗原に
ゆっくりと結合し、速やかに解離する傾向があるのに対し、高親和性抗体は、通常、抗原
により速く結合し、より長く結合した状態に留まる傾向がある。結合親和性を測定する様
々な方法が当技術分野で公知であり、これらのいずれかを本開示の目的のために使用する
ことができる。「KD」又は「KD値」は、当技術分野で公知のアッセイによって、例えば、
結合アッセイによって測定することができる。KDは、例えば、対象となるFab型の抗体及
びその抗原を用いて実施される、放射性標識抗原結合アッセイ(RIA)で測定することがで
きる(Chenらの文献(1999) J. Mol Biol 293:865-881)。KD又はKD値は、例えば、BIAcoreT
M-2000もしくはBIAcoreTM-3000(BIAcore社, Piscataway, NJ)を用いたBiacoreによる表面
プラズモン共鳴アッセイを使用することによるか、又は例えば、OctetQK384システム(For
teBio, Menlo Park, CA)を用いたバイオレイヤー干渉法によって測定することもできる。
体のその同族抗原に対する特異性及び親和性を示す場合、第二の分子に「免疫特異的に結
合する」ことができると言われる。抗体は、そのような結合が抗体の抗原認識部位を含む
場合、抗原の標的領域又は立体構造(「エピトープ」)に免疫特異的に結合する。特定の抗
原に免疫特異的に結合する抗体は、他の抗原が、例えば、免疫アッセイ、BIACORE(登録商
標)アッセイ、又は当技術分野で公知の他のアッセイによって決定したとき、抗原認識部
位によって認識されるある程度の配列又は立体構造類似性を有する場合、他の抗原により
低い親和性で結合することができる。抗体一般は、全く無関係な抗原に結合しない。一部
の抗体(及びその抗原結合断片)は、他の抗原と交差反応しない。抗体は、他の分子に、免
疫特異的ではない形で、例えば、FcR受容体に、抗原認識部位を含まない抗体の他の領域/
ドメイン、例えば、Fc領域中の結合ドメインのおかげで結合することもできる。
原結合断片は、グリコシル化形態又は非グリコシル化形態の両方の抗原又はエピトープに
結合することができる。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グ
リコシル化抗原又はエピトープよりもグリコシル化抗原又はエピトープに優先的に結合す
る。優先的結合は、結合親和性によって決定することができる。例えば、非グリコシル化
BTN1A1よりもグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する抗体又は抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1に対して示されるKd未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合することができる
。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対
して示されるKdの半分未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様に
おいて、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの少なく
とも10倍小さいKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗
体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの約75%、約50%、約
25%、約10%、約5%、約2.5%、又は約1%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。
て示すこともできる。例えば、グリコシル化BTN1A1に優先的に結合する抗体又は抗原結合
断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIよりも高いMFIでグリコシル化BTN1A1
に結合することができる。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非
グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1
に結合する。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BT
N1A1に対して示されるMFIの少なくとも3倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。い
くつかの実施態様において、抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示
されるMFIの少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、又は少なくとも20倍高い
MFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。
ープ、又はその特定のグリコシル化部位のグリコシル化を「免疫特異的にマスクする」と
言われ、(1)抗原又はエピトープがグリコシル化されることができないように、非グリコ
シル化抗原又はエピトープのグリコシル化部位を遮断するか、又は(2)グリコシル化抗原
もしくはエピトープに又はグリコシル化抗原もしくはエピトープの特定のグリコシル化部
位で結合し、グリコシル化の生理的効果、例えば、グリコシル化によって媒介される下流
のシグナル伝達を妨げるかのいずれかのその能力を指す。例えば、BTN1A1グリコシル化を
免疫特異的にマスクする抗体又は抗原結合断片は、(1)非グリコシル化BTN1A1のグリコシ
ル化部位を遮断し、そのグリコシル化を妨げるか、又は(2)グリコシル化BTN1A1に結合し
、グリコシル化の生理的効果、例えば、グリコシル化によって媒介される免疫抑制効果を
妨げるかのいずれかの抗体又は抗原結合断片を指す。別の例として、N55及びN215におけ
るBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする抗体又は抗原結合断片は、(1)非グリコ
シル化BTN1A1のN55及びN215を遮断し、N55及びN215のグリコシル化を妨げるか、又は(2)N
55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に結合し、グリコシル化の生理的効果、例え
ば、グリコシル化によって媒介される免疫抑制効果を妨げるかのいずれかの抗体又は抗原
結合断片を指す。
とともに治療薬が投与される希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントのアジュバント(
完全もしくは不完全))、賦形剤、安定化剤、又はビヒクルを指す。「医薬として許容し得
る担体」は、利用される投薬量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとっ
て無毒である担体であり、これは、水及び油などの、滅菌液であることができ、油には、
石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油
などが含まれる。
核酸分子を宿主細胞に導入するために使用される物質を指す。使用のために適用可能なベ
クターとしては、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベク
ター、エピソーム、及び人工染色体が挙げられ、これらは、宿主細胞の染色体への安定な
組込みのために作動可能な選択配列又はマーカーを含むことができる。さらに、ベクター
は、1以上の選択可能マーカー遺伝子及び適切な発現制御配列を含むことができる。含め
ることができる選択可能マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質もしくは毒素に対する耐性
を提供し、独立栄養欠損を補い、又は培養培地中にない重要な栄養を供給する。発現制御
配列は、当技術分野で周知である構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転
写ターミネーターなどを含むことができる。2以上の核酸分子(例えば、抗体の重鎖と軽鎖
の両方)が共発現されることになる場合、両方の核酸分子を、例えば、単一の発現ベクタ
ー又は別々の発現ベクターに挿入することができる。単一ベクター発現のために、コード
核酸を、1つの共通の発現制御配列に機能的に連結するか、又は異なる発現制御配列、例
えば、1つの誘導性プロモーター及び1つの構成的プロモーターに連結することができる。
核酸分子の宿主細胞への導入は、当技術分野で周知の方法を用いて確認することができる
。そのような方法としては、例えば、核酸解析、例えば、mRNAのノーザンブロットもしく
はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅、又は遺伝子産物の発現についての免疫ブロッティン
グ、又は導入された核酸配列もしくはその対応する遺伝子産物の発現を試験する他の好適
な解析方法が挙げられる。核酸分子は、所望の産物(例えば、本明細書に提供される抗BTN
1A1抗体)を産生するのに十分な量で発現されることが当業者によって理解され、また、発
現レベルを当技術分野で周知の方法を用いて最適化して、十分な発現を得ることができる
ことがさらに理解される。
核酸分子をトランスフェクトされた特定の対象細胞及びそのような細胞の子孫又は潜在的
な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、後続の世代で生じ得る突然変異もしくは環境的
影響又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組込みが原因で、核酸分子をトランスフェクトさ
れた親細胞と同一でなくてもよい。
、観察、及び/又は実験の対象となる動物を指す。「動物」には、脊椎動物及び無脊椎動
物、例えば、魚類、甲殻類、爬虫類、鳥類、特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」に
は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊
長類、例えば、サル、チンパンジー、類人猿、及びヒトが含まれるが、これらに限定され
ない。
語は、典型的には、調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指
す。癌の例としては、血液癌及び固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
ときの「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語は、癌の重症度を低下させ
るか、又は癌の進行を阻止しもしくは減速させる行為を指し、これは、(a)癌の増殖を阻
害するか、又は癌の発症を停止させること、及び(b)癌の退縮を引き起こすか、又は癌の
存在と関連する1以上の症状を遅延もしくは最小化することを含む。
は、所与の疾患、障害、もしくは疾病、及び/又はこれらに関連する症状の重症度及び/又
は持続期間を低下させ及び/又は改善するのに十分である薬剤(例えば、本明細書に記載さ
れる抗体又は本明細書に記載される任意の他の薬剤)の量を指す。治療剤を含む、薬剤の
治療的有効量は、(i)所与の疾患、障害、もしくは疾病の進展もしくは進行の低下もしく
は改善、(ii)所与の疾患、障害、もしくは疾病の再発、発症、もしくは発生の低下もしく
は改善、及び/又は(iii)別の療法(例えば、本明細書に提供される抗体の投与以外の療法)
の予防もしくは治療効果の向上もしくは増強に必要な量であることができる。本開示の物
質/分子/薬剤(例えば、抗BTN1A1抗体)の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び
重量、並びに該物質/分子/薬剤が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因によ
って異なり得る。治療的有効量は、該物質/分子/薬剤の任意の毒性又は有害効果を治療的
に有益な効果が上回る量を包含する。
いう用語は、体外に存在している状態の物質を、患者に、例えば、粘膜、皮内、静脈内、
筋肉内送達、及び/又は本明細書に記載されるもしくは当技術分野で公知の任意の他の物
理的送達方法によって注射するか又は別の方法で物理的に送達する行為を指す。疾患、障
害、もしくは疾病、又はこれらの症状を治療する場合、該物質の投与は、通常、該疾患、
障害、もしくは疾病、又はこれらの症状の発症後に行われる。疾患、障害、もしくは疾病
、又はこれらの症状を予防する場合、該物質の投与は、通常、該疾患、障害、もしくは疾
病、又はこれらの症状の発症前に行われる。
本明細書に提供されるのは、抗BTN1A1抗体を含む、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原
結合断片を有する分子である。いくつかの実施態様において、BTN1A1に免疫特異的に結合
する抗原結合断片は、BTN1A1の断片、又はエピトープに結合する。いくつかの実施態様に
おいて、該BTN1A1エピトープは、線形エピトープであることができる。いくつかの実施態
様において、該BTN1A1エピトープは、立体構造エピトープであることができる。いくつか
の実施態様において、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に提
供される分子は、BTN1A1の免疫抑制機能を阻害する。
後修飾である(Schwarz及びAebiの文献、Curr. Opin. Struc. Bio., 21(5): 576-582(2011
))。このタイプの修飾は、オリゴ糖から構成される予め形成されたグリカンを、NXTモチ
ーフ(-Asn-X-Ser/Thr-)の内部に位置するアスパラギン(Asn)側鎖アクセプターに転移する
膜関連型オリゴサッカリルトランスフェラーゼ(OST)複合体によってまず触媒される(Cheu
ng及びReithmeierの文献、Methods, 41: 451-459(2007); Helenius及びAebiの文献、Scie
nce, 291(5512):2364-9(2001))。予め形成されたグリカンからのサッカリドの付加又は除
去は、それぞれ、N-グリコシル化カスケードを細胞及び位置依存的な形で厳密に調節する
一群のグリコシルトランスフェラーゼ及びグリコシダーゼによって媒介される。
択的に結合する抗原結合断片を有する。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は
、グリコシル化モチーフを有する糖ペプチド及び隣接するペプチドに免疫特異的に結合す
る。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、3次元でグリコシル化モチーフの
うちの1つ又は複数の近くに位置するペプチド配列に免疫特異的に結合する。
れるKdの少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%未満のKdでグリコシ
ル化BTN1A1に結合する。ある実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1
A1に対して示されるKdの50%未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施
態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの1%、2%
、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%未満のKd
でグリコシル化BTN1A1に結合する。さらなる態様において、該抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1に対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKdでグリコシル化BTN1A1に結合
する。
A1アイソフォーム又は変異体の位置55、215、又は449のアミノ酸と様々であり得る。これ
らの状況において、当業者であれば、配列アラインメント及び当技術分野における他の共
通の知識に基づいて、上で例示されているヒトBTN1A1のN55、N215、及びN449に対応する
任意の特定のBTN1A1アイソフォーム又は変異体のグリコシル化部位を決定することができ
るであろう。したがって、本明細書に提供されるのは、非グリコシル化BTN1A1アイソフォ
ーム又は変異体と比べてグリコシル化形態のBTN1A1アイソフォーム又は変異体に免疫特異
的に結合する抗原結合断片を有する分子でもある。BTN1A1アイソフォーム又は変異体のグ
リコシル化部位は、上で提供されているヒトBTN1A1配列のN55、N215、及びN449の対応す
る部位であることができる。
抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、
及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的
に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様におい
て、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合する。いくつ
かの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A
1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215及びN
449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において
、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に
結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及びN449でグ
リコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。
抗原結合断片を有し、ここで、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリコシ
ル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1よりも、位置N55、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に
優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1
よりも、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N215でグリコシル化さ
れているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グ
リコシル化BTN1A1よりも、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する
。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに優先的
に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも
位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N215及びN449でグリコシ
ル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は
、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先
的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1より
も位置N55、N215、及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。
A1に優先的に結合する抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示される
Kd未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合することができる。いくつかの実施態様において
、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの半分未満のKd
でグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断
片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKdでグリコシル
化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリ
コシル化BTN1A1に対して示されるKdの約75%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。
いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対し
て示されるKdの約50%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様に
おいて、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの約25%
であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗
原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの約10%であるKdでグリコシル
化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリ
コシル化BTN1A1に対して示されるKdの約5%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。
いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対し
て示されるKdの約2.5%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様
において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの約1
%であるKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。
こともできる。例えば、グリコシル化BTN1A1に優先的に結合する抗体又は抗原結合断片は
、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIよりも高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合
することができる。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合
する。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に
対して示されるMFIの少なくとも3倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつか
の実施態様において、抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示される
MFIの少なくとも5倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様にお
いて、抗体又は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくと
も10倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、抗体又
は抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも15倍高いMFI
でグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原結合断片
は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも20倍高いMFIでグリコシル化
BTN1A1に結合する。
BTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断
片は、位置N55におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、位置N215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマス
クする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N449におけるBTN1A1グリコシ
ル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、BTN1A1の
1以上のグリコシル化モチーフを免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該
抗原結合断片は、位置N55及びN215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクす
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215及びN449におけるBTN1A1グリ
コシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様に
おいて、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免
疫特異的にマスクする。
いくつかの実施態様において、抗BTN1A1抗体又は抗グリコシル化BTN1A1抗体は、IgG、I
gM、IgA、IgD、又はIgEであることができる。抗BTN1A1抗体又は抗グリコシル化BTN1A1抗
体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体であることもできる。抗
BTN1A1抗体又は抗グリコシル化BTN1A1抗体は、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディ
オタイプ(抗Id)抗体であることもできる。いくつかの実施態様において、抗BTN1A1抗体又
は抗グリコシル化BTN1A1抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であること
ができる。
の実施態様において、抗体は、ヒツジ、ネズミ(例えば、マウス及びラット)、ウサギ、ヤ
ギ、モルモット、ラクダ、ウマ、又はニワトリのものである。さらに、より新しい技術は
、ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリー由来のヒト抗体の開発及びそのスクリーニング
を可能にする。例えば、バクテリオファージ抗体発現技術は、引用により完全に本明細書
中に組み込まれる米国特許第6,946,546号に記載されているように、特異的抗体が動物免
疫の非存在下で産生されるのを可能にする。これらの技法は、Marksの文献(1992); Stemm
erの文献(1994); Gramらの文献(1992); Barbasらの文献(1994);及びSchierらの文献(1996
)にさらに記載されており;これらの文献は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる
。
ヒトを含む、様々なタイプのモノクローナル抗体を産生する方法は当技術分野で周知であ
る。例えば、以下の米国特許は、そのような方法の実施可能な説明を提供しており、引用
により本明細書中に組み込まれる:米国特許第3,817,837号;第3,850,752号;第3,939,350号
;第3,996,345号;第4,196,265号;第4,275,149号;第4,277,437号;第4,366,241号;第4,469,7
97号;第4,472,509号;第4,606,855号;第4,703,003号;第4,742,159号;第4,767,720号;第4,8
16,567号;第4,867,973号;第4,938,948号;第4,946,778号;第5,021,236号;第5,164,296号;
第5,196,066号;第5,223,409号;第5,403,484号;第5,420,253号;第5,565,332号;第5,571,69
8号;第5,627,052号;第5,656,434号;第5,770,376号;第5,789,208号;第5,821,337号;第5,84
4,091号;第5,858,657号;第5,861,155号;第5,871,907号;第5,969,108号;第6,054,297号;第
6,165,464号;第6,365,157号;第6,406,867号;第6,709,659号;第6,709,873号;第6,753,407
号;第6,814,965号;第6,849,259号;第6,861,572号;第6,875,434号;第6,891,024号;第7,407
,659号;及び第8,178,098号(これらの文献は、引用により完全に本明細書中に組み込まれ
る)。
A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子は、ポリペプチドの産生に有用な当
技術分野で公知の任意の方法、例えば、インビトロ合成、組換えDNA産生などによって産
生することもできる。ヒト化抗体は、組換えDNA技術によって産生することができる。本
明細書に記載される抗体は、組換え免疫グロブリン発現技術を用いて産生することもでき
る。ヒト化抗体を含む免疫グロブリン分子の組換え産生は、米国特許第4,816,397号(Boss
ら)、米国特許第6,331,415号及び第4,816,567号(どちらもCabillyらに対するもの)、英国
特許GB 2,188,638号(Winterら)、並びに英国特許GB 2,209,757号に記載されており;これ
らの文献は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。ヒト化免疫グロブリンを含む
免疫グロブリンの組換え発現のための技法は、Goeddelらの文献、遺伝子発現技術(Gene E
xpression Technology)、酵素学の方法(Methods in Enzymology)、第185巻、Academic Pr
ess(1991)、及びBorrebackの文献、抗体エンジニアリング(Antibody Engineering)、W. H
. Freeman(1992)に見出すこともでき;これらの文献は、引用により完全に本明細書中に組
み込まれる。組換え抗体の作製、設計、及び発現に関するさらなる情報は、Mayforthの文
献、抗体の設計(Designing Antibodies)、Academic Press, San Diego(1993)に見出すこ
とができる。
。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列由来の抗体ライブラリーを用いる上記のファージ
ディスプレイ法を含む、当技術分野で公知の種々の方法によって作製することができる(
米国特許第4,444,887号及び第4,716,111号;並びに国際公開WO 98/46645号、WO 98/50433
号、WO 98/24893号、WO 98/16654号、WO 96/34096号、WO 96/33735号、及びWO 91/10741
号を参照)。ヒト抗体は、機能的な内在性免疫グロブリンを発現することはできないが、
ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて産
生することができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体をランダム
に又は相同組換えによってマウス胚性幹細胞に導入することができる。或いは、ヒト重鎖
及び軽鎖遺伝子に加えて、ヒト可変領域、定常領域、及び多様性領域をマウス胚性幹細胞
に導入することができる。マウス重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子を、相同組換えによ
るヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入によって個別に又は同時に機能しないようにするこ
とができる。特に、JH領域のホモ接合性欠失は、内在性抗体産生を妨げる。修飾された胚
性幹細胞を増殖させ、胚盤胞に顕微注入して、キメラマウスを生じさせる。その後、キメ
ラマウスを交配させて、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を生じさせる。トランスジェ
ニックマウスを、従来の方法を用いて、選択された抗原、例えば、BTN1A1ポリペプチド又
はグリコシル化BTN1A1ポリペプチドの全て又は一部で免疫する。該抗原に対するモノクロ
ーナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて、免疫されたトランスジェニックマウ
スから得ることができる(例えば、米国特許第5,916,771号を参照)。このトランスジェニ
ックマウスが有するヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化の間に再編成し、その
後、クラススイッチング及び体細胞突然変異を経る。したがって、そのような技法を用い
て、治療的に有用なIgG、IgA、IgM、及びIgE抗体を産生することができる。ヒト抗体を産
生するためのこの技術の概説については、Lonberg及びHuszarの文献(1995、引用により完
全に本明細書中に組み込まれる、Int. Rev. Immunol. 13:65-93)を参照されたい。ヒト抗
体及びヒトモノクローナル抗体を産生するこの技術並びにそのような抗体を産生するため
のプロトコルの詳細な議論については、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込ま
れる、国際公開WO 98/24893号、WO 96/34096号、及びWO 96/33735号;並びに米国特許第5,
413,923号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,569,825号、第5,661,016号、第5,545,8
06号、第5,814,318号、及び第5,939,598号を参照されたい。さらに、Abgenix社(Freemont
, Calif.)及びMedarex(Princeton, N.J.)などの会社に、上記の技術と同様の技術を用い
て、選択された抗原に対するヒト抗体を提供することを請け負わせることができる。
抗体、例えば、非ヒトドナー由来の抗原結合配列が異種の非ヒト、ヒト、又はヒト化配列
(例えば、フレームワーク及び/又は定常ドメイン配列)に移植されている抗体である。一
実施態様において、非ヒトドナーはラットである。一実施態様において、抗原結合配列は
合成によるものであり、例えば、突然変異誘発(例えば、ヒトファージライブラリーのフ
ァージディスプレイスクリーニングなど)によって得られる。一実施態様において、キメ
ラ抗体は、マウスV領域及びヒトC領域を有することができる。一実施態様において、マウ
ス軽鎖V領域はヒトκ軽鎖に融合している。一実施態様において、マウス重鎖V領域はヒト
IgG1 C領域に融合している。
, Science 229:1202; Oiらの文献、1986, BioTechniques 4:214; Gilliesらの文献、1989
, J. Immunol. Methods 125:191-202;並びに米国特許第6,311,415号、第5,807,715号、第
4,816,567号、及び第4,816,397号を参照されたく;これらの文献は全て、引用により完全
に本明細書中に組み込まれる。非ヒト種由来の1以上のCDR及びヒト免疫グロブリン分子由
来のフレームワーク領域を含むキメラ抗体は、例えば、CDR-グラフティング(EP 239,400
号;国際公開WO 91/09967号;及び米国特許第5,225,539号、第5,530,101号、及び第5,585,0
89号)、ベニアリング又はリサーフェシング(EP 592,106号; EP 519,596号; Padlanの文献
、1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnickaらの文献、1994, Protein E
ngineering 7:805;及びRoguskaらの文献、1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969)、
並びに鎖シャッフリング(米国特許第5,565,332号)を含む、当技術分野で公知の種々の技
法を用いて産生することができ;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組
み込まれる。
分子生物学の方法によって、マウス抗BTN1A1(又は抗グリコシル化BTN1A1)モノクローナル
抗体のCDR及び可変領域がヒト免疫グロブリン由来のFc領域に融合している抗体重鎖をコ
ードし、それを発現する発現ベクターを構築し、それにより、キメラ抗体重鎖の発現用の
ベクターを産生すること; b)従来の分子生物学の方法によって、マウス抗BTN1A1(又は抗
グリコシル化BTN1A1)モノクローナル抗体の抗体軽鎖をコードし、それを発現する発現ベ
クターを構築し、それにより、キメラ抗体軽鎖の発現用のベクターを産生すること; c)こ
れらの発現ベクターを従来の分子生物学の方法によって宿主細胞に移して、キメラ抗体の
発現用のトランスフェクトされた宿主細胞を産生すること;並びにd)キメラ抗体を産生す
るように、従来の細胞培養技法によって、トランスフェクトされた細胞を培養することを
含むことができる。
分子生物学の方法によって、CDR及びドナー抗体結合特異性を保持するのに必要とされる
可変領域フレームワークの最小部分がマウス抗BTN1A1(又は抗グリコシル化BTN1A1)モノク
ローナル抗体などの非ヒト免疫グロブリンに由来し、抗体の残りの部分がヒト免疫グロブ
リンに由来する抗体重鎖をコードし、それを発現する発現ベクターを構築し、それにより
、ヒト化抗体重鎖の発現用のベクターを産生すること; b)従来の分子生物学の方法によっ
て、CDR及びドナー抗体結合特異性を保持するのに必要とされる可変領域フレームワーク
の最小部分がマウス抗BTN1A1(又は抗グリコシル化BTN1A1)モノクローナル抗体などの非ヒ
ト免疫グロブリンに由来し、抗体の残りの部分がヒト免疫グロブリンに由来する抗体軽鎖
をコードし、それを発現する発現ベクターを構築し、それにより、ヒト化抗体軽鎖の発現
用のベクターを産生すること; c)これらの発現ベクターを従来の分子生物学の方法によっ
て宿主細胞に移して、ヒト化抗体の発現用のトランスフェクトされた宿主細胞を産生する
こと;並びにd)ヒト化抗体を産生するように、従来の細胞培養技法によって、トランスフ
ェクトされた細胞を培養することを含むことができる。
フェクトすることができ、これらの発現ベクターは、異なる選択可能マーカーを含有する
ことができるが、重鎖及び軽鎖をコードする配列を除いて、同一であることが好ましい。
この手順は、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの同等の発現をもたらす。或いは、
重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターを使用してもよ
い。重鎖及び軽鎖のコード配列は、cDNAもしくはゲノムDNA又はその両方を含むことがで
きる。組換え抗体を発現させるために使用される宿主細胞は、大腸菌(Escherichia coli
)などの細菌細胞、又はより好ましくは、真核細胞(例えば、チャイニーズハムスター卵巣
(CHO)細胞もしくはHEK-293細胞)のいずれかであることができる。発現ベクターの選択は
宿主細胞の選択に依存し、選択された宿主細胞において所望の発現及び調節特徴を有する
ように選択することができる。使用することができる他の細胞株としては、CHO-K1、NSO
、及びPER.C6(Crucell, Leiden, Netherlands)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、種特異的なコドン使用バイアスを占め、タンパク質発現を増強するように宿主細
胞を選択する場合、コドン使用を最適化することができる。例えば、CHO細胞発現の場合
、抗体をコードするDNAは、モンゴルキヌゲネズミ(Cricetulus griseus)(チャイニーズハ
ムスター卵巣細胞はこれに由来している)によって優先的に使用されるコドンを組み込む
ことができる。コドン最適化の方法を利用して、所望の宿主細胞による発現の改善を促進
することができる(例えば、Wohlgemuth, I.らの文献、Philos. Trans. R. Soc. Lond. B
Biol. Sci. 366(1580):2979-2986(2011); Jestin, J. L.らの文献、J. Mol. Evol. 69(5)
:452-457(2009); Bollenbach, T.らの文献、Genome Res. 17(4):401-404(2007); Kurland
, C. G.らの文献、Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 31:191-219(1984); Grosjean,
H.らの文献、Gene 18(3): 199-209(1982)を参照)。
ローナル抗体であることができる。いくつかの実施態様において、抗BTN1A1抗体又は抗グ
リコシル化BTN1A1抗体は、ポリクローナル抗体であることができる。BTN1A1ポリペプチド
又はグリコシル化BTN1A1ポリペプチドに特異的な抗体を産生するために、動物に、抗原、
例えば、BTN1A1ポリペプチド又はグリコシル化BTN1A1ポリペプチドを接種することができ
る。多くの場合、抗原を別の分子に結合させ又はコンジュゲートして、免疫応答を増強す
る。コンジュゲートは、動物で免疫応答を誘発するために使用される抗原に結合している
任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、又は非タンパク質性物質であることができ
る。抗原接種に応答して動物で産生される抗体は、種々の個々の抗体産生Bリンパ球から
作られる種々の非同一分子(ポリクローナル抗体)を有する。動物におけるポリクローナル
抗体産生のための正確な条件を考慮すると、動物の血清中の抗体のほとんどは、動物が免
疫された抗原性化合物上の集合的エピトープを認識する。
する抗体のみを選択することができる。モノクローナル抗体(MAb)を作製する方法は、ポ
リクローナル抗体を調製する方法と同じように始めることができる。いくつかの実施態様
において、マウス及びラットなどの齧歯類をモノクローナル抗体の作製において使用する
。いくつかの実施態様において、ウサギ、ヒツジ、又はカエル細胞をモノクローナル抗体
の作製において使用する。ラットの使用は周知であり、特定の利点を提供することができ
る。マウス(例えば、BALB/cマウス)がルーチンに使用され、通常、高い割合の安定融合体
を生じる。
に免疫されたマウス由来の単一のBリンパ球と不死骨髄腫細胞(通常、マウス骨髄腫)との
融合を伴う。この技術は、同じ抗原又はエピトープ特異性を有する無制限の量の構造的に
同一の抗体(モノクローナル抗体)を産生することができるように、単一の抗体産生細胞を
無限の数の世代にわたって増殖させる方法を提供する。
、重鎖ラクダ科動物抗体に由来する免疫グロブリンの単一可変ドメインであり、これは、
VHHドメイン配列又はNanobodies(商標)として知られている。Nanobody(商標)(Nb)は、天
然に存在する単鎖抗体の最小機能性断片又は単一可変ドメイン(VHH)であり、当業者に公
知である。これらは、ラクダ科動物に見られる重鎖のみの抗体に由来する(Hamers-Caster
manらの文献、Nature, 363(6428):446-8(1993); Desmyterらの文献、Nat Struct Biol.,
3(9):803-11.(1996))。「ラクダ科動物」の科においては、軽ポリペプチド鎖を欠く免疫
グロブリンが見られる。「ラクダ科動物」は、旧世界ラクダ科動物(フタコブラクダ(Came
lus bactrianus)及びヒトコブラクダ(Camelus dromedarius))並びに新世界ラクダ科動物(
例えば、アルパカ(Lama paccos)、リャマ(Lama glama)、グアナコ(Lama guanicoe)、及び
ビクーニャ(Lama vicugna))を含む。単一可変ドメイン重鎖抗体は、本明細書において、N
anobody(商標)又はVHH抗体と表記される。Nbの小さいサイズ及び特有の生物物理的特性は
、一般的でない又は隠れたエピトープの認識に関して及びタンパク質標的の空洞又は活性
部位内への結合に関して、従来の抗体断片を凌駕する。さらに、Nbは、多重特異性及び多
価抗体として設計し、レポーター分子に結合させ、又はヒト化することができる。Nbは安
定であり、胃腸系の中で存在し続け、かつ容易に製造することができる。
重特異性抗体は、優れた特異性を有する2つの別々の抗原を1つにまとめることができ、し
たがって、治療剤としての大きな可能性を有する。二重特異性抗体は、各々異なる免疫グ
ロブリンを産生することができる2つのハイブリドーマを融合することにより作製するこ
とができる。二重特異性抗体は、2つのscFv抗体断片を接続すると同時に、完全な免疫グ
ロブリン中に存在するFc部分を削除することにより産生することもできる。そのようなコ
ンストラクト中の各々のscFv単位は、合成ポリペプチドリンカーによって互いに接続され
た重(VH)及び軽(VL)抗体鎖の各々に由来する1つの可変ドメインから構成されることがで
き、後者は、免疫原性を最小限に抑えながら、タンパク質分解に対する耐性を最大限に残
すように、遺伝子改変されていることが多い。それぞれのscFv単位を、2つのscFv単位を
架橋する短い(通常、10アミノ酸未満の)ポリペプチドスペーサーの組込みを含む、いくつ
かの技法によって接続し、それにより、二重特異性単鎖抗体を生成させることができる。
したがって、得られる二重特異性単鎖抗体は、単一のポリペプチド鎖上に特異性の異なる
2つのVH/VL対を含有する種であり、ここで、それぞれのscFv単位中のVHドメイン及びVLド
メインは、これら2つのドメイン間の分子内会合を可能にするのに十分に長いポリペプチ
ドリンカーによって隔てられており、かつこのように形成されるscFv単位は、例えば、一
方のscFv単位のVHドメインともう一方のscFv単位のVLの間の望ましくない会合を妨げるの
に十分に短く保たれたポリペプチドスペーサーによって互いに近接して繋がれている。
としては:(i)VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなるFab断片;(ii)VH及びCH1ドメインから
なる「Fd」断片;(iii)単一の抗体のVL及びVHドメインからなる「Fv」断片;(iv)VHドメイ
ンからなる「dAb」断片;(v)単離されたCDR領域;(vi)2つの連結されたFab断片を含む二価
断片であるF(ab')2断片;(vii)VHドメイン及びVLドメインが、これら2つのドメインを会合
させて、結合ドメインを形成するのを可能にするペプチドリンカーによって連結されてい
る、単鎖Fv分子(「scFv」);(viii)二重特異性単鎖Fv二量体(米国特許第5,091,513号を参
照);並びに(ix)遺伝子融合によって構築された多価又は多重特異性断片であるダイアボデ
ィ(米国特許出願公開第20050214860号)が挙げられるが、これらに限定されない。Fv、scF
v、又はダイアボディ分子は、VHドメインとVLドメインを連結するジスルフィド架橋の組
込みによって安定化することができる。scFvがCH3ドメインに接続しているミニボディを
作製することもできる(Huらの文献、Cancer Res., 56(13):3055-61(1996))。
Cell Mol. Biol., 49(2):209-216(2003)には、軽装化抗体として作用し、かつより長い血
清半減期及びあまり煩雑でない合成方法という特定の利点を有するペプチドである、「抗
体様結合ペプチドミメティックス」(ABiPs)が記載されており、この文献は、引用により
完全に本明細書中に組み込まれる。
BTN1A1に免疫特異的に結合する計68種のモノクローナル抗体をクローニングし、特徴付
けた(下の表4)。例えば、STC810と表記される抗体(STC838とも呼ばれる)は、高い親和性
でのグリコシル化特異的結合を示した(STC810とhBTN1A1-Fcの間のKDは、Biacoreによると
1.81nM、Octetによると2.12nMであると決定された)。以下で詳細に記載されるように、モ
ノクローナル抗BTN1A1抗体、例えば、STC810の処理は、癌細胞のT細胞依存的アポトーシ
スを増強し、癌細胞の増殖を阻害し、BTN1A1のリソソームへのグリコシル化依存的内在化
ももたらした。STC810のエピトープも本明細書に提供される。したがって、特異的な配列
特徴を有する抗BTN1A1抗体、特異的エピトープに免疫特異的に結合する抗BTN1A1抗体、及
び癌治療におけるこれらの使用も本明細書に提供される。
モノクローナル抗体STC810、又はそのヒト化変異体のVHドメイン、VLドメイン、VH CDR1
、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL CDR3を含む。ある実施態様におい
て、該抗BTN1A1抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列又はその変異体のVH F
R1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及び/又はVL FR4をさらに含む
ことができる。
において、該抗体は、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL CDR
3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのCDRを含むか又はこれら
からなる。具体的な実施態様において、該抗体は、本明細書に記載されるモノクローナル
抗体STC810又はそのヒト化変異体のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及
び/又はVL CDR3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのCDRを含む
か又はこれらからなる。具体的な実施態様において、該抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブ
リンアミノ酸配列又はその変異体のVH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、
VL FR3、及び/又はVL FR4をさらに含む。
、抗原結合断片、又はこれらの任意の組合せである。特定の実施態様において、該抗体は
、ヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
抗BTN1A1抗体がBTN1A1ポリペプチド(例えば、細胞表面に発現されたもしくは可溶性のBTN
1A1)、BTN1A1断片、又はBTN1A1エピトープに結合するのを(例えば、用量依存的な様式で)
競合的に妨害する、及び/或いは(ii)本明細書に提供される抗BTN1A1抗体(例えば、ヒト化
抗BTN1A1抗体)によって結合されるBTN1A1エピトープに結合する、ヒト化抗体を含む、抗
体である。他の実施態様において、該抗体は、本明細書に記載されるモノクローナル抗体
STC810又はそのヒト化変異体がBTN1A1ポリペプチド(例えば、細胞表面に発現されたもし
くは可溶性のBTN1A1)、BTN1A1断片、又はBTN1A1エピトープに結合するのを(例えば、用量
依存的な様式で)競合的に妨害する。他の実施態様において、該抗体は、本明細書に記載
されるモノクローナル抗体BTN1A1又はそのヒト化変異体(例えば、ヒト化抗BTN1A1抗体)に
よって結合される(例えば、認識される)BTN1A1エピトープに結合する。
表2a:マウスモノクローナル抗ヒトBTN1A1抗体STC810の重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL
)領域の配列
ル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子である。いくつかの実施態
様において、本明細書に提供される分子は、(a)(1)配列番号7、10、13、もしくは16のア
ミノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8、11、14、もしくは17のアミノ酸配列を有する
VH CDR2;及び(3)配列番号9、12、15、もしくは18のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む
重鎖可変(VH)領域;並びに/又は(b)(1)配列番号19、22、25、もしくは28のアミノ酸配列を
有するVL CDR1;(2)配列番号20、23、26、もしくは29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及
び(3)配列番号21、24、27、もしくは30のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(
VL)領域を有する抗原結合断片を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供
されるのは、(a)(1)配列番号7、10、13、もしくは16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;(2)
配列番号8、11、14、もしくは17のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び(3)配列番号9、12
、15、もしくは18のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに/又は
(b)(1)配列番号19、22、25、もしくは28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20
、23、26、もしくは29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び(3)配列番号21、24、27、も
しくは30のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗体である。
該抗体はモノクローナル抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体であることができ
る。
もしくは16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8、11、14、もしくは17のアミノ
酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列番号9、12、15、もしくは18のアミノ酸配列を
有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有する。いくつかの実施
態様において、該重鎖可変(VH)領域は、(1)配列番号7、10、13、もしくは16のアミノ酸配
列を有するVH CDR1;及び(2)配列番号8、11、14、もしくは17のアミノ酸配列を有するVH C
DR2を含む。いくつかの実施態様において、該重鎖可変(VH)領域は、(1)配列番号7、10、1
3、もしくは16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び(3)配列番号9、12、15、もしくは18
のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に提供
される分子は、(1)配列番号7、10、13、もしくは16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;及び
(3)配列番号9、12、15、もしくは18のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)
領域を有する抗原結合断片を有する。
は16のアミノ酸配列を有するVH CDR1を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有
する。VH CDR1は、配列番号7のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR1は、配列番
号10のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR1は、配列番号13のアミノ酸配列を有
することができる。VH CDR1は、配列番号16のアミノ酸配列を有することができる。
は17のアミノ酸配列を有するVH CDR2を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有
する。VH CDR2は、配列番号8のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR2は、配列番
号11のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR2は、配列番号14のアミノ酸配列を有
することができる。VH CDR2は、配列番号17のアミノ酸配列を有することができる。
は18のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有
する。VH CDR3は、配列番号9のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR3は、配列番
号12のアミノ酸配列を有することができる。VH CDR3は、配列番号15のアミノ酸配列を有
することができる。VH CDR3は、配列番号20のアミノ酸配列を有することができる。
配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列番
号9のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有す
る。
配列を有するVH CDR1;(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列
番号12のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を
有する。
配列を有するVH CDR1;(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列
番号15のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を
有する。
配列を有するVH CDR1;(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列
番号18のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を
有する。
列を有する重鎖可変(VH)領域を有する抗原結合断片を有する。該分子は抗体であることが
できる。該抗体はモノクローナル抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体であるこ
とができる。
、又は28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20、23、26、又は29のアミノ酸配
列を有するVL CDR2;及び(3)配列番号21、24、27、又は30のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。
、又は28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び(2)配列番号20、23、26、又は29のアミノ
酸配列を有するVL CDR2:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。いくつ
かの実施態様において、本明細書に提供される分子は、(1)配列番号19、22、25、又は28
のアミノ酸配列を有するVL CDR1;及び(3)配列番号21、24、27、又は30のアミノ酸配列を
有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。いくつかの実施
態様において、本明細書に提供される分子は、(2)配列番号20、23、26、又は29のアミノ
酸配列を有するVL CDR2;及び(3)配列番号21、24、27、又は30のアミノ酸配列を有するVL
CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。
は28のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有
する。VL CDR1は、配列番号19のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR1は、配列番
号22のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR1は、配列番号25のアミノ酸配列を有
することができる。VL CDR1は、配列番号28のアミノ酸配列を有することができる。
は29のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有
する。VL CDR2は、配列番号23のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR2は、配列番
号26のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR2は、配列番号29のアミノ酸配列を有
することができる。
は30のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有
する。VL CDR3は、配列番号21のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR3は、配列番
号24のアミノ酸配列を有することができる。VL CDR3は、配列番号27のアミノ酸配列を有
することができる。VL CDR3は、配列番号30のアミノ酸配列を有することができる。
酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び/又は(3)配
列番号21のアミノ酸配列を有するVL CDR3を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断
片を有する。
酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び/又は(3)配
列番号24のアミノ酸配列を有するVL CDR3を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断
片を有する。
酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び/又は(3)配
列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR3を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断
片を有する。
酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び/又は(3)配
列番号30のアミノ酸配列を有するVL CDR3を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断
片を有する。
列を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。該分子は抗体であることが
できる。該抗体はモノクローナル抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体であるこ
とができる。
3、もしくは16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8、11、14、もしくは17のア
ミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配列番号9、12、15、もしくは18のアミノ酸配
列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに(b)(1)配列番号19、22、25、もしく
は28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20、23、26、もしくは29のアミノ酸配
列を有するVL CDR2;及び/又は(3)配列番号21、24、27、もしくは30のアミノ酸配列を有す
るVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断片を有する。該分子は抗体である
ことができる。該抗体はモノクローナル抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体で
あることができる。
ノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)配
列番号9のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに(b)(1)配列番号
19のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び/
又は(3)配列番号21のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗
原結合断片を有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗体で
あることができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
ノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)
配列番号12のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに(b)(1)配列
番号22のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するVL CDR2;
及び/又は(3)配列番号24のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有す
る抗原結合断片を有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗
体であることができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
ノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び/又は(3)
配列番号15のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに(b)(1)配列
番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するVL CDR2;
及び/又は(3)配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有す
る抗原結合断片を有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗
体であることができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
ノ酸配列を有するVH CDR1;(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び(3)配列番
号18のアミノ酸配列を有するVH CDR3:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに(b)(1)配列番号28
のアミノ酸配列を有するVL CDR1;(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び(3)
配列番号30のアミノ酸配列を有するVL CDR3:を含む軽鎖可変(VL)領域を有する抗原結合断
片を有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗体であること
ができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
列を有するVH領域及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVL領域を有する抗原結合断片を
有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗体であることがで
きる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
スモノクローナル抗体又はそのヒト化抗体バージョンである。ヒト化STC810抗体は、本明
細書に記載されるSTC810のVH領域、VL領域、又はVH領域とVL領域の両方を有することがで
きる。ヒト化STC810抗体は、本明細書に記載されるSTC810の6つのCDR領域(VH CDR1、VH C
DR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3)を有することもできる。ヒト化STC810抗
体は、STC810の6つ未満のCDR領域を有することもできる。いくつかの実施態様において、
ヒト化STC810抗体は、STC810の1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つのCDR領域(VH CDR1、VH CDR
2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3)を有することもできる。
発を含む、当業者に公知の標準的な技法を用いて、本明細書に提供される抗原結合断片又
は抗体をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入することができる。ある実施態様
において、誘導体は、もとの分子と比べて、25未満のアミノ酸置換、20未満のアミノ酸置
換、15未満のアミノ酸置換、10未満のアミノ酸置換、5未満のアミノ酸置換、4未満のアミ
ノ酸置換、3未満のアミノ酸置換、又は2未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施態様に
おいて、誘導体は、1以上の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置
換を有する。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の電荷を有する側鎖を有す
るアミノ酸残基で置き換えられる置換である。類似の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸
残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖
を有するアミノ酸(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖を有するアミノ
酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸
(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、シス
テイン)、非極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β-分岐側鎖を有す
るアミノ酸(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、及び芳香族側鎖を有するアミ
ノ酸(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が含まれる。
或いは、突然変異を、例えば、飽和突然変異誘発によって、コード配列の全て又は一部に
沿ってランダムに導入することができ、得られる突然変異体を生物学的活性についてスク
リーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発の後
、コードされているタンパク質を発現させることができ、かつ該タンパク質の活性を決定
することができる。
断片を有する本明細書に提供される分子は、マウスモノクローナル抗体STC810、又はその
抗原結合断片、例えば、VHドメイン又はVLドメインのアミノ酸配列と少なくとも35%、少
なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少
なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少
なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を有するこ
とができる。一実施態様において、本明細書に提供される分子は、配列番号3又は5に示さ
れるアミノ酸配列と少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%
、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%
、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも
99%同一であるアミノ酸配列を有することができる。さらに別の実施態様において、本明
細書に提供される分子は、上の表2に示されるVH CDRアミノ酸配列及び/又はVL CDRアミノ
酸配列と少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくと
も55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくと
も80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%同一で
あるVH CDR及び/又はVL CDRアミノ酸配列を有することができる。
下(例えば、フィルターに結合したDNAに対する6×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(S
SC)中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.2×SSC/0.1%SDS中、約50~65
℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジェントな条件下(例えば、フィルターに結合し
た核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.1×SSC/0.2
%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、又は当業者に公知の他のストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下で、表2に示されるVH及び/又はVLドメインのうちのいずれか1
つをコードするヌクレオチド配列の相補体にハイブリダイズするヌクレオチド配列によっ
てコードされるVHドメインのアミノ酸配列及び/又はVLドメインのアミノ酸配列を有する
ことができる(例えば、Ausubel, F.M.ら編、1989、分子生物学の最新プロトコル(Current
Protocols in Molecular Biology)、第I巻、Green Publishing Associates社及びJohn W
iley & Sons社、New York、6.3.1~6.3.6及び2.10.3ページを参照)。
えば、フィルターに結合したDNAに対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーション
と、その後の0.2×SSC/0.1%SDS中、約50~65℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジ
ェントな条件下(例えば、フィルターに結合した核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイ
ブリダイゼーションと、その後の0.1×SSC/0.2%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、又
は当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、表2に示さ
れるVH CDR及び/又はVL CDRのうちのいずれか1つをコードするヌクレオチド配列の相補体
にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVH CDRのアミノ酸配列又は
VL CDRのアミノ酸配列を有することができる(例えば、Ausubel, F.M.ら編、1989、分子生
物学の最新プロトコル(Current Protocols in Molecular Biology)、第I巻、Green Publi
shing Associates社及びJohn Wiley & Sons社、New York、6.3.1~6.3.6及び2.10.3ペー
ジを参照)。
ミノ酸配列もしくはVL CDRのアミノ酸配列をコードする単離された核酸、又はストリンジ
ェントな条件下(例えば、フィルターに結合したDNAに対する6×塩化ナトリウム/クエン酸
ナトリウム(SSC)中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.2×SSC/0.1%SDS
中、約50~65℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジェントな条件下(例えば、フィル
ターに結合した核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の
0.1×SSC/0.2%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、もしくは当業者に公知の他のストリ
ンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、表2に示されるVH CDR及び/もしくはVL C
DRのいずれか1つをコードする核酸配列の相補体にハイブリダイズする単離された核酸で
もある。
のアミノ酸配列及び/もしくはVLドメインのアミノ酸配列をコードする単離された核酸、
又はストリンジェントな条件下(例えば、フィルターに結合したDNAに対する6×塩化ナト
リウム/クエン酸ナトリウム(SSC)中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.
2×SSC/0.1%SDS中、約50~65℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジェントな条件下(
例えば、フィルターに結合した核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーショ
ンと、その後の0.1×SSC/0.2%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、もしくは当業者に公
知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、表2に示されるVH及び/も
しくはVLドメインのいずれか1つをコードするヌクレオチド配列の相補体にハイブリダイ
ズする単離された核酸でもある。
ジェントな条件下(例えば、フィルターに結合したDNAに対する6×塩化ナトリウム/クエン
酸ナトリウム(SSC)中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.2×SSC/0.1%S
DS中、約50~65℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジェントな条件下(例えば、フィ
ルターに結合した核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後
の0.1×SSC/0.2%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、もしくは当業者に公知の他のスト
リンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号4のヌクレオチド配列の相補
体にハイブリダイズする配列を有することができる。
ジェントな条件下(例えば、フィルターに結合したDNAに対する6×塩化ナトリウム/クエン
酸ナトリウム(SSC)中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後の0.2×SSC/0.1%S
DS中、約50~65℃での1回以上の洗浄)、極めてストリンジェントな条件下(例えば、フィ
ルターに結合した核酸に対する6×SSC中、約45℃でのハイブリダイゼーションと、その後
の0.1×SSC/0.2%SDS中、約68℃での1回以上の洗浄)、もしくは当業者に公知の他のスト
リンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号6のヌクレオチド配列の相補
体にハイブリダイズする配列を有することができる。
タイプの分子の共有結合的付着によって化学的に修飾することができる。例えば、限定さ
れないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、ア
ミド化、既知の保護基/遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞性リガンド
又は他のタンパク質への連結などによって化学的に修飾されている抗体が含まれる。数多
くの化学修飾のいずれかを、限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化
、ツニカマイシンの代謝的合成などを含む、既知の技法によって実施することができる。
さらに、抗体は、1以上の非古典的アミノ酸を含むことができる。
非ヒト断片)を有することができる。該フレームワーク領域は、例えば、天然又はコンセ
ンサスフレームワーク領域であることができる。具体的な実施態様において、本明細書に
提供される抗体のフレームワーク領域はヒトのものである(例えば、ヒトフレームワーク
領域のリストについては、Chothiaらの文献、1998, J. Mol. Biol. 278:457-479を参照さ
れたく、これは、引用により完全に本明細書中に組み込まれる)。Kabatらの文献(1991)、
免疫学的に関心のあるタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Inte
rest)(U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.)、第5版も参
照されたい。
C810の架橋ペプチドをまとめたものであり、これは、STC810のBTN1A1エピトープ(配列番
号31~33)を表している。図12は、STC810についてのBTN1A1(ECD)-Fc抗原の合成エピトー
プを示している:
TN1A1エピトープ(配列番号36~39)を表している。図13は、STC810についてのBTN1A1(ECD)
-His抗原の合成エピトープを示している。
を(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する分子である分子
である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、STC810のBTN1A1エピ
トープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する分子であ
る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される分子は、本明細書に記載される
BTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する。いくつかの実施態様
において、本明細書に提供される分子は、STC810のBTN1A1エピトープに免疫特異的に結合
する抗原結合断片を有する。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル
抗体であることができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗BTN1A1抗体である。い
くつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるSTC810の
BTN1A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗BTN1A1抗体である
。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される抗BTN1A1抗体は、本明細書に記載
されるBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する。いくつかの実施態様において、本明
細書に提供される抗BTN1A1抗体は、STC810のBTN1A1エピトープに免疫特異的に結合する。
様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有し、ここで、該BTN1A1エピトープは、配列番
号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸を有する。いくつかの実施
態様において、本明細書に提供される分子は、BTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合す
る抗原結合断片を有し、ここで、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列
の少なくとも5個の連続するアミノ酸を有する。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~4
1のアミノ酸配列の少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少
なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、又
は少なくとも15個の連続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、
配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも6個の連続するアミノ酸を有することができ
る。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも7個の連続す
るアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41のアミノ酸
配列の少なくとも8個の連続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピトープ
は、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも9個の連続するアミノ酸を有することが
できる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも10個の連
続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41のアミ
ノ酸配列の少なくとも11個の連続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピト
ープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも12個の連続するアミノ酸を有するこ
とができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも13個
の連続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31~41の
アミノ酸配列の少なくとも14個の連続するアミノ酸を有することができる。該BTN1A1のエ
ピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも15個の連続するアミノ酸を有す
ることができる。該分子は抗体であることができる。該抗体はモノクローナル抗体である
ことができる。該抗体はヒト化抗体であることができる。
様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有し、ここで、該BTN1A1エピトープは、配列番
号31~41のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される
分子は、BTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有し、ここで、該BT
N1A1エピトープは、配列番号31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41のアミノ
酸配列を有する。該BTN1A1のエピトープは、配列番号31のアミノ酸配列を有することがで
きる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号32のアミノ酸配列を有することができる。該BT
N1A1のエピトープは、配列番号33のアミノ酸配列を有することができる。該BTN1A1のエピ
トープは、配列番号34のアミノ酸配列を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、
配列番号35のアミノ酸配列を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号36
のアミノ酸配列を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号37のアミノ酸
配列を有することができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号38のアミノ酸配列を有す
ることができる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号39のアミノ酸配列を有することがで
きる。該BTN1A1のエピトープは、配列番号40のアミノ酸配列を有することができる。該BT
N1A1のエピトープは、配列番号41のアミノ酸配列を有することができる。
又はこれらのポリペプチドもしくはポリペプチド断片もしくはエピトープに対する高い親
和性を有する。一実施態様において、本明細書に提供される分子は、既知の抗体(例えば
、本明細書の別所で論じられている市販のモノクローナル抗体)よりもBTN1A1抗体に対す
る高い親和性を有する抗BTN1A1抗体であることができる。具体的な実施態様において、本
明細書に提供される分子は、本明細書に記載される又は当業者に公知の技法(例えば、BIA
coreアッセイ)によって評価したとき、既知の抗BTN1A1抗体よりも2~10倍(又はそれより
も)高いBTN1A1抗原に対する親和性を有することができる抗BTN1A1抗体であることができ
る。これらの実施態様に従って、抗体の親和性は、一実施態様において、BIAcoreアッセ
イによって評価される。
下、1nM以下、又は0.1nM以下の解離定数(Kd)でBTN1A1、グリコシル化BTN1A1、又はこれら
のポリペプチドもしくはそのポリペプチド断片もしくはエピトープに結合する抗原結合断
片を有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される分子は、
500nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様において
、本明細書に提供される分子は、200nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができ
る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される分子は、100nM以下のKdを有す
る抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様において、50nM以下のKdを有す
る抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供され
る分子は、20nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様
において、本明細書に提供される分子は、10nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であること
ができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される分子は、5nM以下のKdを
有する抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供
される分子は、2nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施
態様において、本明細書に提供される分子は、1nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体である
ことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される分子は、0.5nM以下
のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書
に提供される分子は、0.1nM以下のKdを有する抗BTN1A1抗体であることができる。
ることができる。該分子は、中和抗体であることができる。中和抗体は、BTN1A1とその天
然リガンドとの結合を遮断し、BTN1A1及び/又はその他の生理的活性によって媒介される
シグナル伝達経路を阻害することができる。中和抗体のIC50は、中和アッセイで0.01~10
μg/mlの範囲であることができる。中和抗体のIC50は、10μg/ml以下であることができる
。中和抗体のIC50は、8μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、6μg/ml以下
であることができる。中和抗体のIC50は、4μg/ml以下であることができる。中和抗体のI
C50は、2μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、1μg/ml以下であることが
できる。中和抗体のIC50は、0.8μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、0.6
μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、0.4μg/ml以下であることができる
。中和抗体のIC50は、0.2μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、0.1μg/ml
以下であることができる。中和抗体のIC50は、0.08μg/ml以下であることができる。中和
抗体のIC50は、0.06μg/ml以下であることができる。中和抗体のIC50は、0.04μg/ml以下
であることができる。中和抗体のIC50は、0.02μg/ml以下であることができる。中和抗体
のIC50は、0.01μg/ml以下であることができる。
に提供される分子は、抗BTN1A1抗体であることができる。本明細書に提供される抗体には
、合成抗体、モノクローナル抗体、組換え産生抗体、多重特異性抗体(二重特異性抗体を
含む)、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、イントラボディ、抗イディ
オタイプ(抗Id)抗体、及び上記のもののいずれかの機能性断片が含まれるが、これらに限
定されない。機能性断片の非限定的な例としては、単鎖Fv(scFv)(例えば、単一特異性、
二重特異性などを含む)、Fab断片、F(ab')断片、F(ab)2断片、F(ab')2断片、ジスルフィ
ド連結Fv(sdFv)、Fd断片、Fv断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミ
ニボディが挙げられる。
免疫学的活性部分、例えば、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原
結合断片を含む分子が含まれる。本明細書に提供される免疫グロブリン分子は、免疫グロ
ブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例え
ば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、又はサブクラスのものであることがで
きる。
次の多重特異性抗体であることができる。多重特異性抗体は、本明細書に記載されるBTN1
A1の異なるエピトープに特異的であることができ、又はBTN1A1ポリペプチドと異種エピト
ープ、例えば、異種ポリペプチドもしくは固体支持体材料の両方に特異的であることがで
きる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される抗体は、BTN1A1ポリペプチドの
所与のエピトープに単一特異的であり、他のエピトープに結合しない。
BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する上記の分
子のいずれかの結合特性を、所望の特性を示す変異体のスクリーニングによってさらに改
善することができる。例えば、そのような改善は、当技術分野で公知の様々なファージデ
ィスプレイ法を用いて行うことができる。ファージディスプレイ法において、機能的抗体
ドメインは、それらをコードするポリヌクレオチド配列を保有するファージ粒子の表面に
提示される。特定の実施態様において、そのようなファージを用いて、レパートリー又は
コンビナトリアル抗体ライブラリー(例えば、ヒト又はマウス)から発現される、Fab及びF
v又はジスルフィド結合安定化Fvなどの抗原結合断片を提示することができる。対象とな
る抗原に結合する抗原結合断片を発現するファージは、抗原を用いて、例えば、標識抗原
又は固体表面もしくはビーズに結合したもしくは捕捉された抗原を用いて選択又は同定す
ることができる。これらの方法で使用されるファージは、通常、fd及びM13を含む繊維状
ファージである。抗原結合断片は、ファージ遺伝子III又は遺伝子VIIIタンパク質のいず
れかとの組換え融合タンパク質として発現される。抗体又は本明細書に記載される抗原結
合断片を有する他の分子を作製するために使用することができるファージディスプレイ法
の例としては、Brinkmanらの文献、J Immunol Methods, 182:41-50(1995); Amesらの文献
、J. Immunol. Methods, 184:177-186(1995); Kettleboroughらの文献、Eur. J. Immunol
., 24:952-958(1994); Persicらの文献、Gene, 187:9-18(1997); Burtonらの文献、Adv.
Immunol. 57:191-280(1994); PCT公開WO 92/001047号; WO 90/02809号; WO 91/10737号;
WO 92/01047号; WO 92/18619号; WO 93/11236号; WO 95/15982号; WO 95/20401号;及び米
国特許第5,698,426号;第5,223,409号;第5,403,484号;第5,580,717号;第5,427,908号;第5,
750,753号;第5,821,047号;第5,571,698号;第5,427,908号;第5,516,637号;第5,780,225号;
第5,658,727号;第5,733,743号、及び第5,969,108号に開示されている方法が挙げられ;こ
れらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
領域を単離し、これを用いて、ヒト化抗体を含む全抗体又は任意の他の所望の断片を作製
し、例えば、以下で詳細に記載されているように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、
酵母、及び細菌を含む、任意の所望の宿主で発現させることができる。例えば、当技術分
野で公知の方法、例えば、PCT公開WO 92/22324号; Mullinax, R. L.らの文献、BioTechni
ques, 12(6):864-869(1992);及びSawaiらの文献、Am. J. Reprod. Immunol. 34:26-34(19
95);並びにBetter, M.らの文献、Science 240:1041-1043(1988)に開示されている方法を
用いて、Fab、Fab'、及びF(ab')2断片を組換え産生するための技法を利用することもでき
;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。単鎖Fv及び抗体を
産生するために使用することができる技法の例としては、米国特許第4,946,778号及び第5
,258,498号; Huston, J. S.らの文献、Methods in Enzymology 203:46-88(1991); Shu, L
.らの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 90:7995-7999;並びにSkerra. A.らの文献、Sc
ience 240:1038-1040(1988)に記載されている技法が挙げられ;これらの文献は全て、引用
により完全に本明細書中に組み込まれる。
、又は本明細書に記載されるBTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原
結合断片を有する他の分子の親和性を増大させることができる。この技法は、本明細書に
記載されるコンビナトリアル法で使用し得る高親和性抗体を得るのに使用することができ
る。親和性成熟と呼ばれるこの技術は、突然変異誘発又はCDRウォーキング及びそのよう
な受容体もしくはリガンド(又はこれらの細胞外ドメイン)又はその抗原性断片を用いた再
選択を利用して、初期抗体又は親抗体と比較したときにより高い親和性で抗原に結合する
抗体を同定する(例えば、Glaser, S. M.らの文献、J. Immunol. 149:3903-3913(1992)を
参照)。単一のヌクレオチドではなく、全コドンを突然変異誘発すると、アミノ酸突然変
異の半ランダムレパートリーが得られる。その各々が単一のCDR中で1アミノ酸変化だけ異
なり、かつ各々のCDR残基に対して各々の可能なアミノ酸置換を表す変異体を含有する、
変異体クローンのプールからなるライブラリーを構築することができる。固定された突然
変異体を標識抗原と接触させることにより、抗原に対する結合親和性が増大した突然変異
体をスクリーニングすることができる。当技術分野で公知の任意のスクリーニング法を用
いて、抗原に対する結合力が増大した突然変異抗体を同定することができる(例えば、ELI
SA)(例えば、Wu, H.らの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 95(11):6037-6042(1998);
Yelton, D. E.らの文献、J. Immunol. 155:1994-2004(1995)を参照)。軽鎖をランダム化
するCDRウォーキングを使用することもできる(Schierらの文献、J. Mol. Biol. 263:551-
567(1996)を参照)。
CDR及び/又は可変領域を同定することができる。或いは、ファージディスプレイ技術を用
いて、有向突然変異誘発(例えば、親和性成熟又は「CDR-ウォーキング」)により、CDR親
和性を増大させる(又は減少させる)ことができる。この技法は、標的抗原又はその抗原性
断片を用いて、初期抗体又は親抗体と比較したときにより高い(又は低い)親和性で抗原に
結合するCDRを有する抗体を同定する(例えば、Glaser, S. M.らの文献、J. Immunol. 149
:3903-3913(1992)を参照)。
) pii: e00345-10. doi: 10.1128/mBio.00345-10(2011); Kuan, C. T.らの文献、Int. J.
Cancer 10.1002/ijc.25645; Hackel, B. J.らの文献、J. Mol. Biol. 401(1):84-96(201
0); Montgomery, D. L.らの文献、MAbs 1(5):462-474(2009); Gustchina, E.らの文献、
Virology 393(1):112-119(2009); Finlay, W. J.らの文献、J. Mol. Biol. 388(3):541-5
58(2009); Bostrom, J.らの文献、Methods Mol. Biol. 525:353-376(2009); Steidl, S.
らの文献、Mol. Immunol. 46(1):135-144(2008);及びBarderas, R.らの文献、Proc. Natl
. Acad. Sci.(USA) 105(26):9029-9034(2008)に記載されており;これらの文献は全て、引
用により完全に本明細書中に組み込まれる。
原結合断片を有する上記の分子のいずれかの誘導体であって、抗BTN1A1抗体又は抗グリコ
シル化BTN1A1抗体であり得るが、「親」(又は野生型)分子と比べて、1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、又はそれより多くのアミノ酸置換、付加、欠失、又は修飾を有する、誘導体でも
ある。そのようなアミノ酸置換又は付加は、天然の(すなわち、DNAによってコードされた
)又は非天然のアミノ酸残基を導入することができる。そのようなアミノ酸は、グリコシ
ル化されたり(例えば、マンノース、2-N-アセチルグルコサミン、ガラクトース、フコー
ス、グルコース、シアル酸、5-N-アセチルノイラミン酸、5-グリコールノイラミン酸など
の含有量が改変されたり)、アセチル化されたり、ペグ化されたり、リン酸化されたり、
アミド化されたり、既知の保護/遮断基によって誘導体化されたり、タンパク質分解的切
断を受けたり、細胞性リガンド又は他のタンパク質に連結されたりなどすることができる
。いくつかの実施態様において、炭水化物修飾の改変は、以下のもの:抗体の可溶化、抗
体の細胞内輸送及び分泌の円滑化、抗体会合の促進、立体構造完全性、並びに抗体媒介性
エフェクター機能のうちの1つ又は複数を調節する。いくつかの実施態様において、炭水
化物修飾の改変は、炭水化物修飾を欠く抗体と比べて、抗体媒介性エフェクター機能を増
強する。抗体媒介性エフェクター機能の改変をもたらす炭水化物修飾は当技術分野で周知
である(例えば、Shields, R. L.らの文献、J. Biol. Chem. 277(30): 26733-26740(2002)
; Davies J.らの文献、Biotechnology & Bioengineering 74(4): 288-294(2001)を参照さ
れたく;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる)。炭水化物含
有量を改変する方法は当業者に公知であり、例えば、Wallick, S. C.らの文献、J. Exp.
Med. 168(3): 1099-1109(1988); Tao, M. H.らの文献、J. Immunol. 143(8): 2595-2601(
1989); Routledge, E. G.らの文献、Transplantation 60(8):847-53(1995); Elliott, S.
らの文献、Nature Biotechnol. 21:414-21(2003); Shields, R. L.らの文献、J. Biol. C
hem. 277(30): 26733-26740(2002)を参照されたく;これらの文献は全て、引用により完全
に本明細書中に組み込まれる。
は、1以上の非ヒトCDR中に、アミノ酸残基の置換、欠失、又は付加を含む。ヒト化抗体誘
導体は、非誘導性ヒト化抗体と比較したとき、実質的に同じ結合、より良い結合、又はよ
り悪い結合を有することができる。いくつかの実施態様において、CDRの1つ、2つ、3つ、
4つ、又は5つのアミノ酸残基は突然変異させられており、例えば、置換され、欠失させら
れ、又は付加されている。
ル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝的合成などを含む、当業者に公知の技法を用いる化
学修飾によって修飾することができる。一実施態様において、誘導性分子又は誘導性抗体
は、親分子又は親抗体と同様又は同一の機能を保有する。別の実施態様において、誘導性
分子又は誘導性抗体は、親分子又は親抗体と比べて改変された活性を示す。例えば、誘導
性抗体(又はその断片)は、親抗体よりも強固にそのエピトープに結合するか、又は親抗体
よりもタンパク質分解に耐性があることができる。
き、それにより、1以上のFcγRに対する抗体の結合親和性を修飾する役割を果たすことが
できる。1以上のFcγRに対する結合が修飾された抗体を修飾する方法は当技術分野で公知
であり、例えば、PCT公開WO 04/029207号、第WO 04/029092号、第WO 04/028564号、第WO
99/58572号、第WO 99/51642号、第WO 98/23289号、第WO 89/07142号、第WO 88/07089号、
並びに米国特許第5,843,597号及び5,642,821号を参照されたく;これらの文献は全て、引
用により完全に本明細書中に組み込まれる。いくつかの実施態様において、該抗体又は他
の分子は、活性化FcγR、例えば、FcγRIIIAに対する改変された親和性を有することがで
きる。好ましくは、そのような修飾は、改変されたFc媒介性エフェクター機能も有する。
Fc媒介性エフェクター機能に影響を及ぼす修飾は当技術分野で周知である(米国特許第6,1
94,551号、及びWO 00/42072号を参照)。いくつかの実施態様において、Fc領域の修飾は、
改変された抗体媒介性エフェクター機能、他のFc受容体(例えば、Fc活性化受容体)への改
変された結合、改変された抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)活性、改変されたC1q
結合活性、改変された補体依存的細胞傷害性活性(CDC)、貪食活性、又はこれらの任意の
組合せを有する抗体を生じさせる。
胞、好中球、及びマクロファージ)が標的細胞の表面に結合した抗体を認識し、その後、
標的細胞の溶解を引き起こす(すなわち、標的細胞を「死滅させる」)細胞媒介性反応であ
る。主なメディエーター細胞はNK細胞である。NK細胞はFcγRIIIのみを発現し、FcγRIII
Aは活性化受容体であり、かつFcγRIIIBは阻害受容体であり;単球は、FcγRI、FcγRII、
及びFcγRIIIを発現する(Ravetchらの文献(1991) Annu. Rev. Immunol., 9:457-92)。ADC
C活性は、標的細胞の溶解が半最大となる抗体又はFc融合タンパク質の濃度として表すこ
とができる。したがって、いくつかの実施態様において、溶解レベルが野生型対照による
半最大溶解レベルと同じとなる、本発明の抗体又はFc融合タンパク質の濃度は、野生型対
照自体の濃度よりも少なくとも2、3、5、10、20、50、100倍低い。さらに、いくつかの実
施態様において、本発明の抗体又はFc融合タンパク質は、野生型対照と比較して、より高
い最大標的細胞溶解を示すことができる。例えば、抗体又はFc融合タンパク質の最大標的
細胞溶解は、野生型対照の最大標的細胞溶解よりも10%、15%、20%、25%、又はそれよ
り大きいものであることができる。
ができる。いくつかの実施態様において、該分子及び抗体は、エフェクター機能に関して
、例えば、ADCC及び/又は補体依存的細胞傷害性(CDC)を増強するように修飾される。いく
つかの実施態様において、これらの治療的分子又は抗体は、Fc受容体を保有するキラー細
胞との増強された相互作用を有する。ADCCなどのエフェクター機能の増強は、Fc領域に1
以上のアミノ酸置換を導入することを含む、様々な手段によって達成することができる。
また、システイン残基をFc領域に導入し、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を
可能にすることができる。ホモ二量体抗体は、改善された内在化能力並びに/又は増大し
たCDC及びADCCを有することもできる。Caronらの文献、J. Exp Med., 176:1191-95(1992)
及びShopes, Bの文献、J. Immunol., 148:2918-22(1992)。増強された抗癌活性を有する
ホモ二量体抗体を、ヘテロ官能性クロスリンカーを用いて調製することもできる。Wolff
らの文献、Cancer Research, 53:2560-65(1993)。さらに、二重のFc領域を有し、それに
より、増強されたCDC及びADCC能力を有することができる抗体又は分子を人為的に作製す
ることができる。Stevensonらの文献、Anti-Cancer Drug Design 3:219-30(1989)。
形態は、ADCCを含むエフェクター機能に対するプラスの効果を有すると報告されている。
したがって、Fc領域の炭水化物成分の改変、特に、コアフコシル化の低下も、増強された
治療効力を有することができる。Shinkawa T,らの文献、J Biol. Chem., 278:3466-73(20
03); Niwa R,らの文献、Cancer Res., 64:2127-33(2004); Okazaki A,らの文献、J Mol.
Biol. 336:1239^19(2004);及びShields RL,らの文献、J Biol. Chem.277:26733-40(2002)
。選択されたグライコフォームを有する本明細書に記載される抗体又は分子を、グリコシ
ル化経路阻害剤、グリコシル化経路内の特定の酵素の活性が欠如又は低下している突然変
異体細胞株、グリコシル化経路内の遺伝子発現が増強されているか又はノックアウトされ
ているかのいずれかの改変細胞、並びにグリコシダーゼ及びグリコシルトランスフェラー
ゼによるインビトロリモデリングの使用を含む、いくつかの手段によって産生することが
できる。Fc領域のグリコシル化を修飾し、抗体又は抗原結合断片を有する他の分子の治療
効力を増強する方法は当技術分野で公知である。Rothmanらの文献、Molecular Immunolog
y 26: 1113-1123(1989); Umanaらの文献、Nature Biotechnology 17: 176-180(1999); Sh
ieldsらの文献、JBC 277:26733-26740(2002); Shinkawaらの文献、JBC 278: 3466-3473(2
003); Bischoffらの文献、J. Biol. Chem. 265(26):15599-15605(1990);米国特許第6,861
,242号及び第7,138,262号、並びに米国公開第2003/0124652号;これらの文献は全て、引用
により完全に本明細書中に組み込まれる。当業者であれば、本明細書に提供される抗体及
び分子を、増強された治療効力を有するように、当技術分野で公知の任意の方法によって
修飾することができることを理解するであろう。
された半減期(例えば、血清半減期)を有することもできる。いくつかの実施態様において
、そのような改変は、15日超、好ましくは、20日超、25日超、30日超、35日超、40日超、
45日超、2カ月超、3カ月超、4カ月超、又は5カ月超の半減期をもたらす。哺乳動物、好ま
しくは、ヒトにおけるヒト化抗体又は他の分子の増大した半減期は、哺乳動物における該
抗体又は他の分子のより高い血清力価をもたらし、そのため、該抗体もしくは他の分子の
投与の頻度を低下させ、かつ/又は投与されることになる該抗体もしくは他の分子の濃度
を低下させる。増大したインビボ半減期を有する分子又は抗体は、当業者に公知の技法に
よって作製することができる。例えば、増大したインビボ半減期を有する分子又は抗体は
、FcドメインとFcRn受容体の相互作用に関与することが確認されたアミノ酸残基を修飾す
る(例えば、置換する、欠失させる、又は付加する)ことにより作製することができる。本
明細書に記載されるヒト化抗体を改変して、生体半減期を増大させることができる(例え
ば、米国特許第6,277,375号を参照)。例えば、本明細書に記載されるヒト化抗体を、増大
したインビボ又は血清半減期を有するように、Fc-ヒンジドメインで改変することができ
る。
体断片に高分子量ポリエチレングリコール(PEG)などのポリマー分子を付着させることに
より作製することができる。PEGは、多官能性リンカーの有無を問わず、PEGの該分子もし
くは抗体のN-又はC-末端への部位特異的コンジュゲーションによるか、又はリジン残基上
に存在するε-アミノ基を介して、該分子又は抗体に付着させることができる。生物学的
活性の最小限の損失をもたらす線状又は分岐状ポリマーの誘導体化を使用することができ
る。コンジュゲーションの程度をSDS-PAGE及び質量分析によって厳重にモニタリングし、
PEG分子の抗体への適切なコンジュゲーションを保証することができる。未反応のPEGは、
例えば、サイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーによって、抗体-PEGコンジュゲー
トから分離することができる。
系に注射することができる組成物を提供するために、Davisらの文献(米国特許第4,179,33
7号を参照)に記載されている方法及びカップリング剤によって修飾することもできる。Fc
部分の除去は、抗体断片が望ましくない免疫学的応答を誘発する可能性を低下させ、した
がって、Fcがない抗体を予防的又は治療的処置に使用することができる。上記のように、
抗体は、他の種で産生された又は他の種由来の配列を有する抗体を動物に投与することに
より生じる有害な免疫学的帰結を軽減し又は消失させるために、キメラ、部分的に又は完
全にヒトのものになるように構築することもできる。
本明細書に提供されるのは、抗BTN1A1抗体及び抗グリコシル化BTN1A1抗体を含む、BTN1
A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子である。い
くつかの実施態様において、そのような分子は、他のタンパク質との融合タンパク質とし
て発現されるか、又は別の部分に化学的にコンジュゲートされる。
で、該Fc部分は、アイソタイプもしくはサブクラスによって異なることができ、キメラも
しくはハイブリッドであることができ、及び/又は例えば、エフェクター機能、半減期の
制御、組織への接近可能性を改善し、安定性などの生物物理学的な特性を強化し、かつ産
生の効率を改善する(より低コストにする)ように修飾することができる。開示されている
融合タンパク質の構築において有用な多くの修飾及びそれを行う方法は当技術分野で公知
であり、例えば、Mueller, J. P.らの文献、Mol. Immun. 34(6):441-452(1997), Swann,
P. G.の文献、Curr. Opin. Immun. 20:493-499(2008)、及びPresta, L. G.の文献、Curr.
Opin. Immun. 20:460-470(2008)を参照されたい。いくつかの実施態様において、該Fc領
域は、ネイティブのIgG1、IgG2、又はIgG4 Fc領域である。いくつかの実施態様において
、該Fc領域は、ハイブリッド、例えば、IgG2/IgG4 Fc定常領域を有するキメラである。該
Fc領域に対する修飾には、Fcγ受容体及び補体への結合を妨げるように修飾されたIgG4、
1以上のFcγ受容体への結合を改善するように修飾されたIgG1、エフェクター機能(アミノ
酸変化)を最小化するように修飾されたIgG1、(典型的には、発現宿主を変更することによ
り)グリカンが改変された/グリカンを含まないIgG1、並びにFcRnへのpH依存的結合が改変
されたIgG1が含まれるが、これらに限定されない。該Fc領域は、ヒンジ領域全体、又はヒ
ンジ全体に満たない領域を含むことができる。
ッド及びIgG4突然変異体を含む。代表的なIG2-4ハイブリッド及びIgG4突然変異体は、Ang
alらの文献、Molec. Immunol. 30(1):105-108(1993); Muellerらの文献、Mol. Immun. 34
(6):441-452(1997);及び米国特許第6,982,323号に記載されており;これらの文献は全て、
引用により完全に本明細書中に組み込まれる。いくつかの実施態様において、IgG1及び/
又はIgG2ドメインは欠失しており、例えば、Angalらの文献には、セリン241がプロリンと
置き換えられているIgG1及びIgG2が記載されている。
も30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくと
も80個、少なくとも90個、又は少なくとも100個のアミノ酸を有するポリペプチドである
。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子であって、少なくとも1つの部分
に連結しているか、又は該部分に共有結合しているか、又は該部分との複合体を形成する
分子である。そのような部分は、診断剤又は治療剤としての分子の効力を増大させる部分
であることができるが、それに限定されない。いくつかの実施態様において、該部分は、
イメージング剤、毒素、治療的酵素、抗生物質、放射性標識ヌクレオチドなどであること
ができる。
る。本明細書に提供される分子は、細胞毒素、例えば、細胞増殖抑制剤もしくは細胞破壊
剤、治療剤、又は放射性金属イオン、例えば、α-放射体などの、治療的部分にコンジュ
ゲートされた又は組換え融合させられた抗体であることができる。細胞毒素又は細胞毒性
剤には、細胞にとって有害である任意の薬剤が含まれる。治療的部分としては、代謝拮抗
薬(例えば、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-
フルオロウラシル、デカルバジン(decarbazine));アルキル化剤(例えば、メクロレタミン
、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BCNU)、及びロム
スチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニ
トール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシスジクロロジアミン白金(II)(DD
P)、並びにシスプラチン);アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(旧名、ダウノマ
イシン)及びドキソルビシン);抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(旧名、アクチノマイ
シン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC));オーリスタチン
分子(例えば、オーリスタチンPHE、オーリスタチンF、モノメチルオーリスタチンE、ブリ
オスタチン1、及びソラスタチン10; Woykeらの文献、Antimicrob. Agents Chemother. 46
:3802-8(2002)、Woykeらの文献、Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4(2001)、Moh
ammadらの文献、Anticancer Drugs 12:735-40(2001)、Wallらの文献、Biochem. Biophys.
Res. Commun. 266:76-80(1999)、Mohammadらの文献、Int. J. Oncol. 15:367-72(1999)
を参照されたく、これらは全て、引用により本明細書中に組み込まれる);ホルモン(例え
ば、グルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲン、及びエストロゲン)、DNA修復酵
素阻害剤(例えば、エトポシド又はトポテカン)、キナーゼ阻害剤(例えば、化合物ST1571
、メシル酸イマチニブ(Kantarjianらの文献、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76(2002));細
胞毒性剤(例えば、パクリタキセル、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム
、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、コルヒチン(colchicin)、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラ
シンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテス
トステロン、グルコルチコイド(glucorticoid)、プロカイン、テトラカイン、リドカイン
、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにこれらの類似体又はホモログ、並びに
米国特許第6,245,759号、第6,399,633号、第6,383,790号、第6,335,156号、第6,271,242
号、第6,242,196号、第6,218,410号、第6,218,372号、第6,057,300号、第6,034,053号、
第5,985,877号、第5,958,769号、第5,925,376号、第5,922,844号、第5,911,995号、第5,8
72,223号、第5,863,904号、第5,840,745号、第5,728,868号、第5,648,239号、第5,587,45
9号に開示されている化合物);ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、R115777
、BMS-214662、並びに例えば、米国特許第6,458,935号、第6,451,812号、第6,440,974号
、第6,436,960号、第6,432,959号、第6,420,387号、第6,414,145号、第6,410,541号、第6
,410,539号、第6,403,581号、第6,399,615号、第6,387,905号、第6,372,747号、第6,369,
034号、第6,362,188号、第6,342,765号、第6,342,487号、第6,300,501号、第6,268,363号
、第6,265,422号、第6,248,756号、第6,239,140号、第6,232,338号、第6,228,865号、第6
,228,856号、第6,225,322号、第6,218,406号、第6,211,193号、第6,187,786号、第6,169,
096号、第6,159,984号、第6,143,766号、第6,133,303号、第6,127,366号、第6,124,465号
、第6,124,295号、第6,103,723号、第6,093,737号、第6,090,948号、第6,080,870号、第6
,077,853号、第6,071,935号、第6,066,738号、第6,063,930号、第6,054,466号、第6,051,
582号、第6,051,574号、及び第6,040,305号によって開示されているもの);トポイソメラ
ーゼ阻害剤(例えば、カンプトテシン;イリノテカン; SN-38;トポテカン; 9-アミノカンプ
トテシン; GG-211(GI 147211); DX-8951f; IST-622;ルビテカン;ピラゾロアクリジン; XR
-5000;サイントピン; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN 1518B; KT6006; KT6528; ED-110;
NB-506; ED-110; NB-506;及びレベッカマイシン);ブルガレイン; DNAマイナーグルーブ
結合剤、例えば、Hoescht色素33342及びHoechst色素33258;ニチジン;ファガロニン;エピ
ベルベリン;コラリン;β-ラパコン; BC-4-1;ビスホスホネート(例えば、アレンドロネー
ト、シマドロント(cimadronte)、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イ
バンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネー
ト、パミドロネート、ゾレンドロネート)、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、
セリバスタチン、レスコール、ルピトール、ロスバスタチン、及びアトルバスタチン);ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、米国特許第6,277,832号、第5,998,596号、第5,8
85,834号、第5,734,033号、及び第5,618,709号に開示されているもの);アデノシンデアミ
ナーゼ阻害剤(例えば、リン酸フルダラビン及び2-クロロデオキシアデノシン);イブリツ
モマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標)))、並びにこ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包摂化合物、及びプロドラッグが挙げられる
が、これらに限定されない。
薬物部分にコンジュゲートするか、又は組換え融合させることができる抗体である。治療
的部分又は薬物部分は、古典的な化学治療剤に限定されるものとみなすべきではない。例
えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質、ペプチド、又はポリペプ
チドであることができる。そのようなタンパク質としては、例えば、毒素、例えば、アブ
リン、リシンA、緑膿菌外毒素、コレラ毒素、もしくはジフテリア毒素;タンパク質、例え
ば、腫瘍壊死因子、γ-インターフェロン、α-インターフェロン、神経成長因子、血小板
由来成長因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、アポトーシス物質、例えば、TNF-γ、
TNF-γ、AIM I(国際公開WO 97/33899号を参照)、AIM II(国際公開WO 97/34911号を参照)
、Fasリガンド(Takahashiらの文献、1994、J. Immunol.、6:1567-1574)、及びVEGF(国際
公開WO 99/23105号を参照)、抗血管形成物質、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチ
ン、もしくは凝固経路の構成要素(例えば、組織因子);又は生物応答修飾物質、例えば、
リンホカイン(例えば、インターフェロンγ、インターロイキン-1(「IL-1」)、インター
ロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-5(「IL-5」)、インターロイキン-6(「IL-6」)
、インターロイキン-7(「IL-7」)、インターロイキン9(「IL-9」)、インターロイキン-10
(「IL-10」)、インターロイキン-12(「IL-12」)、インターロイキン-15(「IL-15」)、イ
ンターロイキン-23(「IL-23」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、
及び顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)など)、もしくは成長因子(例えば、成長ホルモ
ン(「GH」))、又は凝固作用物質(例えば、カルシウム、ビタミンK、組織因子、例えば、
限定されないが、ハーゲマン因子(第XII因子)、高分子量キニノーゲン(HMWK)、プレカリ
クレイン(PK)、凝固タンパク質-第II因子(プロトロンビン)、第V因子、第XIIa因子、第V
III因子、第XIIIa因子、第XI因子、第XIa因子、第IX因子、第IXa因子、第X因子、リン脂
質、及びフィブリン単量体)を挙げることができる。
ば、α-放射体、例えば、213Bi、又は限定されないが、131In、131LU、131Y、131Ho、131
Smを含む、放射性金属イオンをポリペプチドにコンジュゲートするのに有用な大環状キレ
ート化剤にコンジュゲートすることができる。ある実施態様において、該大環状キレート
化剤は、リンカー分子を介して抗体に結合させることができる1,4,7,10-テトラアザシク
ロドデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸(DOTA)である。そのようなリンカー分子は、当技術分
野で一般に知られており、各々引用により完全に組み込まれる、Denardoらの文献、1998,
Clin Cancer Res. 4(10):2483-90; Petersonらの文献、1999, Bioconjug. Chem. 10(4):
553-7;及びZimmermanらの文献、1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている
。
組換え融合させられる治療的部分又は薬物は、所望の予防的又は治療的効果を達成するよ
うに選択されるべきである。ある実施態様において、該抗体は、修飾抗体である。臨床医
又は他の医療従事者は、どの治療的部分又は薬物を本明細書に提供される抗体にコンジュ
ゲートし又は組換え融合させるかを決定するときに、以下のこと:疾患の性質、疾患の重
症度、及び対象の状態を考慮すべきである。
えば、アブリン、リシンA、緑膿菌外毒素(すなわち、PE-40)、ジフテリア毒素、リシン、
ゲロニン、又はヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質)、タンパク質(例えば、腫瘍壊
死因子、インターフェロン(例えば、α-インターフェロン、β-インターフェロン)、神経
成長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、又はアポトーシス物
質(例えば、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β))、生物応答修飾物質(例えば、例えば、
リンホカイン(例えば、インターロイキン-1(「IL-1」)、インターロイキン-2(「IL-2」)
、インターロイキン-6(「IL-6」))、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」
)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、もしくはマクロファージコロニー刺激因子(「M
-CSF」))、又は成長因子(例えば、成長ホルモン(「GH」)))、細胞毒素(例えば、細胞増殖
抑制剤又は細胞破壊剤、例えば、パクリタキソール(paclitaxol)、サイトカラシンB、グ
ラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン(colchicin)、ドキソルビシン、ダウノル
ビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチ
ノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカ
イン、リドカイン、プロプラノロール、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)、モノメチル
オーリスタチンE(MMAE;例えば、ベドチン)、及びピューロマイシン、並びにこれらの類似
体又はホモログ)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオ
グアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、デカルバジン(decarbazine))、アルキル化
剤(例えば、メクロレタミン、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、メルファラン、BiCN
U(登録商標)(カルムスチン; BSNU)、及びロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclot
hosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイ
シンC、並びにシスジクロロジアミン白金(II)(DDP)、シスプラチン)、アントラサイクリ
ン(例えば、ダウノルビシン(旧名、ダウノマイシン)及びドキソルビシン)、抗生物質(例
えば、ダクチノマイシン(旧名、アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、
及びアントラマイシン(AMC))、或いは抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン及びビンブ
ラスチン)であることができる。
の文献、「癌療法における薬物の免疫標的化のためのモノクローナル抗体(Monoclonal An
tibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy)」、モノクローナル抗体及
び癌療法(MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY)、Reisfeldら(編), 1985, pp. 24
3-56, Alan R. Liss社に所収); Hellstromらの文献、「薬物送達のための抗体(Antibodie
s For Drug Delivery)」、制御薬物送達(CONTROLLED DRUG DELIVERY)(第2版)、Robinson
ら(編), 1987, pp. 623-53, Marcel Dekker社に所収); Thorpeの文献、「癌療法における
細胞毒性剤の抗体担体:概説(Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therap
y: A Review)」、モノクローナル抗体, 84:生物学的及び臨床的応用(MONOCLONAL ANTIBOD
IES '84: BIOLOGICAL AND CLINICAL APPLICATIONS)、Pincheraら(編), 1985, pp. 475-50
6に所収);「癌療法における放射性標識抗体の治療的使用の解析、結果、及び将来的展望(
Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled
Antibody In Cancer Therapy」、癌の検出及び治療のためのモノクローナル抗体(MONOCL
ONAL ANTIBODIES FOR CANCER DETECTION AND THERAPY)、Baldwinら(編), 1985, pp. 303-
16, Academic Pressに所収; Thorpeらの文献、Immunol. Rev. 62:119-158(1982); Carter
らの文献、Cancer J. 14(3):154-169(2008); Alleyらの文献、Curr. Opin. Chem. Biol.
14(4):529-537(2010); Carterらの文献、Amer. Assoc. Cancer Res. Educ. Book. 2005(1
):147-154(2005); Carterらの文献、Cancer J. 14(3):154-169(2008); Chariの文献、Acc
. Chem Res. 41(1):98-107(2008); Doroninaらの文献、Nat. Biotechnol. 21(7):778-784
(2003); Ducryらの文献、Bioconjug Chem. 21(1):5-13(2010); Senterの文献、Curr. Opi
n. Chem. Biol. 13(3):235-244(2009);及びTeicherの文献、Curr Cancer Drug Target. 9
(8):982-1004(2009)を参照されたい。
コンジュゲートして、精製を容易にすることができる。いくつかの実施態様において、該
マーカーは、ヘキサ-ヒスチジンペプチド(配列番号55)、インフルエンザ血球凝集素タン
パク質に由来するエピトープに対応する血球凝集素「HA」タグ(Wilson, I. A.らの文献、
Cell, 37:767-778(1984))、又は「flag」タグ(Knappik, A.らの文献、Biotechniques 17(
4):754-761(1994))である。
であることができる。そのようなイメージ剤は、酵素、補欠分子族、放射性標識、非放射
性常磁性金属イオン、ハプテン、蛍光標識、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分
子、生体発光分子、光親和性分子、有色粒子、又はリガンド、例えば、ビオチンであるこ
とができる。
ゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼ
が含まれ;補欠分子族複合体には、限定されないが、ストレプトアビジン/ビオチン及びア
ビジン/ビオチンが含まれ;蛍光物質には、限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレ
セイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン
フルオレセイン、ダンシルクロリド、又はフィコエリスリンが含まれ;発光物質、例えば
、限定されないが、ルミノール;生体発光物質には、限定されないが、ルシフェラーゼ、
ルシフェリン、及びイクオリンが含まれ;放射性物質には、限定されないが、ビスマス(21
3Bi)、炭素(14C)、クロム(51Cr)、コバルト(57Co)、フッ素(18F)、ガドリニウム(153Gd、
159Gd)、ガリウム(68Ga、67Ga)、ゲルマニウム(68Ge)、ホルミウム(166Ho)、インジウム(
115In、113In、112In、111In)、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、ランタニウム(140La)
、ルテチウム(177Lu)、マンガン(54Mn)、モリブデン(99Mo)、パラジウム(103Pd)、リン(3
2P)、プラセオジム(142Pr)、プロメチウム(149Pm)、レニウム(186Re、188Re)、ロジウム(
105Rh)、ルテミウム(97Ru)、サマリウム(153Sm)、スカンジウム(47Sc)、セレン(75Se)、
ストロンチウム(85Sr)、硫黄(35S)、テクネチウム(99Tc)、タリウム(201Ti)、スズ(113Sn
、117Sn)、トリチウム(3H)、キセノン(133Xe)、イッテルビウム(169Yb、175Yb)、イット
リウム(90Y)、亜鉛(65Zn);様々な陽電子放射断層撮影法を用いる陽電子放射金属、並びに
非放射性常磁性金属イオンが含まれる。
えば、当技術分野で公知のリンカー)を介して間接的に、抗原結合断片を有する分子にコ
ンジュゲートすることができる。診断薬として使用される本明細書に記載される抗体及び
他の分子にコンジュゲートすることができる金属イオンについては、例えば、米国特許第
4,741,900号を参照されたい。いくつかのコンジュゲーション法は、例えば、抗体に付着
した、ジエチレントリアミン五酢酸無水物(DTPA);エチレントリアミン四酢酸; N-クロロ-
p-トルエンスルホンアミド;及び/又はテトラクロロ-3-6α-ジフェニルグリコウリル-3な
どの有機キレート化剤を利用する金属キレート錯体の使用を含む。モノクローナル抗体を
、グルタルアルデヒド又は過ヨウ素酸塩などのカップリング剤の存在下で、酵素と反応さ
せることもできる。フルオレセインマーカーとのコンジュゲートを、これらのカップリン
グ剤の存在下で又はイソチオシアネートとの反応によって調製することができる。
許第4,676,980号に記載されている抗体ヘテロコンジュゲートを形成させることができる
。そのようなヘテロコンジュゲート抗体は、ハプテン(例えば、フルオレセイン)に、又は
細胞マーカー(例えば、4-1-BB、B7-H4、CD4、CD8、CD14、CD25、CD27、CD40、CD68、CD16
3、CTLA4、GITR、LAG-3、OX40、TIM3、TIM4、TLR2、LIGHT、ICOS、B7-H3、B7-H7、B7-H7C
R、CD70、CD47)に、又はサイトカイン(例えば、IL-7、IL-15、IL-12、IL-4、TGF-β、IL-
10、IL-17、IFNγ、Flt3、BLys)もしくはケモカイン(例えば、CCL21)にさらに結合するこ
とができる。
セイ又は標的抗原の精製もしくは本明細書に記載される抗体もしくは抗原結合断片への結
合を介して該支持体に固定されている標的抗原に結合することができる他の分子の精製に
有用であることができる。そのような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリア
クリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンが挙げら
れるが、これらに限定されない。
意のそのような抗体、抗原結合断片、及び該抗原結合断片を有する分子をコードする核酸
分子(DNA又はRNA)でもある。本明細書に提供されるのは、そのような核酸分子の伝達又は
複製が可能であるベクター分子(例えば、プラスミド)でもある。該核酸は、一本鎖、二本
鎖であることができ、かつ一本鎖部分と二本鎖部分の両方を含むことができる。
本明細書に提供される分子は、BTN1A1の細胞への内在化をもたらすことができるので。
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される任意の抗BTN1A1抗体を含む抗体-薬物
コンジュゲート(ADC)でもある。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは
、STC810又はそのヒト化変異体を抗体として有するADCである。
体-薬物コンジュゲートを含む、抗体-薬物コンジュゲート:
式中:
Aは、抗原結合断片を有する分子であり;
2つの図示されたシステイン残基は、A中の開裂したシステイン-システインジスルフィ
ド結合に由来するものであり;
各々のX及びX'は、独立に、O、S、NH、又はNR1であり、ここで、R1はC1-6アルキルであ
り;
Waは、=N-、=CH-、=CHCH2-、=C(R2)-、又は=CHCH(R2)-であり; Wbは、-NH-、-N(R1)-、
-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-N(R1)-、-CH2CH2-、-CH(R2)-、又は-CH2CH(R2)-であり;ここで、
R1及びR2は、独立に、C1-6アルキルであり;
CTXは細胞毒素であり;
Rは任意の化学基であるか;又はRは存在せず;
各々のL1、L2、及びL3は、独立に、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NCH3
-、-(CH2)q-、-NH(CH2)2NH-、-OC(O)-、-CO2-、-NHCH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2NH-、-NH
CH2C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NCH3C(O)-、-C(O)NCH3-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH
2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、シクロペンタニル、シクロヘキ
サニル、非置換フェニレニル、並びにハロ、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3
アルキル、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2、及びC1-3アルキ
ルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって置換されたフェニレニルからなる
群から選択されるリンカーであり;
a、b、及びcは、各々独立に、0、1、2、又は3の整数であり、但し、a、b、又はcのうち
の少なくとも1つは1であり;
各々のk及びk'は、独立に、0又は1の整数であり;
各々のpは、独立に、1~14の整数であり;
各々のqは、独立に、1~12の整数であり;
各々のAAは、独立に、アミノ酸であり;
各々のrは、1~12であり;
mは、1~4の整数であり;
nは、1~4の整数であり;かつ
義される、W、(L1)a、(L2)b、(L3)c、Z、W-(L1)a-(L2)b-(L3)c、(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z、
及びW-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Zからなる群から選択される。ある実施態様において、Rは、W
、(L1)a、(L2)b、(L3)c、及びW-(L1)a-(L2)b-(L3)cからなる群から選択される。ある実施
態様において、Rは、Z、(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z、及びW-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Zからなる群か
ら選択される。
ローブである。ある実施態様において、Rは、蛍光団、発色団、放射性標識、酵素、リガ
ンド、抗体、又は抗体断片である。ある実施態様において、Rは、リガンド(例えば、前立
腺特異的膜抗原などの腫瘍細胞、又はHIV感染細胞などのウイルス感染細胞上の受容体に
特異的なリガンド)である。
-6アルキル)アミド、カルバメート、N-(C1-6アルキル)カルバメート、アミン、N-(C1-6ア
ルキル)アミン、エーテル、チオエーテル、ウレア、N-(C1-6アルキル)ウレア、又はN,N-
ジ(C1-6アルキル)ウレア結合を介して、リンカー分子の残りの部分に結合している。
L2、及びL3は、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2C
H2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、非置換フェニレニル、並びにハロ、CF3-、CF3O-、CH3O
-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3アルキル、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(
CH3)2、及びC1-3アルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって置換され
たフェニレニルからなる群から独立に選択され;ここで、a、b、及びcは、各々独立に、0
又は1であり;かつ各々のp及びrは、独立に、1、2、又は3である。ある実施態様において
、L1、L2、及びL3のうちの1つ又は複数は、-(AA)r-であり、ここで、-(AA)r-はValCitで
ある(例えば、第一のアミノ酸はバリンであり、第二のアミノ酸はシトルリンであり、か
つrは1である)。ある実施態様において、L1、L2、及びL3のうちの1つ又は複数は、-(AA)r
-であり、ここで、-(AA)r-はValAlaである(例えば、第一のアミノ酸はバリンであり、第
二のアミノ酸はアラニンであり、かつrは1である)。ある実施態様において、L1、L2、及
びL3のうちの1つ又は複数は、-C(O)OH及び-NH2によって置換されたフェニレニルである。
ある実施態様において、L1、L2、及びL3のうちの1つ又は複数は、-C(O)O-及び-NH-によっ
て置換されたフェニレニルである。ある実施態様において、L1、L2、及びL3のうちの1つ
又は複数は、-OC(O)-及び-NH-によって置換されたフェニレニルである。ある実施態様に
おいて、L1、L2、及びL3のうちの1つ又は複数は、-O-及び-NH-によって置換されたフェニ
レニルである。ある実施態様において、L1、L2、及びL3のうちの1つ又は複数はパラアミ
ノベンジル(PAB)であり、これは、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-O-で任意に置換されている。
ある実施態様において、L1は-(CH2)q-であり、L2は存在せず、L3は存在せず、CTXは、ア
ミド結合を介して(L1)a-(L2)b-(L3)cに結合している。ある実施態様において、L1は-(CH2
)q-であり、L2は-(OCH2CH2)p-であり、L3は存在せず、CTXは、アミド結合を介して(L1)a-
(L2)b-(L3)cに結合している。ある実施態様において、L1は-(CH2CH2O)p-であり、L2は-(C
H2)q-であり、L3は存在せず、CTXは、アミド結合を介して(L1)a-(L2)b-(L3)cに結合して
いる。ある実施態様において、各々のL1は、-(CH2CH2O)pCH2CH2-及び-CH2CH2-(CH2CH2O)p
-からなる群から独立に選択され、L2は存在せず、L3は存在せず、CTXは、アミド結合を介
して(L1)a-(L2)b-(L3)cに結合している。ある実施態様において、各々のL1は、-(CH2)q-
、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、及び-C(O)-からなる群から
独立に選択され、L2はVal-Citであり、L3はPABであり、CTXは、アミド結合を介して(L1)a
-(L2)b-(L3)cに結合している。ある実施態様において、各々のL1は、-(CH2)q-、-(CH2CH2
O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、及び-C(O)-からなる群から独立に選択
され、L2はVal-Citであり、L3はPABであり、CTXは、アミド結合を介して(L1)a-(L2)b-(L3
)cに結合している。ある実施態様において、各々のL1は、-(CH2)q-、-(CH2CH2O)p、-(CH2
CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、及び-C(O)-からなる群から独立に選択され、L2は
Val-Alaであり、L3はPABであり、CTXは、アミド結合を介して(L1)a-(L2)b-(L3)cに結合し
ている。
ューブリン安定化剤、チューブリン脱安定化剤、DNAアルキル化剤、DNAマイナーグルーブ
結合剤、DNAインターカレーター、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤
、ジャイレース阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及び代謝拮抗物
質からなる群から選択される。
療法剤である。当業者は、例えば、Chu, E.、DeVite, V. T.の文献、2012、医師の癌化学
療法薬マニュアル2012(Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012)(Jones & B
artlett Learning Oncology)及び同様の文書に開示されている適切な化学療法剤を認識し
ているであろう。
様において、CTXは、癌治療に利用可能な任意のFDA承認化学療法剤であってもよい。
質(タキサン)、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、トポイソメラーゼI
の阻害剤、トポイソメラーゼIIの阻害剤、キナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ヌクレ
オチド類似体、ペプチド抗生物質、白金系薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイド又はそ
の誘導体、及び放射性同位体からなる群から選択される。
シチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタ
ビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシ
ン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エ
トポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチ
ニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサ
ントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグア
ニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及び
ビノレルビンからなる群から選択される。
アルキル化剤、DNAマイナーグルーブ結合剤、DNAインターカレーター、トポイソメラーゼ
I阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、ジャイレース阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プ
ロテオソーム阻害剤、及び代謝拮抗物質からなる群から選択される。
、ベンゾフェノン、ベンゾチアゾール、カリケアマイシン、カンプトテシン、CC-1065(NS
C 298223)、セマドチン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、ドラスタチン、ドキソル
ビシン、エリナファイド、エムタンシン(DM1)、エトポシド、KF-12347(レイナマイシン)
、メイタンシノイド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ノコダゾール、プロテオソ
ーム阻害剤1(PSI 1)、ロリジンA、T-2毒素(トリコテセン類似体)、タキソール、チューブ
リシン、Velcade(登録商標)、及びビンクリスチンからなる群から選択される。ある実施
態様において、CTXは、オーリスタチン、カリケアマイシン、メイタンシノイド、又はチ
ューブリシンである。
スタチンF(MMAF)、ピロロベンゾジアゼピン(PDB)、カリケアマイシンγ、メルタンシン、
又はチューブリシンT2である。ある実施態様において、CTXは、MMAE又はMMAFである。あ
る実施態様において、CTXはPDBである。ある実施態様において、CTXはチューブリシンT2
である。ある実施態様において、CTXは、チューブリシンT3又はチューブリシンT4であり
、これらの構造は、以下に提供されている:
本明細書に記載される任意の抗BTN1A1抗体又は抗原結合断片を含むことができる。一実施
態様において、本明細書に提供されるコンジュゲートタンパク質又は融合タンパク質は、
表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む。
一実施態様において、本明細書に提供されるコンジュゲートタンパク質又は融合タンパク
質は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVHドメインとVLドメ
インの両方を含む。別の実施態様において、本明細書に提供されるコンジュゲートタンパ
ク質又は融合タンパク質は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810
のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含む。別の実施態様にお
いて、コンジュゲートタンパク質又は融合タンパク質は、表2に示されているようなマウ
スモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVL C
DRを含む。さらに別の実施態様において、本明細書に提供されるコンジュゲートタンパク
質又は融合タンパク質は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810の
少なくとも1つのVH CDR及び少なくとも1つのVL CDRを含む。
質は、本明細書に記載されるBTN1A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に
遮断する抗原結合断片を含むことができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載され
るSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態様において、提供されるコ
ンジュゲートタンパク質又は融合タンパク質は、本明細書に記載されるBTN1A1のエピトー
プに免疫特異的に結合する抗原結合断片を含むことができる。該BTN1A1エピトープは、本
明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態様におい
て、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続する
アミノ酸を有する。
本明細書に提供されるのは、BTN1A1(グリコシル化BTN1A1を含む)に免疫特異的に結合す
る抗原結合断片を有する分子を有する組成物でもある。いくつかの実施態様において、該
組成物は、抗BTN1A1抗体(抗グリコシル化BTN1A1抗体を含む)を有する。いくつかの態様に
おいて、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBT
N1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55で
グリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗
原結合断片は、位置N215でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いく
つかの態様において、該抗原結合断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免
疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル
化モチーフに免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、位置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫
特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグ
リコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原
結合断片は、位置N55、N215、及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に
結合する。
する抗原結合断片を有する分子を有する組成物であり、ここで、該抗原結合断片は、非グ
リコシル化BTN1A1よりもグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様におい
て、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N55、N215、及び/又はN449で
グリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結
合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に優
先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よ
りも、位置N215でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様に
おいて、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N449でグリコシル化され
ているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、1以上
のグリコシル化モチーフに優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片
は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に優
先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よ
りも位置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの
態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55及びN449でグリ
コシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断
片は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55、N215、及びN449でグリコシル化されているB
TN1A1に優先的に結合する。
れるKdの半分未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、
該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKd
でグリコシル化BTN1A1に結合する。
れるMFIの少なくとも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも5
倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。
におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする抗原結合断片を有する分子を有す
る組成物である。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55におけるBTN1A1
グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、
位置N215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様におい
て、該抗原結合断片は、位置N449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする
。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、BTN1A1の1以上のグリコシル化モチーフ
を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN
215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、
該抗原結合断片は、位置N215及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスク
する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449におけるBTN1A1グ
リコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N55、N215、及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。
ーナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗原結合断片を有する分子を有することがで
きる。一実施態様において、該組成物は、表2に示されているようなマウスモノクローナ
ル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結合断片を有する分子を有する
ことができる。別の実施態様において、該組成物は、表2に示されているようなマウスモ
ノクローナル抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを
含む抗原結合断片を有する分子を有することができる。別の実施態様において、該組成物
は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つの
アミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含む抗原結合断片を有する分子を有することがで
きる。さらに別の実施態様において、該組成物は、表2に示されているようなマウスモノ
クローナル抗体STC810の少なくとも1つのVH CDR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結
合断片を有する分子を有することができる。
(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する分子を有すること
ができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであること
ができる。いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に記載されるBTN1A1のエ
ピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子を有することができる。該BT
N1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる。いく
つかの実施態様において、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少な
くとも5個の連続するアミノ酸を有する。
れる抗体又は他の分子を有することができる。いくつかの実施態様において、該組成物は
、少なくとも0.5重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重
量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量
%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量
%、80重量%、85重量%、90重量%、又はそれを上回る抗BTN1A1抗体又はBTN1A1に免疫特
異的に結合する抗原結合断片を有する他の分子を有することができる。他の実施態様にお
いて、例えば、該抗BTN1A1抗体又はBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する
他の分子は、該組成物の重量の約2%~約75%、約25%~約60%、約30%~約50%、又は
これらの中の任意の範囲を占めることができる。
合断片を有する他の分子と医薬として許容し得る担体とを有する医薬組成物であることが
できる。該医薬組成物は、1以上の追加の活性成分をさらに含むことができる。医薬とし
て許容し得る担体は、動物における、より詳細には、ヒトにおける使用について、連邦政
府もしくは州政府の規制当局に承認されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方、もしく
は他の一般に認められた薬局方に記載されている担体であることができる。
引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬化学(Remington's Pharmaceuti
cal Sciences)、第18版、1990によって例示されているように、本開示に照らして、当業
者に公知である。さらに、動物(ヒトを含む)への投与については、調製物が、FDA生物学
的製剤基準室(FDA Office of Biological Standards)によって要求される、滅菌性、発熱
性、一般的な安全性、及び純度の標準を満たすべきであるということが理解される。
が含まれる。担体又は希釈剤の例としては、脂肪、油、水、生理食塩水溶液、脂質、リポ
ソーム、樹脂、結合剤、増量剤など、又はこれらの組合せが挙げられる。医薬として許容
し得る担体としては、当業者に知られているような、水性溶媒(例えば、水、アルコール/
水溶液、エタノール、生理食塩水溶液、非経口ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム、リン
ガーのデキストロースなど)、非水性溶媒(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、植物油、及び注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレエート)、分散
媒体、コーティング(例えば、レシチン)、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌
剤又は抗真菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガス、パラベン(例えば、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン)、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール)
、等張剤(例えば、糖類、塩化ナトリウム)、吸収遅延剤(例えば、モノステアリン酸アル
ミニウム、ゼラチン)、塩類、薬物、薬物安定化剤(例えば、緩衝剤、アミノ酸、例えば、
グリシン及びリジン、炭水化物、例えば、デキストロース、マンノース、ガラクトース、
フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなど
)、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、水分(fluid)及び栄
養補給剤、同様のこのような材料、並びにこれらの組合せを挙げることができる。任意の
従来の媒体、薬剤、希釈剤、又は担体が、レシピエントにとって有害であり、又はそれに
含まれる組成物の治療的有効性にとって有害である場合を除き、それを、本方法を実施す
る際に使用するための投与可能な組成物中で使用するのが適切である。医薬組成物中の様
々な成分のpH及び正確な濃度は、周知のパラメータに従って調整される。本開示のある態
様に従って、該組成物を、任意の好都合かつ実際的な方法で、すなわち、溶解、懸濁、乳
化、混合、カプセル化、吸収、摩砕などによって、担体と組み合わせることができる。そ
のような手順は、当業者にとってルーチンである。
とができる。例としては、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸;ア
スコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量((例えば、約10アミノ酸残基未満の)ポリペプチド
;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリ
マー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アス
パラギン、アルギニン、もしくはリジン;単糖、二糖、及びグルコース、マンノース、も
しくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート化剤、例えば、EDTA;糖アルコール、例
えば、マンニトールもしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;並びに
/又は非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(商標)、ポリエチレングリコール(PEG)、及
びPLURONICS(商標)が挙げられる。
石油、動物、植物、又は合成起源の油を含む油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、
ゴマ油などであることができる。水は、特に、医薬組成物が静脈内投与されるときの担体
であることができる。生理食塩水溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も
、特に、注射溶液用の液体担体として利用することができる。好適な医薬賦形剤としては
、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チ
ョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク
、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール
、ポリソルベート-80などが挙げられる。該組成物は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、又
はpH緩衝化剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠
剤、丸薬、カプセル、粉末、持続放出製剤などの形態を取ることができる。
どうか、及びそれが注射などの投与経路のために滅菌されている必要があるかどうかに応
じて、異なるタイプの担体を有することができる。該組成物は、静脈内、皮内、経皮、髄
腔内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、筋肉内、皮下、粘膜、経口、局所(topic
ally)、局所(locally)への、吸入(例えば、エアロゾル吸入)による、注射による、注入に
よる、連続注入による、標的細胞の直接的な局所灌流浴(localized perfusion bathing)
による、カテーテルによる、洗浄液による、脂質組成物(例えば、リポソーム)中での、又
は当業者に知られているような他の方法もしくは上記の任意の組合せによる投与のために
製剤化されることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントン
の医薬化学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版、1990を参照)。通常、その
ような組成物は、液体の溶液又は懸濁液のいずれかとして調製することができ;注射前に
液体を添加することにより、溶液又は懸濁液を調製するための使用に好適な固体形態を調
製することもでき;かつ調製物を乳化することもできる。
塩基形態、中性形態、又は塩形態の組成物へと製剤化することができる。医薬として許容
し得る塩としては、酸付加塩、例えば、タンパク質性組成物の遊離アミノ基とともに形成
されるもの、或いは例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒
石酸、もしくはマンデル酸のような有機酸とともに形成されるものが挙げられる。遊離カ
ルボキシル基とともに形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、
カルシウム、もしくは水酸化第二鉄などの無機塩基;又はイソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、もしくはプロカインのような有機塩
基から誘導することもできる。
る。脂質は、特徴として水に不溶性であり、かつ有機溶媒で抽出可能である物質のクラス
を広範に含むことができる。例としては、長鎖脂肪族炭化水素及びその誘導体を含有する
化合物が挙げられる。脂質は、天然のものであるか又は合成されたものである(すなわち
、人間によって設計もしくは産生される)ことができる。脂質は生体物質であることがで
きる。生体脂質は当技術分野で周知であり、これには、例えば、中性脂肪、リン脂質、ホ
スホグリセリド、ステロイド、テルペン、リゾ脂質、スフィンゴ糖脂質、糖脂質、スルフ
ァチド、エーテル及びエステル結合脂肪酸を含む脂質、重合性脂質、及びこれらの組合せ
が含まれる。当業者により脂質と理解される本明細書に具体的に記載される化合物以外の
化合物を使用することもできる。
の範囲に精通しているであろう。例えば、抗体を、当業者に公知の任意の手段によって、
脂質を含む溶液中に分散させ、脂質とともに溶解させ、脂質とともに乳化させ、脂質と混
合し、脂質と組み合わせ、脂質と共有結合させ、脂質中の懸濁物として含有させ、ミセル
もしくはリポソームとともに含有させもしくはミセルもしくはリポソームと複合体化させ
、又は別の形で脂質もしくは脂質構造と関連させることができる。分散は、リポソームの
形成をもたらすこともあるし、もたらさないこともある。
粉末又は無水濃縮物として、活性剤の量を表示したアンプル又はサシェなどの密閉容器中
に供給される。組成物が注入によって投与されることになる場合、それを、滅菌された医
薬品等級の水又は生理食塩水を含む注入ボトルで分配することができる。組成物が注射に
よって投与される場合、成分が投与前に混合され得るように、滅菌注射用水又は生理食塩
水のアンプルを提供することができる。
の単位用量で得られるように調製することができる。溶解度、バイオアベイラビリティ、
生物学的半減期、投与経路、製品の棚寿命、及び他の薬理学的検討事項などの因子は、そ
のような医薬製剤を調製する当業者によって企図されることができ、したがって、種々の
投薬量及び治療レジメンが望ましい場合がある。
々の単位は、その投与、すなわち、適切な経路及び治療レジメンとの関連において上で考
察された所望の応答を生じるように計算された所定の量の医薬組成物を含む。治療の回数
と単位用量の両方に従って、投与される量は、所望の効果によって決まる。患者又は対象
に投与される本実施態様の組成物の実際の投薬量は、身体的及び生理的な要因、例えば、
対象の体重、年齢、健康、及び性別、治療されている疾患の種類、疾患浸透の程度、過去
の又は併用している治療的介入、患者の特発性疾患、投与経路、並びに特定の治療物質の
有効性、安定性、及び毒性によって決定されることができる。他の非限定的な例において
、用量は、投与1回当たり、約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、
約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/
体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログ
ラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体
重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約
350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重から約1000ミリグラム/kg/体重以上ま
で、及びその中から引き出される任意の範囲であることができる。本明細書に記載される
数から引き出される範囲の非限定的な例において、約5ミリグラム/kg/体重~約100ミリグ
ラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重~約500ミリグラム/kg/体重などの範囲を上記
の数に基づいて投与することができる。投与に対して責任がある医師は、いかなる場合も
、組成物中の活性成分の濃度及び個々の対象についての適切な用量を決定することになる
。
定の性質によって限定されない。例えば、そのような組成物は、生理的に許容される液体
、ゲル、又は固体担体、希釈剤、及び賦形剤と一緒に製剤中に提供することができる。こ
れらの治療調製物は、他の治療剤と同様の方法で、例えば、家畜を用いる獣医学的使用の
ために、及びヒトにおける臨床的使用のために、哺乳動物に投与することができる。一般
に、治療効力に必要とされる投薬量は、使用の種類及び投与の様式、並びに個々の対象の
特定の必要性によって異なる。ヒト患者を含む、動物患者に投与される組成物の実際の投
薬量は、身体的及び生理的な要因、例えば、体重、疾患の重症度、治療されている疾患の
種類、過去の又は併用している治療的介入、患者の特発性疾患、及び投与経路によって決
定されることができる。投薬量及び投与経路に応じて、好ましい投薬量及び/又は有効量
の投与の回数は、対象の応答によって異なり得る。投与に対して責任がある医師は、いか
なる場合も、組成物中の活性成分の濃度及び個々の対象についての適切な用量を決定する
ことになる。
BTN1A1は、癌細胞で特異的かつ高度に発現する。いくつかの実施態様において、本明細
書に提供されるのは、癌治療におけるBTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合
する抗原結合断片を有する分子の治療的使用である。いくつかの実施態様において、これ
らの分子は、BTN1A1を発現する癌細胞に結合し、これらの癌細胞の破壊をもたらす免疫応
答を誘導する。抗BTN1A1抗体(例えば、STC810又はそのヒト化変異体)を含む、本明細書に
提供される分子は、癌細胞のT細胞依存的アポトーシスを増強し、癌細胞の増殖を阻害す
ることができる。
合する抗原結合断片を有する本明細書に提供される分子は、BTN1A1のリソソームへの内在
化を引き起こすことができる。したがって、また本明細書に提供されるのは、本明細書に
提供される分子を用いて、細胞を化合物とコンジュゲートされた本明細書に提供される分
子と接触させることにより、化合物をBTN1A1を発現する細胞に送達する方法である。該化
合物は、本明細書に記載される、イメージング剤、治療剤、毒素、又は放射性核種である
ことができる。該化合物は、抗BTN1A1抗体とコンジュゲートすることができる。該コンジ
ュゲートは、ADCなどの、本明細書に記載される任意のコンジュゲートであることができ
る。該細胞は癌細胞であることができる。該細胞は、癌細胞と正常細胞の両方を含む細胞
の集団であることもできる。癌細胞はBTN1A1を特異的かつ高度に発現するので、本明細書
に記載される分子を用いて、正常細胞ではなく、癌細胞への特異的な薬物送達を達成する
ことができる。
合する抗原結合断片を有する本明細書に提供される分子は、対象における免疫応答を調節
することができる。本明細書に提供される分子は、T細胞活性化を促進することができる
。本明細書に提供される分子は、T細胞増殖を促進することができる。本明細書に提供さ
れる分子は、サイトカイン産生を増大させることができる。本明細書に提供される分子は
、BTN1A1を発現する細胞のT細胞依存的アポトーシスを増強し、又はBTN1A1を発現する細
胞の増殖を阻害することもできる。
化変異体)を含む、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載
される分子の有効量を投与することにより、対象における免疫応答を調節する方法である
。免疫応答を調節することは、(a)T細胞活性化を増大させること;(b)T細胞増殖を増大さ
せること;及び/又は(c)サイトカイン産生を増大させることを含むことができる。
810又はそのヒト化変異体)を含む、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する
本明細書に記載される分子の有効量と接触させることにより、該細胞のT細胞依存的アポ
トーシスを増強する方法である。本明細書に提供されるのは、BTN1A1を発現する細胞を、
抗BTN1A1抗体(例えば、STC810又はそのヒト化変異体)を含む、BTN1A1に免疫特異的に結合
する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子の有効量と接触させることにより、
該細胞の増殖を阻害する方法でもある。該細胞は癌細胞であることができる。
るBTN1A1の抑制的活性を阻害することにより、癌を治療することができる。したがって、
本明細書に提供されるのは、BTN1A1シグナル伝達を阻害又は遮断することにより、対象の
免疫系を上方調節する際のこれらの分子の使用である。いくつかの実施態様において、本
明細書に提供されるのは、BTN1A1がT細胞に結合するのを遮断するためのこれらの分子の
使用である。
壊をもたらす。いくつかの実施態様において、これらの分子は、増強されたADCC活性を有
するように改変される。いくつかの実施態様において、これらの分子は、増強されたCDC
活性を有するように改変される。例えば、これらの分子は、Fc受容体を保有するキラー細
胞との増強された相互作用を有するように改変されることができる。改変抗体又はFc-融
合タンパク質を含む、そのような改変分子を産生する方法は本明細書に記載されており、
かつ当技術分野で公知でもある。
における疾患又は障害を治療するための、抗BTN1A1抗体及び抗グリコシル化BTN1A1抗体を
含む、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子
の使用である。いくつかの実施態様において、該対象におけるBTN1A1の発現レベルは、参
照レベルよりも高い。参照レベルは、健常個体の集団におけるBTN1A1の平均又は中位の発
現レベルであることができる。参照レベルは、試料集団の発現レベルの統計解析によって
決定することもできる。
BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子の治療
的使用である。いくつかの実施態様において、該分子は、グリコシル化BTN1A1に免疫特異
的に結合する抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。い
くつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に
免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコ
シル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合
断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの
態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合す
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免
疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及
びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。
もグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する抗原結合断片を有する分子の治療的使用である
。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N55
、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつか
の態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N55でグリコシ
ル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は
、非グリコシル化BTN1A1よりも、位置N215でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結
合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも、位
置N449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、
該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに優先的に結合する。いくつかの態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55及びN215でグリコシ
ル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は
、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先
的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1より
も位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも位置N55、N215、及びN449
でグリコシル化されているBTN1A1に優先的に結合する。
れるKdの半分未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、
該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKd
でグリコシル化BTN1A1に結合する。
れるMFIの少なくとも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様
において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも5
倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。
におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする抗原結合断片を有する分子の治療
的使用である。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55におけるBTN1A1グ
リコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において
、該抗原結合断片は、位置N449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。
いくつかの態様において、該抗原結合断片は、BTN1A1の1以上のグリコシル化モチーフを
免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN21
5におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該
抗原結合断片は、位置N215及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクす
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449におけるBTN1A1グリ
コシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55、N215、及びN449におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。
マウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗原結合断片を有する分子の
治療的使用である。一実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモ
ノクローナル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結合断片を有するこ
とができる。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、表2に示されているよ
うなマウスモノクローナル抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以
上のVH CDRを含む抗原結合断片を有する分子の治療的使用である。別の実施態様において
、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいず
れか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる
。さらに別の実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクロー
ナル抗体STC810の少なくとも1つのVH CDR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結合断片
を有することができる。
A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する分
子の治療的使用である。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトー
プであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明
細書に記載されるBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子
の治療的使用である。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープ
であることができる。いくつかの実施態様において、該BTN1A1エピトープは、配列番号31
~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸を有する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、IFN-γなどのサイトカイン
の産生の増大を媒介するための抗体又は他の分子の使用である。したがって、本明細書に
提供されるのは、サイトカインで治療することができる疾患及び状態、例えば、卵巣癌及
び他の形態の癌の治療における、そのような抗体又は他の分子の使用である。いくつかの
実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞の活性又は増殖の増大を媒介する
際の抗体及び他の分子の使用である。したがって、いくつかの実施態様において提供され
るのは、T細胞の活性又は増殖を増大させることにより治療可能である疾患及び状態、例
えば、癌の治療における、そのような抗体及び他の分子の使用である。いくつかの実施態
様において、本明細書に提供されるのは、T細胞活性の増大とT細胞増殖の増大の両方を媒
介するための本明細書に記載される抗体又は他の分子の使用である。
異的かつ高度に発現する。本明細書に記載される分子は、癌細胞に結合し、直接的な細胞
毒性によるか、又はADCCもしくはCDC機構によるかのいずれかで、その破壊を引き起こす
こともできる。したがって、本明細書に提供されるのは、癌治療の方法である。癌は、細
胞の異常な制御不能の成長によって生じる新生物又は腫瘍を指す。癌は、原発性癌又は転
移性癌であることができる。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子を投与することにより、対象にお
ける癌を治療する方法である。該治療方法が有用であり得る癌には、任意の悪性細胞型、
例えば、固形腫瘍又は血液癌に見られるものが含まれる。例示的な固形腫瘍としては、膵
臓、結腸、盲腸、食道、胃、脳、頭部、頸部、甲状腺、胸腺、卵巣、腎臓、喉頭、肉腫、
肺、膀胱、黒色腫、前立腺、及び乳房からなる群から選択される臓器の腫瘍が挙げられる
が、これらに限定されない。例示的な血液癌としては、骨髄の腫瘍、T又はB細胞悪性腫瘍
、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、骨髄腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞
肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌、中皮腫を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃(gastri
c)又は胃(stomach)癌(消化器癌及び消化管間質性癌を含む)、食道癌、膵臓癌、膠芽腫、
子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌
、唾液腺癌、腎臓(kidney)又は腎臓(renal)癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、様々なタ
イプの頭頸部癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、
結節型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、胚細胞腫瘍(卵黄嚢腫瘍、精巣癌、絨毛腫)、並びにB細
胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小型リンパ球性(SL)NHL;中悪性度
/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高
悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大腫瘤(bulky disease)NHL;マントル細胞リンパ腫;
AIDS関連リンパ腫;及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む)、慢性リン
パ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急
性骨髄性白血病(AML)、並びに慢性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定され
ない。
;癌腫、未分化;巨大紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮細胞癌;リンパ上皮癌;基底細
胞癌;毛母癌;移行細胞癌;乳頭状移行細胞癌;腺癌;ガストリノーマ、悪性;胆管癌;肝細胞
癌;混合型肝細胞癌及び胆管癌;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫様ポリープにおける腺癌;腺癌
、家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭状腺
癌;色素嫌性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基性癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞性腺癌;乳
頭状濾胞性腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;類内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;
皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘液性類表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液
性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性腺管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;パジェット
病、乳腺;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;胸腺腫、悪性;卵巣間質性
腫瘍、悪性;莢膜腫、悪性;顆粒膜細胞腫瘍、悪性;アンドロブラストーマ、悪性;セルトリ
細胞癌;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍、悪性;傍神経節腫、悪性;乳腺外傍神経
節腫、悪性;褐色細胞腫;グロムス血管肉腫;悪性黒色腫;メラニン欠乏性黒色腫;表在拡大
型黒色腫;巨大色素性母斑における悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;
線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋
筋肉腫;肺胞性横紋筋肉腫;間質肉腫;混合腫瘍、悪性;ミューラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽
腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性
;未分化胚細胞腫;胎生期癌;奇形腫、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛腫;中腎腫、悪性;血
管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管周囲細胞腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨
性骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨の巨細胞腫瘍;ユーイング肉
腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル上皮歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル上皮線維肉
腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星細胞腫;原形質性星細胞腫;原線維
性星細胞腫;星芽細胞腫;膠芽腫;希突起膠腫;乏突起神経膠芽細胞腫;原始神経外胚葉性;小
脳肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽腫;網膜芽腫;嗅覚神経原性腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉
腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫瘍、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキン;側肉芽腫;
悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、大細胞型、びまん性;悪性リンパ腫、濾胞性
;菌状息肉腫;他の特定非ホジキンリンパ腫;悪性組織球増加症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉
腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ様白血病;形質細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細
胞白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞白血
病;巨核芽球性白血病;骨髄性肉腫;並びに有毛細胞白血病。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は、肺癌、前立腺癌、
膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、頭頸部癌、乳癌、又は胃癌である。いくつかの実施態様におい
て、本明細書に提供されるのは、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する
抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与することにより、対象における癌
を治療する方法であり、ここで、該癌は肺癌であることができる。肺癌は非小細胞肺癌(N
SCLC)であることができる。肺癌は小細胞肺癌(SCLC)であることができる。NSCLCは扁平上
皮NSCLCであることができる。肺癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリ
コシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意
の分子であることができる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコ
シル化BTN1A1よりもグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、
該抗原結合断片は、位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グ
リコシル化を免疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、肺癌を治療するために
使用される分子はSTC810である。いくつかの態様において、NSCLCを治療するために使用
される分子はSTC810である。いくつかの態様において、扁平上皮NSCLCを治療するために
使用される分子はSTC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は前立腺癌であること
ができる。前立腺癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1
に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であるこ
とができる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よ
りもグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片
は、位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免
疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、前立腺癌を治療するために使用される
分子はSTC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は膵臓癌であることが
できる。膵臓癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免
疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることが
できる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも
グリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、
位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特
異的にマスクする。いくつかの態様において、膵臓癌を治療するために使用される分子は
STC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は卵巣癌であることが
できる。卵巣癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免
疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることが
できる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも
グリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、
位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特
異的にマスクする。いくつかの態様において、卵巣癌を治療するために使用される分子は
STC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は肝臓癌であることが
できる。肝臓癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免
疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることが
できる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりも
グリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、
位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特
異的にマスクする。いくつかの態様において、肝臓癌を治療するために使用される分子は
STC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は頭頸部癌であること
ができる。頭頸部癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1
に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であるこ
とができる。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よ
りもグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片
は、位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免
疫特異的にマスクする。いくつかの態様において、頭頸部癌を治療するために使用される
分子はSTC810である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は乳癌であることがで
きる。乳癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特
異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることができ
る。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリ
コシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的
にマスクする。いくつかの態様において、乳癌を治療するために使用される分子はSTC810
である。
N1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を投与する
ことにより、対象における癌を治療する方法であり、ここで、該癌は胃癌であることがで
きる。胃癌を治療するために使用される分子は、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特
異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることができ
る。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリ
コシル化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置
N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的
にマスクする。いくつかの態様において、胃癌を治療するために使用される分子はSTC810
である。
結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される任意の分子であることができる。い
くつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリコシル
化BTN1A1に優先的に結合する。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリ
コシル化BTN1A1に対して示されるKdの半分未満のKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。い
くつかの実施態様において、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示される
Kdの少なくとも10倍小さいKdでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様にお
いて、該抗原結合断片は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも2倍高
いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する。いくつかの実施態様において、該抗原結合断片
は、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるMFIの少なくとも5倍高いMFIでグリコシル化B
TN1A1に結合する。
意の組合せにおけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする。
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される抗体又は分子の治療的有効量をそれ
を必要としている患者に投与することにより、抗BTN1A1抗体又はBTN1A1もしくはグリコシ
ル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する他の分子を抗腫瘍剤として使用
する方法でもある。いくつかの実施態様において、該患者は癌患者である。
シル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する他の分子、或いは関連医薬組
成物を投与することができ、該送達系には、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプ
セルへの封入、該抗体又は融合タンパク質を発現することができる組換え細胞、受容体媒
介性エンドサイトーシス(例えば、Wu及びWuの文献、1987, J. Biol. Chem. 262:4429-443
2)、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築などがある。
腹腔内、静脈内、及び皮下)、硬膜外投与、並びに粘膜(例えば、鼻腔内及び経口経路)投
与によるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、本
明細書に提供される抗体、他の分子、又は医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、静脈内
、腹腔内、経口、筋肉内、皮下、腔内、経皮、又は皮膚投与される。該組成物は、任意の
好都合な経路によって、例えば、注入又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚層(
例えば、口腔粘膜、直腸、及び腸粘膜など)からの吸収によって投与することができ、か
つ他の生体活性剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性又は局所性であること
ができる。さらに、例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤を含む製剤を
用いて、肺投与を利用することもできる。例えば、米国特許第6,019,968号;第5,985,20号
;第5,985,309号;第5,934,272号;第5,874,064号;第5,855,913号;第5,290,540号;及び第4,8
80,078号; PCT公開WO 92/19244号;WO 97/32572号;WO 97/44013号;WO 98/31346号;並びにW
O 99/66903号を参照されたく;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み
込まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される抗体、他の分子、又は医
薬組成物は、治療を必要としている部分に局所投与され、これは、例えば、局所注入によ
るか、注射によるか、又はインプラントによって達成することができ、該インプラントは
、多孔性、無孔性、又はゼラチン状材料のものであり、これには、シアラスティック(sia
lastic)膜などの膜、又は繊維が含まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に記
載される抗体又は他の分子を投与する場合、該抗体又は他の分子が吸収しない材料を使用
することに留意する。
達のためにリポソーム中に製剤化される。リポソームは、水相を封入する同心円状に配列
されたリン脂質二重層から構成された小胞である。リポソームは、通常、様々なタイプの
脂質、リン脂質、及び/又は界面活性物質を有する。リポソームの成分は、生体膜の脂質
配置と同様の二重層立体配置で配置される。リポソームは、一つには、その生体適合性、
低免疫原性、及び低毒性のために、有用な送達ビヒクルであり得る。リポソームの調製方
法は当技術分野で公知であり、かつ本明細書に提供されている。例えば、Epsteinらの文
献、1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688; Hwangらの文献、1980 Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 77: 4030-4; 米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号を参照されたく
;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
たリポソーム、例えば、米国特許第5,013,556号に開示されているリポソームを調製する
方法でもある。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法において使用さ
れるリポソームは、循環から速やかには消失しない、すなわち、単核食細胞系(MPS)に取
り込まれない。本明細書に提供されるのは、当業者に公知の一般的な方法を用いて調製さ
れる立体的に安定化されたリポソームでもある。立体的に安定化されたリポソームは、嵩
高くかつ可撓性の高い親水性部分を有する脂質成分を含むことができ、これにより、リポ
ソームと血清タンパク質との望ましくない反応が低下し、血清成分とのオプソニン作用が
低下し、かつMPSによる認識が低下する。立体的に安定化されたリポソームは、ポリエチ
レングリコールを用いて調製することができる。リポソーム及び立体的に安定化されたリ
ポソームの調製については、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Bend
asらの文献、2001 BioDrugs, 15(4): 215-224; Allenらの文献、1987 FEBS Lett. 223: 4
2-6; Klibanovらの文献、1990 FEBS Lett., 268: 235-7; Blumらの文献、1990, Biochim.
Biophys. Acta., 1029: 91-7; Torchilinらの文献、1996, J. Liposome Res. 6: 99-116
; Litzingerらの文献、1994, Biochim. Biophys. Acta, 1190: 99-107; Maruyamaらの文
献、1991, Chem. Pharm. Bull., 39: 1620-2; Klibanovらの文献、1991, Biochim Biophy
s Acta, 1062; 142-8; Allenらの文献、1994, Adv. Drug Deliv. Rev, 13: 285-309を参
照されたい。
号を参照)、又は特定細胞ターゲッティング(例えば、米国特許出願第2005/0074403号を参
照)に適応しているリポソームでもあり、これらの文献は、引用により完全に本明細書中
に組み込まれる。本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための特に有用
な免疫リポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びPEG誘導体化ホスフ
ァチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって作製す
ることができる。リポソームを規定の孔径のフィルターから押し出して、所望の直径を有
するリポソームを生じさせる。いくつかの実施態様において、抗原結合断片、例えば、F(
ab')を有する分子を、以前に記載されている方法を用いて、リポソームにコンジュゲート
することができる。例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Martinらの文
献、1982, J. Biol. Chem. 257: 286-288を参照されたい。
もできる。免疫リポソームは、抗体又はその断片が、共有結合的に又は非共有結合的に、
リポソーム表面に連結されているリポソーム組成物を指す。抗体をリポソーム表面に連結
する化学反応は当技術分野で公知であり、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込
まれる、米国特許第6,787,153; Allenらの文献、1995, Stealth Liposomes, Boca Rotan:
CRC Press, 233-44; Hansenらの文献、1995, Biochim. Biophys. Acta, 1239: 133-144
を参照されたい。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法及び組成物に
おいて使用するための免疫リポソームはさらに立体的に安定化される。いくつかの実施態
様において、本明細書に記載されるヒト化抗体は、リポソームの脂質二重層中に安定に根
を下ろしている疎水性アンカーに共有結合的に又は非共有結合的に連結される。疎水性ア
ンカーの例としては、リン脂質、例えば、ホソアチジルエタノールアミン(phosoatidylet
hanolamine)(PE)、ホスファチジルイノシトール(PI)が挙げられるが、これらに限定され
ない。抗体と疎水性アンカーの間の共有結合的連結を達成するために、当技術分野におけ
る既知の生化学的戦略のいずれかを使用することができ、例えば、引用により完全に本明
細書中に組み込まれる、J. Thomas August編、1997、遺伝子治療:薬理学の進歩(Gene The
rapy: Advances in Pharmacology)、第40巻、Academic Press, San Diego, Calif., p. 3
99-435を参照されたい。例えば、抗体分子上の官能基は、リポソーム関連疎水性アンカー
上の活性基と反応することができ、例えば、抗体上のリジン側鎖のアミノ基を水溶性カル
ボジイミドで活性化されたリポソーム関連N-グルタリル-ホスファチジルエタノールアミ
ンにカップリングさせることができるか;又は還元された抗体のチオール基を、ピリジル
チオプロピオニルホスファチジルエタノールアミンなどのチオール反応性アンカーを介し
てリポソームにカップリングさせることができる。例えば、引用により完全に本明細書中
に組み込まれる、Dietrichらの文献、1996, Biochemistry, 35: 1100-1105; Loughreyら
の文献、1987, Biochim. Biophys. Acta, 901: 157-160; Martinらの文献、1982, J. Bio
l. Chem. 257: 286-288; Martinらの文献、1981, Biochemistry, 20: 4429-38を参照され
たい。抗BTN1A1抗体又はBTN1A1もしくはグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原
結合断片を有する他の分子を有する免疫リポソーム製剤は、活性成分を、標的細胞、すな
わち、抗体が結合する受容体を含む細胞の細胞質に送達するので、治療剤として特に有効
であることができる。いくつかの実施態様において、該免疫リポソームは、血液、特に、
標的細胞における増大した半減期を有することができ、該標的細胞の細胞質へと内在化さ
れることができ、それにより、治療剤の消失又はエンドリソソーム経路による分解を回避
する。
もしくは他の分子、又はこれらの断片もしくは誘導体、及び任意に、親水性ポリマーを有
することができる。小胞形成脂質は、アシル鎖と極性頭部基などの、2つの炭化水素鎖を
有する脂質であることができる。小胞形成脂質の例としては、リン脂質、例えば、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
イノシトール、スフィンゴミエリン、及び糖脂質、例えば、セレブロシド、ガングリオシ
ドが挙げられる。本明細書に提供される製剤において有用な追加の脂質は当業者に公知で
あり、本記載に包含される。いくつかの実施態様において、免疫リポソーム組成物は、リ
ポソームの血清半減期を増大させる親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール及
びガングリオシドGM1をさらに含む。親水性ポリマーをリポソームにコンジュゲートする
方法は当技術分野で周知であり、本記載に包含される。追加の例示的な免疫リポソーム及
びその調製方法は、例えば、米国特許出願公開第2003/0044407号; PCT国際公開WO 97/387
31号、Vingerhoeadsらの文献、1994, Immunomethods, 4: 259-72; Maruyamaの文献、2000
, Biol. Pharm. Bull. 23(7): 791-799; Abraらの文献、2002, Journal of Liposome Res
earch, 12(1&2): 1-3; Parkの文献、2002, Bioscience Reports, 22(2): 267-281; Benda
sらの文献、2001 BioDrugs, 14(4): 215-224, J. Thomas August編、1997、遺伝子治療:
薬理学の進歩(Gene Therapy: Advances in Pharmacology)、第40巻、Academic Press, Sa
n Diego, Calif., p. 399-435に見出すことができ;これらの文献は全て、引用により完全
に本明細書中に組み込まれる。
れたBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する他の分子を癌患者に単位用量で
投与することにより、該患者を治療する方法でもある。単位用量は、対象のための単位投
薬量として好適な物理的に分離された単位を指し、各々の単位は、必要とされる希釈剤、
すなわち、担体、又はビヒクルと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定
の量の活性材料を含む。
る。投与されるべき量は、治療を受けることになる対象、活性成分を利用する対象のシス
テムの能力、及び所望の治療効果の程度によって決まる。投与される必要がある活性成分
の正確な量は医師の判断によって決まり、各々の個々の対象に特有である。しかしながら
、全身適用のための好適な投薬量範囲が本明細書に開示されており、これは投与経路によ
って決まる。初期投与及びブースター投与のための好適なレジメンも企図されており、こ
れには、通常、初期投与と、それに続く、後の注射又は他の投与による1時間以上の間隔
をおいた反復投与が含まれる。例示的な複数回投与が本明細書に記載されており、これは
、ポリペプチド又は抗体の絶え間なく高い血清及び組織レベルを維持するために有用であ
る。或いは、血中濃度をインビボ療法に対して規定された範囲に維持するのに十分な連続
的な静脈内注入が企図される。
量は、患者の年齢、状態、性別、及び疾患の度合いによって異なり、当業者によって決定
されることができる。投薬量は、何らかの合併症の場合には、個々の医師によって調整さ
れることができる。
アンプル又はサシェなどの密閉容器中に包装される。一実施態様において、本明細書に提
供される抗体、分子、又は医薬組成物は、密閉容器中に、乾燥滅菌された凍結乾燥粉末又
は無水濃縮物として供給され、例えば、対象への投与に適切な濃度まで、水又は生理食塩
水で再構成されることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される抗
体、分子、又は医薬組成物は、密閉容器中に、乾燥滅菌された凍結乾燥粉末として、少な
くとも5mg、より好ましくは、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少な
くとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、又は少なくとも75mgの単位投薬量で供給
される。本明細書に提供される凍結乾燥抗体、分子、又は医薬組成物は、そのもとの容器
中に2~8℃で保存されるべきであり、かつ再構成されてから12時間以内、好ましくは、6
時間以内、5時間以内、3時間以内、又は1時間以内に投与されるべきである。代わりの実
施態様において、本明細書に提供される抗体、分子、又は医薬組成物は、液体形態で、該
抗体、分子、又は医薬組成物の量及び濃度を示す密閉容器中に供給される。いくつかの実
施態様において、本明細書に提供される抗体、分子、又は医薬組成物の液体形態は、密閉
容器中に、少なくとも1mg/ml、より好ましくは、少なくとも2.5mg/ml、少なくとも5mg/ml
、少なくとも8mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/ml、少なくとも25mg/ml、少
なくとも50mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも150mg/ml、少なくとも200mg/mlで供
給される。
医師の判断及び各々の患者の状況によって決定されるべきである。有効用量は、インビト
ロ又は動物モデル試験系から導き出される用量応答曲線から推定することができる。抗BT
N1A1抗体又はBTN1A1もしくはグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を
有する他の分子について、患者に投与される投薬量は、通常、患者の体重1kg当たり0.01m
g~100mgである。いくつかの実施態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重
1kg当たり0.01mg~20mg、0.01mg~10mg、0.01mg~5mg、0.01~2mg、0.01~1mg、0.01mg~
0.75mg、0.01mg~0.5mg、0.01mg~0.25mg、0.01~0.15mg、0.01~0.10mg、0.01~0.05mg
、又は0.01~0.025mgである。特に、患者に投与される投薬量は、0.2mg/kg、0.3mg/kg、1
mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、又は10mg/kgであることができる。0.01mg/kg程度の低い用量で
もかなりの薬力学的効果を示すと予測される。0.10~1mg/kgの用量レベルが最も適切であ
ると予想される。より高い用量(例えば、1~30mg/kg)も活性があると予測することができ
る。通常、ヒト抗体は、外来ポリペプチドに対する免疫応答のために、ヒト体内で他の種
由来の抗体よりも長い半減期を有する。したがって、より少ない投薬量のヒト抗体及びよ
り低い頻度の投与を実施することができる。さらに、本明細書に提供される抗体又は他の
分子の投薬量及び投薬頻度は、例えば、脂質化などの修飾によって、抗体の取込み及び組
織浸透を増強することにより低下させることができる。
ができる。当業者に公知の任意の技法を用いて、本明細書に提供される1以上の抗体、分
子、又は医薬組成物を有する持続放出製剤を産生することができる。例えば、米国特許第
4,526,938号; PCT公開WO 91/05548号; PCT公開WO 96/20698号; Ningらの文献、Radiother
apy & Oncology 39:179-189(1996)、Songらの文献、PDA Journal of Pharmaceutical Sci
ence & Technology 50:372-397(1995); Cleekらの文献、Pro. Int'l. Symp. Control. Re
l. Bioact. Mater. 24:853-854(1997);及びLamらの文献、Proc. Int'l. Symp. Control R
el. Bioact. Mater. 24:759-760(1997)を参照されたく;これらの文献は全て、引用により
完全に本明細書中に組み込まれる。一実施態様において、ポンプを制御放出系において使
用することができる(Langerの文献、上記; Seftonの文献、1987, CRC Crit. Ref Biomed.
Eng. 14:20; Buchwaldらの文献、1980, Surgery 88:507;及びSaudekらの文献、1989, N.
Engl. J. Med. 321:574を参照)。別の実施態様において、ポリマー材料を用いて、抗体
の制御放出を達成することができる(例えば、制御放出の医学的応用(Medical Applicatio
ns of Controlled Release)、Langer及びWise(編)、CRC Pres., Boca Raton, Fla.(1974)
;制御された薬物バイオアベイラビリティ、医薬品設計、及び性能(Controlled Drug Bioa
vailability, Drug Product Design and Performance)、Smolen及びBall(編)、Wiley, Ne
w York(1984); Ranger及びPeppasの文献、1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Ch
em. 23:61を参照されたく; Levyらの文献、1985, Science 228:190; Duringらの文献、19
89, Ann. Neurol. 25:351; Howardらの文献、1989, J. Neurosurg. 7 1:105);米国特許第
5,679,377号;米国特許第5,916,597号;米国特許第5,912,015号;米国特許第5,989,463号;米
国特許第5,128,326号; PCT公開WO 99/15154号;及びPCT公開WO 99/20253号も参照);これら
の文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン-
コ-酢酸ビニル)、ポリ(メタクリル酸)、ポリグリコリド(PLG)、ポリ無水物、ポリ(N-ビニ
ルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコー
ル)、ポリラクチド(PLA)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、及びポリオルトエステ
ルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施態様において、制御放出系を
治療標的(例えば、肺)の近傍に配置することができ、そのため、ごくわずかの全身用量し
か必要とされない(例えば、Goodsonの文献、制御放出の医学的応用(Medical Application
s of Controlled Release)、上記、第2巻、pp. 115-138(1984)を参照)。別の実施態様に
おいて、制御放出インプラントとして有用なポリマー組成物は、引用により完全に本明細
書中に組み込まれる、Dunnらの文献(米国特許第5,945,155号を参照)に従って使用される
。ポリマー系からの生体活性材料のインサイチュ制御放出の治療効果に基づいて、埋込み
は、通常、治療的処置を必要としている患者の体内のどこにでも行うことができる。
用される、非ポリマー性の持続送達系が使用される。体内に埋め込むと、インプラントの
有機溶媒が組成物から周囲の組織液中に放散、分散、又は浸出し、非ポリマー性材料が徐
々に凝固又は沈殿して、固体の微孔性マトリックスを形成する(米国特許第5,888,533号を
参照)。制御放出系は、Langerによる総説(1990, Science 249:1527-1533)でも考察されて
いる。当業者に公知の任意の技法を用いて、本明細書に提供される1以上の治療剤を含む
持続放出製剤を産生することができる。例えば、米国特許第4,526,938号;国際公開WO 91/
05548号及び第WO 96/20698号; Ningらの文献、1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-1
89; Songらの文献、1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:37
2-397; Cleekらの文献、1997, Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:85
3-854;及びLamらの文献、1997, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:7
59-760を参照されたく;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれ
る。
する核酸を有する実施態様でもあり、ここで、該核酸を適切な核酸発現ベクターの一部と
して構築し、例えば、レトロウイルスベクターの使用によるか(米国特許第4,980,286号を
参照)、又は直接注射によるか、又は微粒子衝撃(例えば、遺伝子銃; Biolistic, Dupont)
の使用によるか、又は脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクション剤をコ
ーティングすることによるか、又は核に進入することが知られているホメオボックス様ペ
プチドに連結させて投与することによって、該核酸が細胞内となるように投与することに
より、該核酸をインビボで投与し、それがコードする抗体又は他の分子の発現を促進する
ことができる(例えば、Joliotらの文献、1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-18
68を参照)。或いは、核酸を細胞内に導入し、発現のために相同組換えによって宿主細胞D
NA内に組み込むことができる。
療は、単一の治療又は一連の治療を含むことができる。本明細書に提供される抗体、分子
、又は医薬組成物を全身又は局所投与して、疾患を治療する、例えば、腫瘍細胞成長を阻
害するか、又は局所的な進行性もしくは転移性癌を有する癌患者の癌細胞を死滅化させる
ことができることが企図される。これらは、静脈内、髄腔内、及び/又は腹腔内に投与す
ることができる。これらは、単独で又は抗増殖薬と組み合わせて投与することができる。
一実施態様において、これらを投与して、手術又は他の処置の前に患者における癌負荷を
低下させることができる。或いは、これらを手術後に投与して、残存する癌(例えば、手
術で除去することができなかった癌)が生存しないようにすることができる。いくつかの
実施態様において、これらを原発性癌の退縮後に投与して、転移を予防することができる
。
また本明細書に提供されるのは、第二の療法と組み合わせた、組成物及び抗BTN1A1抗体
(抗グリコシル化BTN1A1抗体を含む)又はBTN1A1もしくはグリコシル化BTN1A1に免疫特異的
に結合する抗原結合断片を有する他の分子の、それを必要としている対象への投与を含む
方法である。いくつかの実施態様において、該対象は癌患者であり、該第二の療法は抗癌
療法又は抗過剰増殖療法である。
与を含む方法は、別の抗癌療法又は抗過剰増殖療法と組み合わせて使用されたとき、他の
抗癌療法又は抗過剰増殖療法の治療効力を増強することができる。したがって、本明細書
に記載される方法及び組成物を第二の療法と組み合わせて提供して、癌細胞の死滅化、細
胞過剰増殖の阻害、及び/又は癌転移の阻害などの所望の効果を達成することができる。
法、高密度焦点式超音波(HIFU)療法、放射線療法、又は外科的療法などの第二の療法は、
直接的な細胞傷害性効果を有する。標的療法は、生物学的標的療法又は低分子標的療法で
あることができる。他の実施態様において、第二の療法は、直接的な細胞傷害性効果を有
さない。例えば、第二の療法は、直接的な細胞傷害性効果を有さずに、免疫系を上方調節
する薬剤であることができる。
BTN1A1もしくはグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する他の分
子の、それを必要としている対象への投与を含む方法である。本明細書に提供される抗体
、他の分子、又は医薬組成物は、第二の抗癌療法の前に、その間に、その後に、又はそれ
に対する様々な組合せで投与することができる。投与は、同時から数分まで、数日まで、
数週間までに及ぶ間隔であることができる。本明細書に記載される抗体又は他の分子が第
二の抗癌剤とは別に患者に提供されるいくつかの実施態様においては、2つの化合物が依
然として有利に組み合わされた効果を患者に対して発揮することができるように、一般に
、各々の送達の時間の間で相当な時間が過ぎないことが保証されることになる。そのよう
な状況においては、互いに約12~24又は72時間以内に、より詳細には、互いに約6~12時
間以内に、本明細書に提供される抗体又は他の分子及び第二の抗癌療法を患者に提供する
ことができることが企図される。いくつかの状況においては、それぞれの投与の間に、数
日(2、3、4、5、6、又は7日)から数週間(1、2、3、4、5、6、7、又は8週間)が経過する場
合、治療の期間をかなり延長することができる。
範囲には介入日が含まれる)。ある薬剤が1日目~90日目(そのようなこの範囲には介入日
が含まれる)のいずれかの日又はその任意の組合せに投与されることができ、別の薬剤が1
日目~90日目(そのようなこの範囲には介入日が含まれる)のいずれかの日又はその任意の
組合せに投与されることが企図される。1日(24時間の期間)のうちに、患者は、1回又は複
数回の薬剤の投与を受けることができる。さらに、一連の治療の後、抗癌治療が投与され
ない期間があることが企図される。この期間は、患者の状態、例えば、その予後、強度、
健康などに応じて、1~7日及び/又は1~5週間及び/又は1~12カ月又はそれより長い間(そ
のようなこの範囲には介入日が含まれる)続くことができる。治療サイクルは、必要に応
じて、反復することができる。
は他の分子を「A」とし、第二の抗癌療法を「B」とする治療に関するいくつかの例である
:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/
A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/
A A/B/A/A A/A/B/A
。
の患者への投与は、もしあれば、第二の療法の毒性を考慮して、そのような第二の療法の
投与についての一般的なプロトコルに従う。したがって、いくつかの実施態様において、
組合せ療法に起因する毒性をモニタリングする工程がある。
多種多様な化学療法剤を、本実施態様に従い、第二の療法として使用することができる
。化学療法剤は、癌の治療において投与される化合物又は組成物であることができる。こ
れらの薬剤又は薬物を、細胞内でのその活性の様式、例えば、それらが細胞周期に影響を
及ぼすかどうかということ及びそれらがどの段階で細胞周期の影響を及ぼすかということ
によって分類することができる。或いは、薬剤は、DNAを直接架橋するその能力、DNAにイ
ンターカレートするその能力、又は核酸合成に影響を及ぼすことにより染色体及び有糸分
裂異常を誘発するその能力に基づいて特徴付けることができる。
スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン
;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチ
レンイミン、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド
(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethiylenethiophosphor
amide)、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むメチラメラミン(met
hylamelamine);アセトゲニン(とりわけ、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(
合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン; CC-1065(そのアドゼレシ
ン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプ
トフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体のKW
-2189及びCB1-TM1を含む);エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポ
ンギスタチン;窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロロナファジン、コロホス
ファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩
酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニ
ムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルム
スチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン;
抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、とりわけ、カリケ
アマイシンγII及びカリケアマイシンωII);ダインマイシンAを含むダインマイシン;ビス
ホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチン
発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチ
ノマイシン、オースラルナイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチ
ノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chr
omomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L
-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソ
ルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビ
シン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイ
トマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラルナイシン(nogalarnycin)、オリボマイシン、
ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン
、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス
、ジノスタチン、及びゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート及び5-フルオ
ロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメト
レキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン
、及びチオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザ
ウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシ
タビン、及びフロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ド
ロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン;抗副腎薬(
anti-adrenal)、例えば、ミトタン及びトリロスタン;葉酸補給剤、例えば、フロリン酸(f
rolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニル
ウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;
デメコルシン;ジアジコン;エルホルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロ
ン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシ
ノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モ
ピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;
ロソキサントロン;ポドフィリン酸; 2-エチルヒドラジド;プロカルバジン; PSK多糖複合
体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコ
ン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(とりわけ、T-2トキシン、ベラ
クリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノム
スチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ar
a-C」);シクロホスファミド;タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル ゲ
ムシタビン; 6-チオグアニン;メルカプトプリン;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、
オキサリプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホ
スファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;
エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノ
テカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメトルヒルオルニ
チン(difluorometlhylornithine)(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビ
ン;カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン(plicomycin)、ゲムシタビエン(ge
mcitabien)、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス
白金、並びに上記のもののいずれかの医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体が挙げら
れる。
本明細書に記載される方法及び組成物と組み合わせて使用することができる別の従来の
抗癌療法は、放射線療法(radiotherapy)、又は放射線療法(radiation therapy)である。
放射線療法には、腫瘍細胞へのγ線、X線、及び/又は放射性同位体の有向送達の使用が含
まれる。マイクロ波、プロトンビーム照射(米国特許第5,760,395号及び第4,870,287号;こ
れらは全て引用により完全に本明細書中に組み込まれる)、並びにUV照射などの、他の形
態のDNA損傷因子も企図される。これらの因子は全て、DNAに対する、DNAの前駆体に対す
る、DNAの複製及び修復に対する、並びに染色体の集合及び維持に対する広範囲の損傷に
影響を及ぼす可能性が最も高い。
レッサー細胞及び調節性T細胞が存在するため、本質的に抑制性である。さらに、T細胞及
び抗原提示細胞(APC)上での特定の抑制性分子の発現は、効果的な免疫応答を制限するこ
とができる。放射線は、腫瘍細胞のアポトーシス、老化、オートファジーの誘導によって
抗腫瘍効果を媒介し、いくつかの状況では、より効果的な免疫応答を刺激することができ
る。
瘍細胞をストレス条件下に置く手段であり得る。そのようなストレス条件下で活性化され
る分子は、放射線と組み合わせて使用される療法の標的としての役割を果たすことができ
る。BTN1A1は、そのような条件下で過剰発現する潜在的標的として同定された。
に記載される分子は、局所及び全身免疫応答を刺激することができる。いくつかの実施態
様において、本明細書に記載される抗体、他の分子、又は医薬組成物の治療的有効量を、
放射線療法の前に、それと同時に、又はその後に投与して、相乗効果を達成する。
に記載される抗体、他の分子、又は医薬組成物の治療的有効量が投与される。照射は、電
離放射線、特に、γ線であることができる。いくつかの実施態様において、γ線は、線形
加速器によるか又は放射性核種によって放出される。放射性核種による腫瘍への照射は、
外部から又は内部からであることができる。
の投与は、腫瘍への照射より最大1カ月、特に、最大10日又は1週間前に開始する。さらに
、腫瘍への照射を分割し、本明細書に記載される抗体、他の分子、又は医薬組成物の投与
を最初の照射期間と最後の照射期間の合間で維持する。
ーム)(すなわち、「放射線」一般)であることもできる。放射線の線量範囲は、ある間隔
の期間(2日以上~数週間)にわたる50~600レントゲンの1日線量から800~6000レントゲン
の単一線量にまで及ぶ。放射線は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、又は1日に4回投与す
ることができる。放射性同位体の線量範囲はばらつきが大きく、同位体の半減期、放出さ
れる放射線の強さ及び種類、並びに腫瘍性細胞による取込みによって決まる。
標的癌療法は、癌の成長、進行、及び拡大に関与する特定の分子(「分子標的」)を妨害
することにより、癌の成長及び拡大を阻止する薬物又は他の物質である。標的癌療法は、
「分子標的薬」、「分子標的療法」、「精密医療」として、又は類似の名前でも呼ばれる
。標準的な化学療法とは異なり、標的療法は、癌と関連する特定の分子標的に作用するが
、標準的な化学療法は、通常、急速に分裂する全ての正常及び癌性細胞に作用する。
が含まれる。低分子化合物は、通常、細胞の内部にある標的向けに開発されるが、それは
、そのような薬剤が比較的容易に細胞に侵入することができるからである。モノクローナ
ル抗体などの生物学的標的療法は、細胞の外部又は細胞の表面にある標的に一般に使用さ
れる。
ルモン療法、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現調節物質、アポトーシス誘導物質、血管新
生阻害剤、免疫療法、及び毒素送達分子が含まれる。
を減速又は停止させる。ホルモン療法は、体がホルモンを産生するのを妨げることによる
か、又はホルモンの作用を妨害することにより作用する。ホルモン療法は、乳癌と前立腺
癌の両方に承認されている。
ナル伝達に関与する分子の活性を遮断する。このプロセスにおいて、ひとたび細胞が特定
のシグナルを受容すれば、該シグナルは、一連の生化学的反応を通じて、細胞内に伝えら
れ、この反応によって、最終的に適切な応答が生じる。一部の癌において、悪性細胞は、
外部の成長因子によって分裂するように促されることなく、連続して分裂するように刺激
される。シグナル伝達阻害剤は、この不適切なシグナル伝達を妨害する。
飾する。アポトーシス誘導物質は、癌細胞に、アポトーシスと呼ばれる制御された細胞死
のプロセスを経させる。アポトーシスは、体が不要な又は異常な細胞を取り除くために用
いる1つの方法であるが、癌細胞は、アポトーシスを回避する戦略を有する。アポトーシ
ス誘導物質は、こうした戦略の裏をかいて、癌細胞の死を引き起こすことができる。
遮断する。血液は、腫瘍が持続的成長のために必要とする酸素及び栄養を供給するので、
血液供給は、腫瘍がある大きさを超えて成長するために必要である。血管新生を妨害する
治療は、腫瘍成長を遮断することができる。血管新生を阻害するいくつかの標的療法は、
新しい血管の形成を刺激する物質である血管内皮成長因子(VEGF)の作用を妨害する。他の
血管新生阻害剤は、新しい血管の成長を刺激する他の分子を標的とする。
の特異的分子を認識するモノクローナル抗体である。標的分子へのモノクローナル抗体の
結合は、その標的分子を発現する細胞の免疫破壊をもたらす。他のモノクローナル抗体は
、特定の免疫細胞に結合して、これらの細胞が癌細胞をより良好に死滅させるのを助ける
。
きる。ひとたび抗体がその標的細胞に結合すると、抗体に連結されている毒性分子-例え
ば、放射性物質又は有害性化学物質-が細胞によって取り込まれ、最終的には、その細胞
を死滅させる。毒素は、抗体の標的を欠く細胞-すなわち、体内の圧倒的多数の細胞には
影響を及ぼさない。
みなされる。
ことができるFDA承認標的療法のリストである。
・胃又は胃食道接合部の腺癌:トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、ラムシルマブ(Cyr
amza(登録商標))
・基底細胞癌:ビスモデギブ(Erivedge(商標))、ソニデギブ(Odomzo(登録商標))
・脳腫瘍:ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))
・乳癌:エベロリムス(Afinitor(登録商標))、タモキシフェン、トレミフェン(Fareston(
登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録
商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))
、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ペルツズマブ(Per
jeta(登録商標))、アド-トラスツズマブエムタンシン(Kadcyla(商標))、パルボシクリブ(
Ibrance(登録商標))
・子宮頸癌:ベバシズマブ(Avastin(登録商標))
・結腸直腸癌:セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、
ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ジブ-アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、レゴ
ラフェニブ(Stivarga(登録商標))、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))
・隆起性皮膚線維肉腫:メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))
・内分泌/神経内分泌腫瘍:酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポー)
・頭頸部癌:セツキシマブ(Erbitux(登録商標))
・消化管間質腫瘍:メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商
標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))
・骨の巨細胞腫瘍:デノスマブ(Xgeva(登録商標))
・カポジ肉腫:アリトレチノイン(Panretin(登録商標))
・腎臓癌:ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニ
チニブ(Sutent(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、テムシロリムス(Torisel
(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))
・白血病:トレチノイン(Vesanoid(登録商標))、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))
、ダサチニブ(Sprycel(登録商標))、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ボスチニブ(Bosul
if(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標)
)、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標))、イブルチニブ
(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標
))
・肝臓癌:ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))
・肺癌:ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))、エルロ
チニブ(Tarceva(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、アファチニブ二マレイ
ン酸塩(Gilotrif(登録商標))、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、ラムシルマブ(Cyramza(登
録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標))
・リンパ腫:イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、デニロイキンディフチト
クス(Ontak(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))、リツキシマ
ブ(Rituxan(登録商標))、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ロミデプシン(Istodax(
登録商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、
プララトレキセート(Folotyn(登録商標))、レナリオミド(lenaliomide)(Revlimid(登録商
標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、イデラリシブ
(Zydelig(登録商標))、ベリノスタット(Beleodaq(商標))
・黒色腫:イピリムマブ(Yervoy(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ト
ラメチニブ(Mekinist(登録商標))、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ペンブロリズ
マブ(Keytruda(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))
・多発性骨髄腫:ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商
標))、レナリオミド(lenaliomide)(Revlimid(登録商標))、ポマリドミド(Pomalyst(登録
商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))
・骨髄異形成/骨髄増殖性障害:メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、リン酸ルクソ
リチニブ(Jakafi(商標))
・神経芽腫:ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))
・卵巣上皮/ファローピウス管/原発性腹膜癌:ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、オラパ
リブ(Lynparza(商標))
・膵臓癌:エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、スニ
チニブ(Sutent(登録商標))
・前立腺癌:カバジタキセル(Jevtana(登録商標))、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、
酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、塩化ラジウム223(Xofigo(登録商標))
・軟部組織肉腫:パゾパニブ(Votrient(登録商標))
・全身肥満細胞症:メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))
・甲状腺癌:カボザンチニブ(Cometriq(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ソ
ラフェニブ(Nexavar(登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商標))
当業者は、免疫療法を本実施態様の方法と組み合わせて又は一緒に使用することができ
ることを理解しているであろう。癌治療との関連において、免疫療法薬は、通常、癌細胞
の標的化及び破壊を免疫エフェクター細胞及び免疫エフェクター分子の使用に頼っている
。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、そのような例である。例えば、イピルミマブ(ip
ilumimab)などのチェックポイント阻害剤は、別のそのような例である。免疫エフェクタ
ーは、例えば、腫瘍細胞の表面のあるマーカーに特異的な抗体であることができる。該抗
体のみで、療法のエフェクターとしての役割を果たすことができるか、又は該抗体が、他
の細胞を動員して、細胞の死滅化に実際に影響を及ぼすことができる。該抗体を、薬物又
は毒素(例えば、化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素)にコン
ジュゲートして、単に標的化剤としての役割を果たすこともできる。或いは、エフェクタ
ーは、腫瘍細胞標的と直接的に又は間接的に相互作用する表面分子を保有するリンパ球で
あることができる。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞及びNK細胞が含まれ
る。
の細胞には存在しない何らかのマーカーを有する。多くの腫瘍マーカーが存在し、これら
はいずれも、本実施態様との関連における標的化に好適であることができる。一般的な腫
瘍マーカーとしては、CD20、癌胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、
シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、ラミニン受容体、erb B、及びp155が挙げられ
る。免疫療法の代わりの態様は、抗癌作用を免疫刺激作用と組み合わせることである。免
疫刺激分子も存在し、これには: IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFNなどのサイトカイ
ン、MIP-1、MCP-1、IL-8などのケモカイン、及びFLT3リガンドなどの成長因子が含まれる
。
核菌(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロク
ロロベンゼン、及び芳香族化合物(米国特許第5,801,005号及び第5,739,169号; Hui及びHa
shimotoの文献、Infect Immun., 66(11):5329-36(1998); Christodoulidesらの文献、Mic
robiology, 66(11):5329-36(1998));サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、
β、及びγ、IL-1、GM-CSF、並びにTNF(Bukowskiらの文献、Clin Cancer Res., 4(10):23
37-47(1998); Davidsonらの文献、J Immunother.,21(5):389-98(1998); Hellstrandらの
文献、Acta Oncol. 37(4):347-53(1998));遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2、及びp
53(Qinらの文献、Proc Natl Acad Sci U S A, 95(24):14411-6(1998); Austin-Ward及びV
illasecaの文献、Rev Med Chil, 126(7):838-45(1998);米国特許第5,830,880号及び第5,8
46,945号);並びにモノクローナル抗体、例えば、抗PD1、抗PDL1、抗CD20、抗ガングリオ
シドGM2、及び抗p185(Topalianらの文献、The New England journal of medicine, 366:2
443-2454(2012); Brahmerらの文献、The New England journal of medicine 366:2455-24
65(2012); Hollanderの文献、Front Immunol(2012): 3:3. doi: 10.3389/fimmu.2012.000
03; Hanibuchiらの文献、Int J Cancer, 78(4):480-5(1998);米国特許第5,824,311号)が
あり;これらの文献は全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。1以上の抗癌療
法を、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子
の使用を含む本明細書に記載される療法とともに利用することができることが企図される
。
癌を有する人の約60%が何らかのタイプの手術を受けることになり、これには、予防手
術、診断又はステージング手術、根治手術、及び緩和手術が含まれる。根治手術には、癌
性組織の全て又は一部が物理的に除去、摘出、及び/又は破壊され、本実施態様の治療、
化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び/又は代替療法など
の他の療法と一緒に使用し得る切除が含まれる。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の
物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、
電気手術、及び顕微鏡下手術(モース術)が含まれる。
場合がある。治療は、この部分への追加の抗癌療法の灌流、直接注射、又は局所適用によ
って達成することができる。そのような治療は、例えば、1、2、3、4、5、6、もしくは7
日毎に、又は1、2、3、4、及び5週間毎に、又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、も
しく12カ月毎に反復することができる。これらの治療は、様々な投薬量のものであること
もできる。
当技術分野で公知のさらなるタイプの癌療法を、限定されないが、凍結療法、温熱療法
、光線力学療法、及び高密度焦点式超音波(HIFU)療法を含む、本明細書に提供される方法
及び組成物と組み合わせて又は一緒に使用することができる。
の低温を用いて、異常な組織を破壊することである。凍結手術は、外部腫瘍、例えば、皮
膚の腫瘍を治療するために使用される。外部腫瘍については、液体窒素を綿棒又はスプレ
ー装置で癌細胞に直接適用する。凍結手術は、体内の腫瘍(内部腫瘍及び骨内の腫瘍)を治
療するために使用することもできる。内部腫瘍については、液体窒素又はアルゴンガスを
、腫瘍と接触した状態で置かれる、クライオプローブと呼ばれる中空の器具に通して循環
させる。このプローブを、手術時に又は皮膚を通して(経皮的に)、腫瘍の中に入れ込むこ
とができる。凍結手術後、凍結した組織が解けて、自然に体に吸収されるか(内部腫瘍の
場合)、又は該組織が溶解して、かさぶたを形成する(外部腫瘍の場合)。
rmotherapy))は、体組織が高温(最大113°F)に曝露される癌治療の一種である。温熱療法
のいくつかの方法があり、これには、局所、局部、及び全身温熱療法が含まれる。
領域に適用して、腫瘍を熱する。マイクロ波、高周波、及び超音波を含む、様々なタイプ
のエネルギーを用いて、熱を加えることができる。腫瘍の位置によって、外部アプローチ
、管腔内法又は空洞内法、及び間隙内技法を含む、いくつかの局所温熱療法のアプローチ
がある。
を含む、様々なアプローチを用いて、体腔、臓器、又は肢などの、大きい組織部分を熱す
ることができる。
大インキュベーターに類似した)サーマルチャンバー又は温水ブランケットの使用を含む
、体温を107~108°Fにまで上昇させるいくつかの技法によって達成することができる。
を使用する治療である。 光増感剤を特定の波長の光に曝露させると、それは、すぐ近く
の細胞を死滅させる一種の酸素を生成する。癌治療のためのPDTの第一段階において、光
感作性薬剤が血流中に注射される。該薬剤は、体中の細胞によって吸収されるが、正常細
胞に留まるよりも長く癌細胞に留まる。薬剤のほとんどが正常細胞からなくなるが、癌細
胞に残っている、注射から約24~72時間後に、腫瘍を光に曝露させる。腫瘍内の光増感剤
は光を吸収し、すぐ近くの癌細胞を破壊する活性型の酸素を生成する。
光ファイバーケーブル(光を伝達する薄いファイバー)を通過するように導いて、光を体内
の領域に送達することができる。他の光源としては、皮膚癌などの表面腫瘍に使用するこ
とができる発光ダイオード(LED)が挙げられる。体外循環光療法(ECP)は、PDTの一種であ
り、この場合、機械を用いて患者の血液細胞を回収し、それを体外で光感作性薬剤で処理
し、それを光に曝露させ、その後、それを患者に戻す。
に強いビームを送達して癌細胞を死滅させる高周波音波を放出する機械を用いて、HIFU治
療を施す。
他の薬剤を本実施態様のある態様と組み合わせて用いて、治療の治療有効性を改善する
ことができることが企図される。これらの追加の薬剤としては、細胞表面受容体及びGAP
結合の上方調節に影響を及ぼす薬剤、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着の阻害剤、ア
ポトーシス誘導物質に対する過剰増殖細胞の感受性を増大させる薬剤、又は他の生物学的
薬剤が挙げられる。GAP結合の数を増加させることによる細胞間シグナル伝達の増大は、
隣接する過剰増殖細胞集団への抗過剰増殖効果を増大させることができる。他の実施態様
において、細胞増殖抑制剤又は分化剤を本実施態様のある態様と組み合わせて用いて、治
療の抗過剰増殖効力を改善することができる。細胞接着の阻害剤は本実施態様の有効性を
改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、焦点接着キナーゼ(FAK)阻害剤及び
ロバスタチンである。アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感受性を増大させる他の薬剤
、例えば、抗体c225を本実施態様のある態様と組み合わせて用いて、治療有効性を改善す
ることができることがさらに企図される。
BTN1A1は、癌細胞で高度かつ特異的に発現する。本明細書に提供されるのは、BTN1A1に
免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を用いて、対象由
来の試料中のBTN1A1の発現を検出する方法でもある。したがって、本明細書に提供される
のは、癌診断薬としての本明細書に記載される分子の使用でもある。いくつかの実施態様
において、本明細書に提供されるのは、対象由来の試料を本明細書に記載される分子と接
触させて、該分子とBTN1A1の複合体を形成させること、及び該試料中の該複合体を検出す
ることにより、該試料中のBTN1A1を検出する方法である。いくつかの実施態様において、
本明細書に提供されるのは、対象の癌診断を提供又は補助する方法であって、該対象由来
の試料を本明細書に記載される分子と接触させて、該分子とBTN1A1の複合体を形成させる
こと、該複合体を検出すること、及び該複合体が該試料中で検出される場合、該対象が癌
を有する可能性が高いと診断することを含む、方法である。いくつかの実施態様において
、該方法は、グリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書
に記載される分子を用いて、試料中のグリコシル化BTN1A1の存在を検出することを含む。
抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該分子は、位置N55、N215、及び/又は
N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する。い
くつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に
免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコ
シル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合
断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの
態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合す
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免
疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及
びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。
おいて、該分子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体である。
マウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗原結合断片を有する本明細
書に記載される分子を用いて、対象由来の試料中のBTN1A1の発現を検出する方法でもある
。一実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体S
TC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結合断片を有することができる。別の
実施態様において、本明細書に提供されるのは、表2に示されているようなマウスモノク
ローナル抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含む
抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を用いて、対象由来の試料中のBTN1A1の
発現を検出する方法である。別の実施態様において、該分子は、表2に示されているよう
なマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上
のVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。さらに別の実施態様において、該分
子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810の少なくとも1つのVH C
DR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。
A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有する本
明細書に記載される分子を用いて、対象由来の試料中のBTN1A1の発現を検出する方法であ
る。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができ
る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるBT
N1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分
子を用いて、対象由来の試料中のBTN1A1の発現を検出する方法である。該BTN1A1エピトー
プは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態
様において、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の
連続するアミノ酸を有する。
る分子を用いて、該試料中のBTN1A1の発現レベルを測定することを含む。他の実施態様に
おいて、BTN1A1を検出することは、該対象由来の試料中のBTN1A1の発現レベルを参照レベ
ルと比較することをさらに含む。いくつかの実施態様において、該方法は、本明細書に記
載される分子を用いて、試料中のBTN1A1の発現レベルを測定すること、該試料中のBTN1A1
の発現レベルを参照レベルと比較すること、及び該試料中のBTN1A1の発現レベルが該参照
レベルよりも高い場合、該対象が癌を有する可能性が高いと診断することを含む。
免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子、例えば、抗グリコシル化BTN1A1抗体を
用いて、グリコシル化BTN1A1のレベルを測定することを含む。いくつかの実施態様におい
て、試料中のグリコシル化BTN1A1のレベルを測定することは、該試料中のグリコシル化BT
N1A1のレベルを参照レベルと比較すること、及び該試料中のグリコシル化BTN1A1のレベル
が該参照レベルよりも高い場合、患者が癌を有する可能性が高いと診断することをさらに
含む。
ベルであることができる。いくつかの実施態様において、参照レベルは、健常個体の集団
由来の試料中のBTN1A1の平均又は中位の発現レベルであることができる。参照レベルは、
集団の試料由来のBTN1A1の発現レベル統計分析によって決定されるカットオフ値であるこ
ともできる。そのようなカットオフ値を決定するために使用することができる統計法は当
技術分野で周知である。例えば、受動者動作特性(ROC)分析を用いて、参照発現比を決定
することができる。ROC分析の概説は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Sor
eideの文献、J Clin Pathol, 10:1136(2008)に見出すことができる。
ることができる。いくつかの実施態様において、該健常対象は、当技術分野で周知である
特定のリスク因子の存在によって決定したとき、癌を有するリスクがある。そのようなリ
スク因子には、限定するものではないが、遺伝的素質、個人の病歴、家族の病歴、生活様
式因子、環境因子、診断指標などが含まれる。いくつかの実施態様において、対象は無症
状である。無症状の対象には、癌の軽度の初期診断指標を示すが、それ以外は症状も病状
もない癌患者がさらに含まれる。いくつかの実施態様において、対象は癌を有する。
おいて、対象は、癌を発症する遺伝的素質又は癌の家族歴を有する。いくつかの実施態様
において、対象は、癌の発症を促進する特定の生活様式因子に曝されているか、又は対象
は、癌の臨床疾患症状を示す。いくつかの実施態様において、対象は、癌を診断するため
に又は癌を発症するリスクを評価するために、臨床的精密検査を受けている患者である。
くつかの実施態様において、癌は、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択さ
れる血液癌である。いくつかの実施態様において、癌は、乳癌、肺癌、胸腺癌、甲状腺癌
、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膵臓
癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、又は黒色腫皮膚癌と非黒色腫
皮膚癌の両方の皮膚癌からなる群から選択される固形腫瘍である。癌は、本明細書に記載
される任意の他のタイプの癌であることもできる。
おいて、対象は癌の治療(例えば、化学療法)を受けている。いくつかの実施態様において
、対象は寛解期にある。いくつかの実施態様において、寛解は薬物によって誘発される。
いくつかの実施態様において、寛解は薬物に頼らないものである。
由来の試料を得ることを含む。対象はヒトであることができる。対象は癌患者であること
ができる。試料は、全血試料、骨髄試料、部分精製血試料、PBMC、組織生検、循環腫瘍細
胞、循環要素、例えば、タンパク質複合体又はエキソソームであることができる。いくつ
かの実施態様において、試料は血液試料である。いくつかの実施態様において、試料は組
織生検である。
コシル化(glycosyalted)BTN1A1抗体を含む、本明細書に記載される分子を用いる種々の免
疫組織化学(IHC)手法又は他の免疫アッセイ法を用いて、試料中のBTN1A1を検出すること
を含む。
法であることが示されている。免疫組織化学技法は、抗体を用いて、通常は発色法又は蛍
光法によって、細胞抗原をインサイチュで探索及び可視化する。したがって、BTN1A1に特
異的な抗体又は抗血清、好ましくは、ポリクローナル抗血清、最も好ましくは、モノクロ
ーナル抗体を使用することができる。以下でさらに詳細に論じられるように、抗体は、例
えば、放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識、例えば、ビオチン、又は酵素(例えば、西
洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼ)による抗体自体の直接的な
標識によって検出することができる。或いは、非標識一次抗体を、一次抗体に特異的な抗
血清、ポリクローナル抗血清、又はモノクローナル抗体を含む、標識二次抗体と一緒に使
用する。免疫組織化学プロトコル及びキットは当技術分野で周知であり、かつ市販されて
いる。スライド調製及びIHC処理の自動システムは市販されている。Ventana(登録商標) B
enchMark XTシステムは、そのような自動システムの一例である。
cal Immunology)(Stites及びTerr編、第7版、1991)に見出すことができる。さらに、免疫
アッセイは、酵素免疫アッセイ(Enzyme Immunoassay)(Maggio編、1980);並びにHarlow及
びLaneの文献(上記)で広範に概説されているいくつかの構成のうちのいずれかで実施する
ことができる。一般的な免疫アッセイの概説については、細胞生物学における方法:細胞
生物学における抗体(Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology)、第37巻(
Asai編、1993);基礎及び臨床免疫学(Basic and Clinical Immunology)(Stites及びTen編
、第7版、1991)も参照されたい。
、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、蛍光免疫吸着アッセイ(FIA)、化学発光免疫吸着ア
ッセイ(CLIA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素多重化免疫アッセイ(EMI)、固相放射免疫ア
ッセイ(SPROA)、蛍光偏光(FP)アッセイ、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイ、時間
分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)アッセイ、及び表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイ
が挙げられる。
において、ELISAは直接ELISAである。いくつかの実施態様において、ELISAは、本明細書
に記載される分子を固体支持体に(例えば、マイクロタイタープレートウェルの壁又はキ
ュベットの壁に)固定する最初の工程を含む。
えば、サンドイッチアッセイ、及び競合的アッセイが含まれる。通常、ELISAアッセイな
どのアッセイを使用することができる。例えば、血液、血漿、血清、又は骨髄を含む、多
種多様な組織及び試料をアッセイするためのELISAアッセイが当技術分野で公知である。
引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第4,016,043号、第4,424,279号、
及び第4,018,653号を参照されたい。これらは、非競合型の単一部位アッセイと二部位ア
ッセイの両方又は「サンドイッチ」アッセイ及び従来的な競合的結合アッセイを含む。こ
れらのアッセイは、標的抗原に対する標識抗体の直接的な結合も含む。サンドイッチアッ
セイは一般的に使用されるアッセイである。サンドイッチアッセイ技法のいくつかのバリ
エーションが存在する。例えば、典型的な前向きアッセイでは、非標識抗BTN1A1抗体を固
体基板上に固定し、試験すべき試料をその結合抗体と接触させる。抗体-抗原複合体の形
成を可能にするのに十分な期間にわたる好適なインキュベーション期間の後、検出可能な
シグナルを産生することができるレポーター分子で標識された、第二の抗BTN1A1抗体を添
加し、別の抗体-抗原-標識抗体複合体の形成に十分な時間を考慮して、インキュベートす
る。全ての未反応材料を洗い流し、抗原の存在を、レポーター分子によって産生されるシ
グナルの観察により測定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なもので
あり得るか、又は標準的な量の抗原を含む対照試料と比較することにより定量され得るか
のいずれかである。
される同時アッセイが含まれる。これらの技法は当業者に周知であり、これには、すぐに
明白である任意のマイナーなバリエーションが含まれる。典型的な前向きサンドイッチア
ッセイでは、例えば、第一の抗BTN1A1抗体を共有結合的にか又は受動的にかのいずれかで
固体表面に結合させる。固体表面はガラス又はポリマーであることができ、最も一般的に
使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポ
リ塩化ビニル、又はポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロ
プレートのディスク、又は免疫アッセイを実施するのに好適な任意の他の表面の形態のも
のであることができる。結合プロセスは当技術分野で周知であり、かつ通常、架橋、共有
結合、又は物理的吸着からなり、ポリマー-抗体複合体を試験試料に備えて洗浄する。そ
の後、試験すべき試料のアリコートを固相複合体に添加し、抗体中に存在する任意のサブ
ユニットの結合を可能にするのに十分な期間(例えば、2~40分、又はより好都合な場合、
一晩)及び好適な条件下(例えば、室温~40℃、例えば、25℃~32℃(25℃と32℃を含む))
でインキュベートする。インキュベーション期間の後、抗体サブユニット固相を洗浄し、
乾燥させ、抗原の部分に特異的な第二の抗体とともにインキュベートする。第二の抗BTN1
A1抗体は、該第二の抗体と分子マーカーとの結合を示すために使用されるレポーター分子
に連結される。
又はグリコシル化BTN1A1のレベルを検出することができる。フローサイトメーターは、BT
N1A1又はグリコシル化BTN1A1のレベルを示す蛍光色素タグ化抗体の強度を検出及び報告す
る。非蛍光性の細胞質タンパク質も、透過処理した細胞を染色することにより観察するこ
とができる。染色剤は、特定の分子に結合することができる蛍光化合物、又は選択された
分子に結合する蛍光色素タグ化抗体のいずれかであることができる。
て、第二の抗体にコンジュゲートされる。しかしながら、すぐに認識されるように、当業
者にすぐに利用可能である、多種多様な異なるコンジュゲーション技法が存在する。一般
的に使用される酵素としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、
β-ガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが挙げられ、その他のものは、本明
細書で論じられている。特定の酵素とともに使用されることになる基質は、通常、対応す
る酵素によって加水分解されたときの、検出可能な色の変化の生成が理由で選ばれる。好
適な酵素の例としては、アルカリホスファターゼ及びペルオキシダーゼが挙げられる。上
で述べられた発色基質ではなく、蛍光産物を産出する蛍光基質を利用することも可能であ
る。いかなる場合でも、酵素標識抗体を第一の抗体-分子マーカー複合体に添加し、結合
させておき、その後、余分な試薬を洗い流す。その後、適当な基質を含む溶液を抗体-抗
原-抗体の複合体に添加する。基質は、第二の抗体に連結された酵素と反応して、定性的
な視覚的シグナルを生じ、これを、通常は分光学的に、さらに定量して、試料中に存在す
るBTN1A1又はグリコシル化BTN1A1の量を示すことができる。或いは、蛍光化合物、例えば
、フルオレセイン及びローダミンを、その結合能力を変化させることなく、抗体に化学的
にカップリングすることができる。特定の波長の光による照射によって活性化されると、
蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸着し、状態を分子の興奮状態に誘導し、その後、光
学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色で光が放出される。EIAと同様に、蛍光標識抗
体を第一の抗体-分子マーカー複合体に結合させておく。結合しなかった試薬を洗い落と
した後、残りの三成分複合体を適当な波長の光に曝露させ、観察される蛍光は、BTN1A1又
はグリコシル化BTN1A1の存在を示す。免疫蛍光技法とEIA技法はどちらも当技術分野で十
分に確立されており、本明細書で論じられている。
を有する本明細書に記載される分子を用いて、対象由来の試料中のBTN1A1の存在又は発現
レベルを検出することを含む癌診断の方法である。いくつかの実施態様において、該方法
は、癌を有すると診断された対象に癌治療を施すことをさらに含む。癌治療は、本明細書
に記載されているか又はさもなければ当技術分野で公知の任意の癌療法であることができ
る。いくつかの実施態様において、癌治療は、抗BTN1A1抗体の治療有効量を該対象に投与
することを含む。
対象におけるBTN1A1の発現レベルは癌の発症と相関し得る。BTN1A1レベルの増加は癌の
進行を示すことができ、BTN1A1レベルの減少は癌の退縮を示すことができる。したがって
、本明細書に提供されるのは、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明
細書に記載される分子を用いて、一連の治療にわたる対象の試料中のBTN1A1レベルをモニ
タリングすることにより、対象における特定の癌治療の有効性を評価する方法でもある。
いくつかの実施態様において、該方法は、BTN1A1の発現レベルを検出することを含む。い
くつかの実施態様において、該方法は、グリコシル化BTN1A1のレベルを検出することを含
む。
抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該分子は、位置N55、N215、及び/又は
N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する。い
くつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に
免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコ
シル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合
断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの
態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合す
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの実施態様において、該分子は、抗BTN1
A1抗体である。いくつかの実施態様において、該分子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体であ
る。
する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子を用いて、一連の治療にわたる対象
の試料中のBTN1A1レベルをモニタリングすることにより、対象における特定の癌治療の有
効性を評価する方法でもある。一実施態様において、該分子は、表2に示されているよう
なマウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗原結合断片を有すること
ができる。一実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクロー
ナル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結合断片を有することができ
る。別の実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル
抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含む抗原結合
断片を有することができる。別の実施態様において、該分子は、表2に示されているよう
なマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上
のVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。さらに別の実施態様において、該分
子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810の少なくとも1つのVH C
DR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。
細書に記載される分子を用いて、一連の治療にわたる対象の試料中のBTN1A1レベルをモニ
タリングすることにより、対象における特定の癌治療の有効性を評価する方法でもある。
いくつかの実施態様において、該分子は、本明細書に記載されるBTN1A1エピトープを(例
えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有することができる。該BTN
1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであることができる。いく
つかの実施態様において、該分子は、本明細書に記載されるBTN1A1のエピトープに免疫特
異的に結合する抗原結合断片を有することができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に
記載されるSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態様において、該BT
N1A1エピトープは、配列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸
を有する。
の有効性を評価する方法であって: a)治療の全期間を通じた第一の時点及び少なくとも1
つの後の時点で患者から得られた2以上の試料を本明細書に記載される分子と接触させる
こと; b)該2以上の試料中のBTN1A1のレベルを測定すること、並びにc)該2以上の試料中の
BTN1A1のレベルを比較することを含み、ここで、第一の時点で得られた試料中のBTN1A1レ
ベルと比べた、後の時点で得られた試料中のBTN1A1レベルの減少によって、癌治療が有効
であることが示される、方法である。該分子は、抗BTN1A1抗体であることができる。いく
つかの実施態様において、BTN1A1レベルは、グリコシル化BTN1A1のレベルであることがで
きる。該分子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体であることもできる。
とも1つの後の時点で患者から得られた2以上の試料を本明細書に記載される分子と接触さ
せて、該試料中で該分子とBTN1A1の複合体を形成させること、並びに該試料中の該複合体
を測定することにより、該2以上の試料中のBTN1A1のレベルを測定することを含む。
ベルは、1回のアッセイで測定される。他の実施態様において、2以上の試料由来のBTN1A1
又はグリコシル化BTN1A1のレベルは、複数回のアッセイで測定される。いくつかの実施態
様において、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1のレベルは、試料が対象から得られるのと同
じ日に測定される。いくつかの実施態様において、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1のレベ
ルは、対象から得られた試料を保存することなく測定される。
瘍細胞、循環要素、例えば、タンパク質複合体又はエキソソームであることができる。い
くつかの実施態様において、該試料は血液試料である。いくつかの実施態様において、該
試料は組織生検である。当業者であれば理解しているように、本明細書に記載されている
か又はさもなければ当技術分野で公知の試料中のタンパク質の発現のレベルを決定する任
意の方法を用いて、癌患者由来の試料中のBTN1A1のレベルを決定することができる。いく
つかの実施態様において、該方法は免疫アッセイを含む。免疫アッセイは、免疫組織化学
アプローチであることができ、これは、本明細書に記載される分子を用いて、BTN1A1を探
索及び可視化することを含む。免疫アッセイとしては、FIA、CLIA、RIA、EMI、SPROA、FP
アッセイ、FRETアッセイ、TR-FRETアッセイ、又はSPRアッセイを挙げることができる。
の任意の療法であることができ、これには:外科的療法、化学療法、生物学的標的療法、
低分子標的療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、及びサイトカイン療
法が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、癌治療には、臨
床開発中の実験的癌治療を含む、FDA承認癌治療が含まれる。いくつかの実施態様におい
て、癌治療には、2以上の薬物、又は2以上の療法の組合せによる治療が含まれる。
。
試料が治療の全期間を通じた後の時点で得られた。いくつかの実施態様において、後の時
点は、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、15以上、20
以上、25以上、又は30以上の時点である。
調整することをさらに含む。治療を調整することは、例えば、薬物治療の用量を調整する
こと、薬物治療の頻度を増加させること、異なる薬物もしくは薬物の組合せで治療するこ
と、又は治療を終了することを含むことができる。
反復することをさらに含む。
BTN1A1のレベルは、後の時点で10%よりも大きく、20%よりも大きく、30%よりも大きく
、40%よりも大きく、50%よりも大きく、60%よりも大きく、70%よりも大きく、80%よ
りも大きく、90%よりも大きく、95%よりも大きく、又は99%よりも大きく減少している
。
本明細書に提供されるのは、患者由来の試料中のBTN1A1の存在又は発現レベルを決定す
ることにより、癌治療に対する癌患者の応答性を予測するためのBTN1A1に免疫特異的に結
合する抗原結合断片を有する分子の使用である。いくつかの実施態様において、該方法は
、癌患者由来の試料を本明細書に記載される分子と接触させて、該分子とBTN1A1の複合体
を形成させることにより、該試料中でBTN1A1を検出すること、及び該複合体が検出された
場合に、該対象が癌治療に応答する可能性が高いと予測することを含む。いくつかの実施
態様において、該方法は、グリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有
する分子を用いて、試料中のグリコシル化BTN1A1の存在を検出することを含む。
抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該分子は、位置N55、N215、及び/又は
N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する。い
くつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に
免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコ
シル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合
断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの
態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合す
る。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化され
ているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位
置N215及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免
疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及
びN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。
おいて、該分子は、抗グリコシル化BTN1A1抗体である。
表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗
原結合断片を有することができる。一実施態様において、該分子は、表2に示されている
ようなマウスモノクローナル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結合
断片を有することができる。別の実施態様において、該分子は、表2に示されているよう
なマウスモノクローナル抗体STC810のVH CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上
のVH CDRを含む抗原結合断片を有することができる。別の実施態様において、該分子は、
表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つのアミ
ノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。さらに別の
実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC81
0の少なくとも1つのVH CDR及び少なくとも1つのVL CDRを含む抗原結合断片を有すること
ができる。
分子は、本明細書に記載されるBTN1A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的
に遮断する抗原結合断片を有することができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載
されるSTC810のエピトープであることができる。いくつかの実施態様において、該分子は
、本明細書に記載されるBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有す
ることができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピトープであ
ることができる。いくつかの実施態様において、該BTN1A1エピトープは、配列番号31~41
のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸を有する。
を用いて、該試料中のBTN1A1の発現レベルを測定することを含む。いくつかの実施態様に
おいて、BTN1A1を検出することは、該対象由来の試料中のBTN1A1の発現レベルを参照レベ
ルと比較することをさらに含む。いくつかの実施態様において、該方法は、抗BTN1A1抗体
を用いて、試料中のBTN1A1の発現レベルを測定すること、該試料中のBTN1A1の発現レベル
を参照レベルと比較すること、及び該試料中のBTN1A1の発現レベルが該参照レベルよりも
高い場合、該対象が癌治療に応答する可能性が高いと予測することを含む。
抗体を用いて、グリコシル化BTN1A1のレベルを測定することを含む。いくつかの実施態様
において、試料中のグリコシル化BTN1A1のレベルを測定することは、該試料中のグリコシ
ル化BTN1A1のレベルを参照レベルと比較すること、及び該試料中のBTN1A1の発現レベルが
該参照レベルよりも高い場合、該対象が癌治療に応答する可能性が高いと予測することを
さらに含む。
瘍細胞、循環要素、例えば、タンパク質複合体又はエキソソームであることができる。い
くつかの実施態様において、該試料は血液試料である。BTN1A1の存在を検出する方法又は
BTN1A1の発現レベルを測定する方法は、本明細書に記載されているか又はさもなければ当
技術分野で公知である。
の任意の療法であることができ、これには:外科的療法、化学療法、生物学的標的療法、
低分子標的療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、及びサイトカイン療
法が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、癌治療には、臨
床開発中の実験的癌治療を含む、FDA承認癌治療が含まれる。いくつかの実施態様におい
て、いくつかの実施態様において、癌治療には、2以上の薬物、又は2以上の療法の組合せ
による治療が含まれる。
。
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される分子及び1以上の補助剤を含むキッ
トである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供さ
れる療法を準備し及び/又は施すためのキットである。該キットは、本明細書に記載され
る医薬組成物のいずれかを含む1以上の密閉バイアルを有することができる。該キットは
、例えば、BTN1A1又はグリコシル化BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する
分子、並びに該分子を調製、製剤化、及び/もしくは投与し、又は本明細書に開示される
方法の1以上の工程を実施するための試薬を含むことができる。
結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55、N215、及び/又はN449
でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該
抗原結合断片は、位置N55でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。い
くつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N215でグリコシル化されているBTN1A1に
免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N449でグリコ
シル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合
断片は、1以上のグリコシル化モチーフに免疫特異的に結合する。いくつかの態様におい
て、該抗原結合断片は、位置N55及びN215でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的
に結合する。
おいて、該抗BTN1A1抗体は、抗グリコシル化BTN1A1抗体である。いくつかの実施態様にお
いて、該抗BTN1A1抗体は、ヒト化抗体又はヒト抗体である。
スモノクローナル抗体STC810のVH又はVLドメインを含む抗原結合断片を有する分子を含む
ことができる。一実施態様において、本明細書に提供されるキットは、表2に示されてい
るようなマウスモノクローナル抗体STC810のVHドメインとVLドメインの両方を含む抗原結
合断片を有する分子を含むことができる。別の実施態様において、本明細書に提供される
キットは、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体STC810のVH CDRのいずれ
か1つのアミノ酸配列を有する1以上のVH CDRを含む抗原結合断片を有する分子を含むこと
ができる。別の実施態様において、該分子は、表2に示されているようなマウスモノクロ
ーナル抗体STC810のVL CDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有する1以上のVL CDRを含む抗
原結合断片を有することができる。さらに別の実施態様において、該分子は、表2に示さ
れているようなマウスモノクローナル抗体STC810の少なくとも1つのVH CDR及び少なくと
も1つのVL CDRを含む抗原結合断片を有することができる。
BTN1A1エピトープを(例えば、用量依存的な様式で)競合的に遮断する抗原結合断片を有す
る分子を含むことができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエピ
トープであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるキット
は、本明細書に記載されるBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する抗原結合断片を有
する分子を含むことができる。該BTN1A1エピトープは、本明細書に記載されるSTC810のエ
ピトープであることができる。いくつかの実施態様において、該BTN1A1エピトープは、配
列番号31~41のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸を有する。
は、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、又はサイトカインであることができる。
トでもある。いくつかの実施態様において、該キットを用いて、癌診断を提供又は補助す
ることができる。いくつかの実施態様において、該キットを用いて、癌治療の有効性を評
価することができる。いくつかの実施態様において、該キットを用いて、癌治療に対する
患者の応答性を予測することができる。いくつかの実施態様において、該キットを用いて
、特定の癌治療のための患者を選択することができる。該キットは、例えば、試料中のBT
N1A1を検出するための試薬を含むことができる。
分子であることができる。いくつかの実施態様において、該分子は、グリコシル化BTN1A1
に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する。いくつかの態様において、該分子は、位
置N55、N215、及び/又はN449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する抗
原結合断片を有する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55でグリコシ
ル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断
片は、位置N215でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの態
様において、該抗原結合断片は、位置N449でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的
に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、1以上のグリコシル化モチー
フに免疫特異的に結合する。いくつかの態様において、該抗原結合断片は、位置N55及びN
215でグリコシル化されているBTN1A1に免疫特異的に結合する。いくつかの実施態様にお
いて、該分子は、抗BTN1A1抗体である。いくつかの実施態様において、該分子は、抗グリ
コシル化BTN1A1抗体である。
法であることができ、これには:外科的療法、化学療法、生物学的標的療法、低分子標的
療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、及びサイトカイン療法が含まれ
るが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、癌療法は、癌患者に、BTN1
A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子、例えば、抗
グリコシル化BTN1A1抗体を含む、抗BTN1A1抗体を投与することを含む。
バッファー、ブロッキングバッファー、洗浄バッファー、検出バッファー、又はこれらの
任意の組合せであることができる。
gG抗体、又は抗ヒトIgM抗体を挙げることができる。いくつかの実施態様において、二次
抗体は、抗ウシ抗体である。二次検出抗体は、モノクローナル又はポリクローナル抗体で
あることができる。二次抗体は、マウス、ラット、ハムスター、ヤギ、ラクダ、ニワトリ
、ウサギ、及びその他を含む、任意の哺乳動物生物から得ることができる。二次抗体は、
酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリホスファターゼ(AP)、ルシフ
ェラーゼなど)又は色素(例えば、発色色素、蛍光色素、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)色
素、時間分解(TR)-FRET色素など)にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施態
様において、二次抗体は、HRPコンジュゲートされているポリクローナルウサギ抗ヒトIgG
抗体である。
かの他の態様において、発光検出試薬は、ルミノール又はルシフェリンを含む。
ロキシメチル)アミノメタン(Tris)系バッファー(例えば、Tris緩衝生理食塩水、TBS)又は
リン酸バッファー(例えば、リン酸緩衝生理食塩水、PBS)がある。洗浄バッファーは、洗
剤、例えば、イオン性又は非イオン性洗剤を含むことができる。いくつかの実施態様にお
いて、洗浄バッファーは、Tween(登録商標)20(例えば、約0.05%Tween(登録商標)20)を含
むPBSバッファー(例えば、約pH 7.4)である。
釈バッファーは、キャリアタンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン、BSA)及び洗剤(例え
ば、Tween(登録商標)20)を含むことができる。いくつかの実施態様において、希釈バッフ
ァーは、BSA(例えば、約1%BSA)及びTween(登録商標)20(例えば、約0.05%Tween(登録商
標)20)を含むPBS(例えば、約pH 7.4)である。
光検出試薬である。いくつかの実施態様において、発色検出試薬としては、PNPP(p-ニト
ロフェニルホスフェート)、ABTS(2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホ
ン酸))、又はOPD(o-フェニレンジアミン)が挙げられる。いくつかの実施態様において、
蛍光検出試薬としては、QuantaBlu(商標)又はQuantaRed(商標)(Thermo Scientific, Walt
ham, MA)が挙げられる。いくつかの実施態様において、発光検出試薬としては、ルミノー
ル又はルシフェリンが挙げられる。いくつかの実施態様において、検出試薬には、トリガ
ー(例えば、H2O2)及びトレーサー(例えば、イソルミノールコンジュゲート)が含まれる。
くつかの実施態様において、該検出バッファーは、クエン酸塩-リン酸塩バッファー(例え
ば、約pH 4.2)である。
停止溶液は、検出試薬及び対応するアッセイシグナルのさらなる顕色を終結又は遅延させ
る。停止溶液としては、例えば、低pHバッファー(例えば、グリシンバッファー、pH 2.0)
、カオトロピック剤(例えば、塩化グアニジウム、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))、又は
還元剤(例えば、ジチオスレイトール、メルカプトエタノール)などを挙げることができる
。
のためのクリーニング試薬を含む。自動アッセイシステムは、任意の製造業者によるシス
テムを含むことができる。いくつかの実施態様において、自動アッセイシステムとしては
、例えば、BIO-FLASHTM、BEST 2000TM、DS2TM、ELx50 WASHER、ELx800 WASHER、ELx800 R
EADER、及びAutoblot S20TMが挙げられる。クリーニング試薬としては、当技術分野で公
知の任意のクリーニング試薬を挙げることができる。いくつかの実施態様において、クリ
ーニング試薬は、自動アッセイシステムの製造業者によって推奨されるクリーニング試薬
である。
、該キットの構成要素と反応しない容器、例えば、エッペンドルフチューブ、アッセイプ
レート、シリンジ、ボトル、又はチューブである。該容器は、滅菌可能な材料、例えば、
プラスチック又はガラスから作られたものであることができる。
ては、本開示のタンパク質を固定することができる当技術分野で公知の任意の支持体を挙
げることができる。いくつかの実施態様において、固体基材は、マイクロタイターウェル
プレート、スライド(例えば、スライドガラス)、チップ(例えば、タンパク質チップ、バ
イオセンサーチップ、例えば、Biacoreチップ)、マイクロ流体カートリッジ、キュベット
、ビーズ(例えば、磁気ビーズ)、又は樹脂である。
のBTN1A1又はグリコシル化BTN1A1を検出するためのキットのサブユニットの使用説明書を
含む。
かの実施態様において、該キットは、ELISAキット、ドットブロットキット、化学発光免
疫アッセイ(CIA)キット、又はマルチプレックスキットである。いくつかの実施態様にお
いて、ELSAキットは、洗浄バッファー、試料希釈剤、二次抗体-酵素コンジュゲート、検
出試薬、及び停止溶液を含むことができる。いくつかの実施態様において、ドットブロッ
トキットは、洗浄バッファー、試料希釈剤、二次抗体-酵素コンジュゲート、検出試薬、
及び停止溶液を含む。いくつかの実施態様において、CIAキットは、洗浄バッファー、試
料希釈剤、トレーサー(例えば、イソルミノール-コンジュゲート)、及びトリガー(例えば
、H2O2)を含む。いくつかの実施態様において、マルチプレックスキットは、洗浄バッフ
ァー、試料希釈剤、及び二次抗体-酵素コンジュゲートを含む。
又はモニタリングに使用されることを示すラベルを含む包装を有する。いくつかの実施態
様において、該キットは、癌治療のコンパニオン診断薬として使用される。いくつかの他
の実施態様において、該包装は、該キットが制癌剤とともに使用されることを示すラベル
を有する。いくつかの実施態様において、該キットは、特定の癌治療のための患者を選択
するために使用される。
、FDA承認済みの使用の通知及び説明を含むことができる。いくつかの実施態様において
、該キットは、研究専用(RUO)又は調査専用(IUO)のラベルがされている。いくつかの実施
態様において、該キットは、インビトロ診断用(IVD)のラベルがされている。いくつかの
実施態様において、該キットは、米国連邦規則第21編、第809節、サブパートB(21 CFR 89
、サブパートB)に従ってラベルがされている。
本明細書に記載される様々な実施態様の性質及び精神を実質的には変化させない修飾も
企図されることが理解される。したがって、以下の例は、例示するものであるが、決して
限定するものではないことが意図される。
放射線は、腫瘍細胞がストレスを生き延びる機構を活性化することができるように、腫
瘍細胞をストレス条件下に置くことができ、そのような条件下で活性化される分子は、独
立した療法又は放射線との組合せ療法のいずれかの標的としての役割を果たすことができ
る。BTN1A1は、そのような条件下で過剰発現する標的として同定された。未感作T細胞を
非腫瘍担持マウスから単離し、96ウェルプレートに入れた。目的のshRNAを含むレンチウ
イルスベクターを用いて、T細胞に感染させることにより、未感作のT細胞を、ノックダウ
ンされる目的の特定遺伝子を含むように改変した。特定の候補遺伝子のノックダウンを1
度に1ウェルずつ行った。
線照射された動物から単離されたサプレッサー細胞;及び(2)放射線照射されていない動物
から単離されたサプレッサー細胞を用いて、抗原又は抗CD3+抗CD28の存在下で、サプレ
ッサー細胞とともにインキュベートした。その後、引用により完全に本明細書中に組み込
まれる、Dolcettiらの文献、Current Protocols in Immunlogy, 14.17.1-14.17.25(2010)
に記載されている手順と実質的に同様の手順を用いて、3[H]-チミジン取込みをモニタリ
ングすることにより、T細胞増殖を個々のウェルで評価した。
単離されたT細胞の応答を同じインビトロ抑制アッセイで比較した。増殖は、非標的対照s
hRNAで処理したT細胞で抑制されたのに対し、免疫応答を負に調節する(阻害する)標的遺
伝子の不活性化は、応答の増強(抑制の低下)をもたらした。顕著により良好なT細胞増殖(
すなわち、T細胞抑制の低下)がBTN1A1のノックダウンを含む試料で観察され、放射線照射
された動物から単離されたサプレッサー細胞と組み合わせたとき、BTN1A1がT細胞応答の
阻害に関与することを裏付けた。したがって、BTN1A1を、癌療法の標的として、特に、そ
の阻害が、ストレスを受けた癌細胞による免疫抑制効果を解除することにより、患者自身
の免疫系を活性化することができる標的として同定した。さらに、BTN1A1の阻害は、腫瘍
を放射線療法などの追加の療法に対して感受性にすると予想される。
N-グリコシル化は、オリゴ糖から構成される予め形成されたグリカンをNXTモチーフ(-A
sn-X-Ser/Thr-)内に位置するアスパラギン(Asn)側鎖アクセプターに転移する膜関連型オ
リゴサッカリルトランスフェラーゼ(OST)複合体によってまず触媒される翻訳後修飾であ
る(Cheung及びReithmeierの文献、2007; Helenius及びAebiの文献、2001)。図4に示され
ているように、ヒトBTN1A1のN-グリコシル化は、PNGアーゼFによる処理の後のクマシー染
色PAGEゲル上でのタンパク質の下方シフトによって確認された。
http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/GLYCOSITE/glycosite.html)に入力した。3
つの潜在的なグリコシル化部位がこのソフトウェアによって同定された。これらは、N55
、N215、及び/又はN449である。図5に示されているように、N55及びN215はBTN1A1の細胞
外ドメインにあり、N449は細胞内ドメインにある。
インメントを行って、進化的に保存されているNXTモチーフである、コンセンサスN-グリ
コシル化認識配列を探索した。図6に示されているように、BTN1A1の細胞外ドメインのグ
リコシル化部位における高度の相同性が認められた。したがって、該グリコシル化部位は
種を越えて進化的に保存されている。
ことができる。配列アラインメントによって同定された潜在的なグリコシル化部位が実際
にグリコシル化されるかどうかをさらに確認するために、精製ヒトBTN1A1のトリプシン消
化ペプチドをナノLC-MS/MSによって分析する。複合型N-グリカンを保有する糖ペプチドを
N-グリコシル化部位について確認することができる。
標準的な技法を用いて(例えば、BTN1A1エピトープを免疫原として含むポリペプチドを
ラットに注射することにより(Aurrand-Lionsらの文献、Immunity, 5(5):391-405(1996))
、一連のモノクローナル抗体を組換えBTN1A1ポリペプチドに対して産生する。BTN1A1ポリ
ペプチドは、全長ヒトBTN1A1、又はBTN1A1エピトープを有するその断片であることができ
る。簡潔に述べると、100μgのKLHキャリアタンパク質(キーホールリンペットヘモシアニ
ン、Pierce)にカップリングされ、アジュバントS6322(Sigma)と混合されたヒトBTN1A1ポ
リペプチドを用いて、雌Wisterラットを免疫する。合計、3回の注射を9日毎に行う。ヒト
BTN1A1ポリペプチドの最後のs.c.注射から2日後、流入領域リンパ節由来の芽球をSp2/0細
胞と融合させ、ハイブリドーマを選択する。成長しているクローンを、ヒトBTN1A1を特異
的に認識するモノクローナル抗体の産生について、ELISAによりスクリーニングする。陽
性クローンをサブクローニングし、再スクリーニングし、さらに試験する。抗体を、製造
業者の指示に従って、プロテインG-セファロースカラム(GE HealthCare)で精製する。抗
体のVH鎖及びVL鎖をシークエンシングし、CDRをIMGT付番体系によって決定することがで
きる(Lefrancらの文献、Nucleic Acids Res., 27(1):209-12(1999))。
の目的のために、マウスモノクローナル抗体のヒト化誘導体を利用することが好ましい。
ために、マウスモノクローナル抗体のフレームワーク配列(「親」配列)を最初に1組の「
アクセプター」ヒト抗体のフレームワーク配列と整列させる。ヒト化を、親とアクセプタ
ーの間で一致しないフレームワーク残基を置換することにより達成する。潜在的に重要な
位置における置換、例えば、バーニアゾーン、VH/VL鎖間接触面、又はCDRの標準的なクラ
スを決定する位置における置換を予想される復帰突然変異について解析した(Foote, J.ら
の文献、J. Molec. Biol. 224:487-499(1992)を参照)。
39:D225-D229)を用いて、各々のアミノ酸鎖のドメインの中身及び各々のドメインのおお
よその境界を決定することができる。いくつかの一般的に使用される定義に従って、可変
ドメイン境界をCDRの境界とともに正確に決定することができる(Kabat, E. A.らの文献(1
991)「免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological
Interest)」、 第5版、NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C.らの文献、J. Mol. B
iol. 196:901-917(1987); Honegger, A.らの文献、J. Molec. Biol. 309(3):657-670(200
1))。
らの文献、Nucleic Acids Res. 30: 3059-3066(2002))を用いて作成し、各々のアライン
メントのエントリーを親配列との配列同一性に従って順序付ける。100%の配列同一性で
クラスタリングし、冗長なエントリーを除外することにより、参照セットを唯一の配列セ
ットにまで減らす。
ーに対する親抗体全体の配列同一性に基づくが; VH/VL鎖間接触面を含む位置は、特に関
心のある対象である。さらに、どの生殖系列フレームワークが同じ接触面残基を有し、な
おかつ同様のCDR-ループ立体構造を支持することが知られるかを決定するために、CDRの
うちの5つについて定義されている一連の個別の標準構造の原因となるCDR-ループの長さ
及びCDRの位置(Chothia, C.らの文献、J. Mol. Biol. 196:901-917(1987); Martin, A. C
.らの文献、J. Molec. Biol 263:800-815(1996); Al-Laziniki, B.らの文献、J. Molec.
Biol. 273:927-948(1997))を生殖系列と比較する。
ントリーを同定する。好ましいヒト生殖系列の選択は、順序付けされた基準:(1)フレーム
ワークにわたる配列同一性;(2)同一又は同等の鎖間接触面残基;(3)親CDRの標準的な立体
構造によるループの支持;(4)発現抗体に見られる重生殖系列と軽生殖系列の組合せ;及び(
5)除去する必要のあるN-グリコシル化部位の存在に基づく。
片候補を、標的に対するその配列同一性、及び鋳型構造の定性的な結晶学的尺度、例えば
、分解能(単位はオングストローム(Å))に基づいて、スコア化し、ランク付けし、抗体デ
ータベースから選択する。
に含める。断片のアラインメントを重複するセグメントに基づいて作成し、構造的配列ア
ラインメントを作成する。鋳型断片を該アラインメントと一緒にMODELLER(SalI, A.らの
文献; J. Molec. Biol. 234:779-815(1993))によって処理した。このプロトコルは、整列
させられた構造鋳型のセットから導き出される立体構造の制限を生み出す。この制約を満
たした構造の集合を共役勾配手順及び模擬焼き鈍し最適化手順によって作り出す。タンパ
ク質構造のスコア及び立体構造上の制限の充足から導き出されるエネルギースコアに基づ
いて、モデル構造をこの集合から選択した。モデルを精査し、標的と鋳型の間で異なって
いた位置の側鎖を、側鎖最適化アルゴリズム及び最小化エネルギーを用いて最適化した。
視覚化及び計算ツール一式を用いて、CDR立体構造の可変性、局所充填、及び表面分析の
評価を行い、1以上の好ましいモデルを選択する。
どの欠陥について精査する。これらの欠陥は、抗体の構造的安定性に関する潜在的な問題
を示し得る。モデル化プロトコルは、そのような欠陥を最小限に抑えることを追求する。
ヒト化Fvの初期の構造モデルは、全ての安全な置換(すなわち、結合親和性にも安定性に
も影響を及ぼさないはずである置換)及び慎重な置換(すなわち、位置置換は行われるが、
位置は結合親和性に重要であり得る)を含む。結合親和性の減少又は安定性の低下のリス
クと関連すると考えられる位置での置換は改変されない。親の厳密一致変異体モデルでは
なく、優れた独自モデルを作り出すために、親鋳型の検索とは別に、鋳型の検索及び選択
を行う。潜在的置換の評価を行うときに、好ましい置換及び復帰突然変異の効果を反映す
るように、モデルをアップデートする。
グリコシル化部位を確認するために、突然変異誘発解析を行った。一連のアスパラギン
(N)からグルタミン(Q)への置換を作成して、BTN1A1の特異的なグリコシル化部位を決定し
、NからQへの突然変異体が野生型と比較してグリコシル化の低下を示すかどうか、該グリ
コシル化部位を確認した。部位特異的突然変異誘発を用いて、細胞外ドメイン中のグリコ
シル化部位(N55Q、N215Q、及び複合のN55QとN215Q)での突然変異を含む、ヒトBTN1A1突然
変異を行った。これらのグリコシル化特異的突然変異体を、野生型BTN1A1とともに、標準
的な分子生物学の技法を用いて、293T細胞で発現させた。細胞を溶解させ、グリコシル化
特異的突然変異体の発現を、野生型BTN1A1とともに、ウェスタンブロットによって検出し
た。図3に示されているように、N55Q及びN215Qは各々、ブロット上でのタンパク質の下方
シフトを生じさせ、これらの突然変異体形態におけるグリコシル化の喪失を示した。さら
に、複合のN55Q突然変異とN215Q突然変異を有するBTN1A1突然変異は、293T細胞で発現す
ることができず、これら2つの部位のうちの少なくとも1つにおけるBTN1A1のグリコシル化
がその発現に極めて重要であることを示した。
未感作マウスT細胞を、2日間、模擬刺激するか(左)又は抗CD3(5ug/ml)及び抗CD28(5ug/
ml)で刺激し、フローサイトメトリー解析に供した。図7Aと図7Bの両方に示されているよ
うに、模擬処理細胞と比較して、CD3/CD28刺激細胞における細胞表面BTN1A1の高い誘導が
観察され、CD3/CD28によって刺激されたT細胞の活性化がBTN1A1の発現の増大をもたらす
ことができることを示している。
B16-Ova細胞における細胞外BTN1A1を抗体のみの対照又はFITC-BTN1A1抗体で染色するこ
とにより検出し、BTN1A1発現レベルをフローサイトメトリーを用いて調べた。図8に示さ
れているように、骨髄細胞は、B16-ova黒色腫細胞における細胞外BTN1A1の発現を誘導し
た。
BTN1A1に対する抗体産生ハイブリドーマを、SP2/0マウス骨髄腫細胞と、標準プロトコ
ルに従ってBTN1A1免疫BALB/cマウスから単離された脾細胞との融合によって取得した。融
合前に、FACSを用いて、マウス由来の血清を免疫原との結合について検証した。計68種の
モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ(mAb)を作製した。
ブリドーマ培養上清中のMAbのアイソタイプをELISA 技法(Sigma-Aldrich ISO2 SIGMAマウ
スモノクローナル抗体アイソタイピング試薬)によって決定した。
表5.マウス抗ヒトBTN1A1モノクローナル抗体のアイソタイプ
々の抗BTN1A1 mAb(0.5μg/ウェルで充填)をグリコシル化BTN1A1(PNGaseF「-」)又は脱グ
リコシル化BTN1A1(PNGaseF「+」)との結合について試験した。非特異的抗体対照(「IgG」
、 0.25μg/ウェルで充填)もアッセイに含めた。図9A~9Bに示されているように、グリコ
シル化BTN1A1タンパク質と非グリコシル化BTN1A1(PNGアーゼFで処理したBTN1A1タンパク
質)の両方を固相にコーティングし、mAbと抗原の結合親和性について試験した。試験され
た13種全てのmAb(STC703、STC709、STC710、STC713、STC715、STC717、STC725、STC738、
STC810、STC819、STC820、STC822、及びSTC838)は、より高いバンド強度によって示され
ているように、非グリコシル化BTN1A1タンパク質(PNGアーゼF処理タンパク質)と比較して
、より高いグリコシル化BTN1A1タンパク質との親和性を示した。モノクローナル抗BTN1A1
抗体の糖特異性をFACS解析によっても特徴付けた。BTN1A1 WT(完全にグリコシル化されて
いるもの)及び2NQ(完全に非グリコシル化されているもの)を過剰発現する293T細胞をBTN1
A1に対する一次抗体とともにインキュベートし、FITCとコンジュゲートされた二次抗体で
さらに洗浄した。洗浄後、蛍光強度(MFI)を測定して、抗体の膜結合型グリコシル化又は
非グリコシル化BTN1A1に対する相対的結合を評価した。非グリコシル化BTN1A1よりもグリ
コシル化BTN1A1に対して有意により高いMFIを示す抗体を糖特異的抗体として同定した。
例えば、STC810(STC838と同じ抗体)は、非グリコシル化BTN1A1よりもグリコシル化BTN1A1
に対して少なくとも5倍高いMFIを示した。8種のモノクローナル抗BTN1A1抗体(STC702、ST
C810、STC819、STC820、STC821、STC822、STC838、及びSTC839)をFACSでさらに試験し(図
10)、BTN1A1に結合するその能力及びグリコシル化特異性を検証した。
Biacoreアッセイにおいて、BTN1A1とモノクローナル抗BTN1A1抗体STC810との結合親和
性を表面プラズモン共鳴によって測定した。6×His又はヒトIgG1 Fcでタグ付けられたBTN
1A1-ECDによる抗体の力価測定のセンサーグラム及び飽和曲線。プロテインAチップ(BIAco
re)に抗体を600応答単位(RU)でコーティングし、BTN1A1 ECDをマイクロ流体チャネルに注
入した。KD値をBIAevaluationソフトウェア(BIAcore)のフィッティングツールを用いて取
得した。図11は、プロテインA-CM5チップ上に固定されたSTC810に対する可溶性BTN1A1-Fc
タンパク質(2倍希釈で、2~64nM;図11A)又は可溶性BTN1A1-Hisタンパク質(4倍希釈で、2
~64nM;図11B)のリアルタイム結合を示したセンサーグラムを提供している。固定された
タンパク質を含まないフローセルを非特異的結合の対照として使用し、提示されたデータ
から差し引いた。
めに、抗体リガンドを20nM溶液を通してセンサーに充填した。ベースラインを1mg/mlウシ
血清アルブミンを含むPBS(アッセイバッファー)で定め、会合工程を、単一濃度の分析物
を含むアッセイバッファーにセンサーを浸漬させることにより実施した。解離を新しいア
ッセイバッファー中で実施し、モニタリングした。センサーを1,000rpmで振盪させて、全
ての実験を実施した。ForteBioのデータ解析ソフトウェアを用いて、データを1:1結合モ
デルに当てはめ、会合速度及び解離速度を引き出した。KD値をkd/ka比を用いて計算した
。典型的なエピトープビニングアッセイにおいて、抗原BTN1A1-Fc(10nM)を第二の抗体(10
nM)とともに室温で1時間プレインキュベートした。対照抗体(20nM)をAMCセンサー(ForteB
io)に充填し、センサー上の残りのFc-結合部位を全マウスIgG抗体(Jackson ImmunoResear
ch)でブロッキングした。センサーをプレインキュベートされた抗原-第二の抗体混合物に
曝露させた。ForteBioのデータ解析ソフトウェア7.0を用いて、生データを処理し、抗体
ペアを競合的結合について評価した。第二の抗体によるさらなる結合は、占められていな
いエピトープ(非競合因子)を示し、一方、結合なしは、エピトープブロッキング(競合因
子)を示している。
マウス抗ヒトBTN1A1モノクローナル抗体STC810のエピトープマッピングを、Ag-Ab架橋
を用いる高質量MALDI分析によって実施した。表3は、nLC-オービトラップMS/MSによって
分析されたBTN1A1-FcとSTC810の架橋ペプチドをまとめたものである。重水素化d0 d12を
含む抗体/抗原架橋複合体のプロテアーゼ消化の後、nLC-オービトラップMS/MS分析により
、BTN1A1(ECD)-Fc抗原とSTC810抗体の3つの架橋ペプチドを検出することが可能になった
。これらの架橋ペプチドは、XquestとStavroxソフトウェアの両方で検出された。図12は
、STC810のBTN1A1(ECD)-Fc抗原のエピトープを示している:
R41、K42、K43、T185、及びK188が含まれる。
ドをまとめたものである。重水素化d0 d12を含む抗体/抗原架橋複合体のプロテアーゼ消
化の後、nLC-オービトラップMS/MS分析により、BTN1A1(ECD)-His抗原とSTC810抗体の3つ
の架橋ペプチドを検出することが可能になった。これらの架橋ペプチドは、XquestとStav
roxソフトウェアの両方で検出された。図13は、STC810のBTN1A1(ECD)-His抗原のエピトー
プを示している
、R68、K78、T175、S179、及びT185が含まれる。
のようにして、モノクローナル抗体STC810についてのBTN1A1上の結合部位として同定した
。
STC810とBTN1A1 WT及びその非グリコシル化BTN1A1変異体の免疫特異的結合をウェスタ
ンブロットによって試験し、共焦点顕微鏡法によっても試験した。HEK293T細胞に、野生
型BTN1A1並びにN55Q、N215Q、及び2NQ(すなわち、N55QとN215Q)を含む突然変異体BTN1A1
の発現ベクターを一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後の
ウェスタンブロット解析において、全細胞溶解物を調製し、タンパク質を未変性SDS-PAGE
で分離した。ゲルをSTC810に対する抗体を用いる免疫ブロット解析に供した。STC810によ
って検出された野生型BTN1A1及び突然変異体BTN1A1の発現は、図14に提供されている。図
14(上のパネル)に示されているように、STC810によって検出可能なBTN1A1 N55Q突然変異
体及び突然変異体N215Qの発現はBTN1A1と比較して低下し、BTN1A1 2NQ突然変異体の発現
はさらに有意に低下した。
わち、N55QとN215Q))の発現を、STC810で染色することにより、共焦点顕微鏡でも観察し
た。図15に示されているように、BTN1A1 WTは、HEK293T細胞で、大部分は細胞表面で、ST
C810によって陽性に染色され;かつBTN1A1 2NQも染色されたが、STC810によって検出可能
な発現は、BTN1A1 WTと比較してはるかに弱かった。
ヒト前立腺癌試料中のBTN1A1の発現を免疫組織化学(IHC)染色とOPAL染色の両方によっ
て調べ、確認した。IHC染色を行うために、癌患者由来の前立腺組織のホルマリン固定パ
ラフィン包埋切片をSTC810を用いたBTN1A1の免疫染色に供し、ヘマトキシリン対比染色を
伴って、3,3'-ジアミノベンジジン(DAB)により可視化した。図16(パネルA、3μg/mlマウ
スIgG;パネルC、5μg/mlマウスIgG;パネルB、3μg/ml STC810;パネルD、5μg/ml STC810)
に示されているように、マウスIgGではなく、STC810による陽性の染色が観察された。
示されているように、抗原CD8及びサイトケラチンもBTN1A1と一緒に染色された。
抗BTN1A1抗体STC810の機能をアポトーシスアッセイ及び細胞増殖アッセイで解析した。
図18A~Bに示されているように、STC810は、活性化T細胞で処理したhBTN1A1過剰発現前立
腺癌細胞(PC3細胞)でアポトーシスをもたらした。図18Aは、グリーンカスパーゼ3/7蛍光P
C3細胞とともに染色されたアポトーシス細胞を示している。図18Bは、抗体による処理か
ら120時間後のPC3細胞の相対的アポトーシスの計算を示している。示されているように、
STC810は、PC3細胞のT細胞依存的アポトーシスを用量依存的な様式で有意に増大させた。
PC3細胞の相対的アポトーシスは5μg/mlのSTC810で処理したときに増大し;細胞を50μg/m
lのSTC810で処理したときに少なくとも2倍になった。
立腺癌細胞(PC3細胞)の細胞増殖も阻害した。図18Cは、プレート上のPC3細胞の密集度に
よってモニタリングしたときの前立腺癌細胞の増殖を示している。図18Dは、抗体による
処理から120時間後のPC3細胞の相対的増殖の計算を示している。示されているように、ST
C810は、PC3細胞の増殖を用量依存的な様式で有意に阻害した。PC3細胞の増殖の割合は、
該細胞を50μg/mlのSTC810で処理したとき、約50%低下した。これらのデータは、抗BTN1
A1抗体がアポトーシス増強し、かつ前立腺癌細胞などの癌細胞の増殖を低下させることが
できることを示した。
図19に提供されているように、単一のタンパク質-タンパク質相互作用をduolinkによっ
て検出することができ、このduolinkは、通常、以下の工程: 1.標的一次抗体とともにイ
ンキュベートすること; 2. PLAプローブの「PLUS」及び「MINUS」を添加すること; 3.コ
ネクターオリゴをハイブリダイズさせること; 4.完全なDNA環を形成させるためのライゲ
ーション; 5.ローリングサイクル増幅;並びに6.蛍光プローブを添加して、相互作用を明
らかにすることを含む。
かれたDNA環でタグ付けした特殊な二次抗体を使用する。2つのタンパク質標的が極めて近
接している場合、DNAリガーゼとの反応はDNA環を完成させることになる。その後、DNAポ
リメラーゼ反応が、蛍光標識プローブがハイブリダイズすることができる長い鎖を生成さ
せ、これにより、シグナルの特異性と実質的な増幅の両方が達成され、検出することがで
きる単一のタンパク質-タンパク質相互作用の検出が可能になる。
ーカーのLAMP1との結合を検出した。WT又は2NQ BTN1A1を安定に過剰発現するHEK293T細胞
をポリ-L-リジンコートしたカバーガラス上にプレーティングし、37℃、5%CO2で一晩接
着させておいた。細胞を10μg/mL mIgG1又はSTC810で1時間処理し、10%NBFで20分間固定
し、その後、製造業者の仕様書に従って、5μg/mLのマウスSTC810及び1μg/mLのウサギ抗
LAMP1(ab24170、Abcam, Cambridge, UK)及びDuolink二次PLA抗体(DUO92001、Sigma, St.
Louis, MO, US)及び緑色検出で染色した。DAPI入りのVectashield(Vector, Burlingame,
CA, US)を用いてカバーガラスを取り付け、Nikon A1共焦点顕微鏡でイメージングした。
ジョン)を内在化させたがBTN1A1 2NQ(N55QとN215Q)を内在化させなかった。STC810で処理
したとき、BTN1A1 2NQではなく、BTN1A1 WTを安定に過剰発現する細胞は、核当たりの緑
色蛍光スポットの数の増加を表し、BTN1A1とLAMP1の共局在の増大を示した。LAMP1はリソ
ソームマーカーであり、緑色スポットは細胞の細胞質ゾル区画内に局在し、BTN1A1が、ST
C810との相互作用の後、リソソーム区画に活発に内在化したことを示している。2NQ BTN1
A1のリソソーム局在はSTC810処理後に増大せず、WT BTN1A1上で保存されたグリコシル化
部分に対するSTC810の特異性を示している。検出された結合を定量化した。その統計解析
は、下の表7に提供されている。定性化された結果は、図20Aに提供されている。
表7: Duolink結果の統計分析
表7(a): Anova:一元配置。まとめ。
し(図21)、BTN1A1 WTとBTN1A1 2NQの両方の発現により、STC810による、BTN1A1 2NQでは
なく、BTN1A1 WTのリソソームへの特異的内在化がBTN1A1 2NQの発現の欠如によるもので
はないことが示された。
BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に提供される分子は、イ
メージング剤、治療剤、毒素、又は放射性核種にコンジュゲートすることができる。治療
剤は化学療法剤である。治療剤は細胞毒素である。本明細書に提供される分子は、イメー
ジング剤にコンジュゲートすることができる。
細書に提供される分子、及び医薬として許容し得る担体を有する組成物である。本明細書
に提供されるのは、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に提供
される分子、及び補助剤を有する組成物である。
細書に提供される分子のVH領域又はVL領域をコードする単離された核酸である。該分子は
STC810であることができる。単離された核酸は、配列番号4の配列を有することができる
。単離された核酸は、配列番号6の配列を有することができる。
。本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるベクターを有する宿主細胞でもある
。
該細胞をBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子
と接触させることを含み、ここで、該分子が該化合物とコンジュゲートされる、方法でも
ある。該細胞は癌細胞であることができる。該化合物は、イメージング剤、治療剤、毒素
、又は放射性核種であることができる。
に記載される分子の有効量を対象に投与することを含み、ここで、該分子がBTN1A1に免疫
特異的に結合する抗原結合断片を有する、方法である。調節することは:(a)T細胞活性化
を増大させること;(b)T細胞増殖を増大させること;又は(c)サイトカイン産生を増大させ
ることを含み得る。
する方法であって、該細胞を、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明
細書に記載される分子の有効量と接触させることを含む、方法でもある。
される分子の治療有効量を該対象に投与することを含み、ここで、該分子がBTN1A1に免疫
特異的に結合する抗原結合断片を有する、方法でもある。癌は血液癌又は固形腫瘍である
。癌は、固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、甲状腺癌、胸腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道
癌、気管癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸
癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、又は皮膚癌であることができる。癌は、血液癌、例えば、
白血病、リンパ腫、又は骨髄腫であることができる。該分子は全身投与される。該分子は
、静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、又は局所投与することができる。
二の抗癌療法は、外科的療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、温熱療法、高密度焦点
式超音波療法、ホルモン療法、免疫療法、又はサイトカイン療法であることができる。第
二の抗癌療法は放射線療法である。
料を本明細書に記載される分子と接触させて、該分子とBTN1A1の複合体を形成させること
、及び該試料中の該複合体を検出することを含み、ここで、該分子がBTN1A1に免疫特異的
に結合する抗原結合断片を有する、方法でもある。
をさらに含むことができる。該方法は、該複合体が検出された場合、該対象が癌治療に応
答する可能性が高いと予測することをさらに含むことができる。該方法は、対象由来の試
料中のBTN1A1の発現レベルを参照レベルと比較すること、及び該試料中のBTN1A1の発現レ
ベルが該参照レベルよりも高い場合、該対象が癌を有する可能性が高いと診断することを
さらに含むことができる。参照レベルは、健康個体由来の試料中のBTN1A1の発現レベルで
あることができる。該試料は、例えば、全血試料、骨髄試料、部分精製血試料、PBMC、組
織生検、循環腫瘍細胞、循環タンパク質複合体、又は循環エキソソームであることができ
る。該複合体は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、蛍光免疫吸着アッセイ(FIA)、化学
発光免疫吸着アッセイ(CLIA)、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素多重化免疫アッセイ、固相
放射免疫アッセイ(SPROA)、蛍光偏光(FP)アッセイ、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッ
セイ、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)アッセイ、表面プラズモン共鳴(SPR)ア
ッセイ、又は免疫組織化学(IHC)手法などのアッセイによって検出することができる。
て: a)治療の全期間を通じた第一の時点及び少なくとも1つの後の時点で患者から得られ
た2以上の試料をBTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載さ
れる分子と接触させること; b)該2以上の試料中のBTN1A1のレベルを測定すること、並び
にc)該2以上の試料中のBTN1A1のレベルを比較することを含み、ここで、第一の時点で得
られた試料中のBTN1A1レベルと比べた、後の時点で得られた試料中のBTN1A1レベルの減少
によって、癌治療が有効であることが示される、方法でもある。
式中:
Aは、BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する本明細書に記載される分子
であり;
2つの図示されたシステイン残基は、A中の開裂したシステイン-システインジスルフィ
ド結合に由来するものであり;
各々のX及びX'は、独立に、O、S、NH、又はNR1であり、ここで、R1はC1-6アルキルであ
り;
Waは、=N-、=CH-、=CHCH2-、=C(R2)-、又は=CHCH(R2)-であり; Wbは、-NH-、-N(R1)-、
-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-N(R1)-、-CH2CH2-、-CH(R2)-、又は-CH2CH(R2)-であり;ここで、
R1及びR2は、独立に、C1-6アルキルであり;
CTXは細胞毒素であり;
Rは任意の化学基であるか;又はRは存在せず;
各々のL1、L2、及びL3は、独立に、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NCH3
-、-(CH2)q-、-NH(CH2)2NH-、-OC(O)-、-CO2-、-NHCH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2NH-、-NH
CH2C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NCH3C(O)-、-C(O)NCH3-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH
2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、シクロペンタニル、シクロヘキ
サニル、非置換フェニレニル、並びにハロ、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3
アルキル、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2、及びC1-3アルキ
ルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって置換されたフェニレニルからなる
群から選択されるリンカーであり;
a、b、及びcは、各々独立に、0、1、2、又は3の整数であり、但し、a、b、又はcのうち
の少なくとも1つは1であり;
各々のk及びk'は、独立に、0又は1の整数であり;
各々のpは、独立に、1~14の整数であり;
各々のqは、独立に、1~12の整数であり;
各々のAAは、独立に、アミノ酸であり;
各々のrは、1~12であり;
mは、1~4の整数であり;
nは、1~4の整数であり;かつ
ーブリン脱安定化剤、DNAアルキル化剤、DNAマイナーグルーブ結合剤、DNAインターカレ
ーター、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、ジャイレース阻害剤、
タンパク質合成阻害剤、プロテオソーム阻害剤、又は代謝拮抗物質である。CTXは、例え
ば、アクチノマイシン-D、アモナファイド、オーリスタチン、ベンゾフェノン、ベンゾチ
アゾール、カリケアマイシン、カンプトテシン、CC-1065(NSC 298223)、セマドチン、コ
ルヒチン、コンブレタスタチンA4、ドラスタチン、ドキソルビシン、エリナファイド、エ
ムタンシン(DM1)、エトポシド、KF-12347(レイナマイシン)、メイタンシノイド、メトト
レキセート、ミトキサントロン、ノコダゾール、プロテオソーム阻害剤1(PSI 1)、ロリジ
ンA、T-2毒素(トリコテセン類似体)、タキソール、チューブリシン、Velcade(登録商標)
、又はビンクリスチンであることができる。CTXは、オーリスタチン、カリケアマイシン
、メイタンシノイド、又はチューブリシンであることができる。CTXは、モノメチルオー
リスタチンE、モノメチルオーリスタチンF、カリケアマイシンγ、メルタンシ、ピロロベ
ンゾジアゼピン、チューブリシンT2、チューブリシンT3、又はチューブリシンT4であるこ
とができる。
* * *
まれる配列表を含む。2016年11月28日に作成された、該ASCIIコピーは、604556-228007_S
L.TXTと命名され、23,359バイトのサイズである。
示は、本開示が関連する最先端の技術をより完全に記載するために本出願における引用に
より本明細書中に組み込まれる。ある特定の実施態様の例が本明細書に提供されているが
、様々な変更及び修飾を行い得ることが当業者には明白であろう。そのような修飾もまた
、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
示は、本開示が関連する最先端の技術をより完全に記載するために本出願における引用に
より本明細書中に組み込まれる。ある特定の実施態様の例が本明細書に提供されているが
、様々な変更及び修飾を行い得ることが当業者には明白であろう。そのような修飾もまた
、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を含む分子。
(構成2)
前記抗原結合断片がグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する、構成1記載の分子。
(構成3)
前記抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの半分未満のKdでグリ
コシル化BTN1A1に結合し、ここで、任意に、該抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に
対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKdでグリコシル化BTN1A1に結合する、構成2記
載の分子。
(構成4)
前記抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に対して示される蛍光強度(MFI)の少なく
とも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する、構成2記載の分子。
(構成5)
前記抗原結合断片が、位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A
1グリコシル化を免疫特異的にマスクし、ここで、任意に、該抗原結合断片が、位置N55及
びN215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする、構成2記載の分子。
(構成6)
前記抗原結合断片が、
(a)
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、又は
(b)
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R3
:を含む軽鎖可変(V L )領域
:を含む、構成1記載の分子。
(構成7)
前記抗原結合断片が、
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
3
:を含む重鎖可変(V H )領域を含む、構成6記載の分子。
(構成8)
前記重鎖可変(V H )領域が、
(a)(1)配列番号7のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号9のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
(b)(1)配列番号10のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号12のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
(c)(1)配列番号13のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号15のアミノ酸配列を有するV H CDR3;又は
(d)(1)配列番号16のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号18のアミノ酸配列を有するV H CDR3
:を含む、構成7記載の分子。
(構成9)
前記重鎖可変(V H )領域が配列番号3のアミノ酸配列を含む、構成7記載の分子。
(構成10)
前記抗原結合断片が:
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R3
:を含む軽鎖可変(V L )領域を含む、構成6記載の分子。
(構成11)
前記軽鎖可変(V L )領域が、
(a)(1)配列番号19のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号21のアミノ酸配列を有するV L CDR3;
(b)(1)配列番号22のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号24のアミノ酸配列を有するV L CDR3;
(c)(1)配列番号25のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号27のアミノ酸配列を有するV L CDR3;又は
(d)(1)配列番号28のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号30のアミノ酸配列を有するV L CDR3
:を含む、構成10記載の分子。
(構成12)
前記軽鎖可変(V L )領域が配列番号5のアミノ酸配列を含む、構成10記載の分子。
(構成13)
前記抗原結合断片が、
(a)
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR
3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、並びに
(b)
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R3
:を含む軽鎖可変(V L )領域
:を含む、構成6記載の分子。
(構成14)
前記抗原結合断片が、
(i)
(a)
(1)配列番号7のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号9のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、並びに
(b)
(1)配列番号19のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号21のアミノ酸配列を有するV L CDR3;
:を含む軽鎖可変(V L )領域
(ii)
(a)
(1)配列番号10のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号12のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、並びに
(b)
(1)配列番号22のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号24のアミノ酸配列を有するV L CDR3;
:を含む軽鎖可変(V L )領域
(iii)
(a)
(1)配列番号13のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号15のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、並びに
(b)
(1)配列番号25のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号27のアミノ酸配列を有するV L CDR3;
:を含む軽鎖可変(V L )領域、又は
(iv)
(a):
(1)配列番号16のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号18のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
:を含む重鎖可変(V H )領域、並びに
(b):
(1)配列番号28のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号30のアミノ酸配列を有するV L CDR3
:を含む軽鎖可変(V L )領域
:を含む、構成13記載の分子。
(構成15)
前記V H 領域が配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記V L 領域が配列番号5のアミノ酸配列
を含む、構成13記載の分子。
(構成16)
BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子であって、BTN1A1に対する結
合が、構成6~15のいずれか一項記載の分子のBTN1A1に対する結合を用量依存的な様式で
競合的に遮断する、前記分子。
(構成17)
前記抗原結合断片が、配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列の少なく
とも7個の連続するアミノ酸を有するBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する、構成1
記載の分子。
(構成18)
前記エピトープが配列番号34の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、構成17記載
の分子。
(構成19)
前記エピトープが配列番号35の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、構成17記載
の分子。
(構成20)
前記エピトープが配列番号40の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、構成17記載
の分子。
(構成21)
前記エピトープが、配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列の少なくと
も8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、又は少なくとも12個の連続す
るアミノ酸を含む、構成17記載の分子。
(構成22)
前記エピトープが配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、構成
21記載の分子。
(構成23)
BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子であって、BTN1A1に対する結
合が、構成17~21のいずれか一項記載の分子のBTN1A1に対する結合を用量依存的な様式で
競合的に遮断する、前記分子。
(構成24)
前記抗原結合断片が、1μM以下の解離定数(Kd)で、グリコシル化BTN1A1に免疫特異的に
結合する、構成1~23のいずれか一項記載の分子。
(構成25)
前記抗原結合断片が、100nM以下、10nM以下、又は5nM以下の解離定数(Kd)で、グリコシ
ル化BTN1A1に免疫特異的に結合する、構成24記載の分子。
(構成26)
前記分子が抗体である、構成1~25のいずれか一項記載の分子。
(構成27)
前記抗体がモノクローナル抗体である、構成26記載の分子。
(構成28)
前記抗体がヒト抗体又はヒト化抗体である、構成26記載の分子。
(構成29)
前記抗体が、IgG、IgM、又はIgAである、構成26記載の分子。
(構成30)
前記分子が、Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価scFv、二価scFv、又は単一ドメイン抗体で
ある、構成1~25のいずれか一項記載の分子。
(構成31)
前記分子が組換え産生される、構成1~30のいずれか一項記載の分子。
(構成32)
BTN1A1を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、構成1~31のいずれ
か一項記載の分子の有効量と接触させることを含む、前記方法。
(構成33)
前記細胞が癌細胞である、構成32記載の方法。
(構成34)
前記癌細胞が、肺癌細胞、前立腺癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、肝臓癌細胞、頭頸
部癌細胞、乳癌細胞、及び胃癌細胞からなる群から選択される、構成33記載の方法。
(構成35)
前記癌細胞が肺癌細胞である、構成33記載の方法。
(構成36)
前記肺癌細胞が非小細胞肺癌(NSCLC)細胞である、構成35記載の方法。
(構成37)
前記NSCLC細胞が扁平上皮NSCLC細胞である、構成36記載の方法。
Claims (37)
- BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を含む分子。
- 前記抗原結合断片がグリコシル化BTN1A1に優先的に結合する、請求項1記載の分子。
- 前記抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に対して示されるKdの半分未満のKdでグリ
コシル化BTN1A1に結合し、ここで、任意に、該抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に
対して示されるKdの少なくとも10倍小さいKdでグリコシル化BTN1A1に結合する、請求項2
記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、非グリコシル化BTN1A1に対して示される蛍光強度(MFI)の少なく
とも2倍高いMFIでグリコシル化BTN1A1に結合する、請求項2記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、位置N55、N215、N449、又はこれらの任意の組合せにおけるBTN1A
1グリコシル化を免疫特異的にマスクし、ここで、任意に、該抗原結合断片が、位置N55及
びN215におけるBTN1A1グリコシル化を免疫特異的にマスクする、請求項2記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、
(a)
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、又は
(b)
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項1記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
3
:を含む重鎖可変(VH)領域を含む、請求項6記載の分子。 - 前記重鎖可変(VH)領域が、
(a)(1)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号9のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
(b)(1)配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号12のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
(c)(1)配列番号13のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号15のアミノ酸配列を有するVH CDR3;又は
(d)(1)配列番号16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号18のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む、請求項7記載の分子。 - 前記重鎖可変(VH)領域が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項7記載の分子。
- 前記抗原結合断片が:
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R3
:を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、請求項6記載の分子。 - 前記軽鎖可変(VL)領域が、
(a)(1)配列番号19のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号21のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(b)(1)配列番号22のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号24のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(c)(1)配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR3;又は
(d)(1)配列番号28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号30のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む、請求項10記載の分子。 - 前記軽鎖可変(VL)領域が配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項10記載の分子。
- 前記抗原結合断片が、
(a)
(1)配列番号7、10、13、及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
1;
(2)配列番号8、11、14、及び17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
2;並びに
(3)配列番号9、12、15、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR
3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに
(b)
(1)配列番号19、22、25、及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R1;
(2)配列番号20、23、26、及び29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R2;並びに
(3)配列番号21、24、27、及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CD
R3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項6記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、
(i)
(a)
(1)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号9のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに
(b)
(1)配列番号19のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号21のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
:を含む軽鎖可変(VL)領域
(ii)
(a)
(1)配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号12のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに
(b)
(1)配列番号22のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号23のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号24のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
:を含む軽鎖可変(VL)領域
(iii)
(a)
(1)配列番号13のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号15のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに
(b)
(1)配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号26のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
:を含む軽鎖可変(VL)領域、又は
(iv)
(a):
(1)配列番号16のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号17のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び
(3)配列番号18のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに
(b):
(1)配列番号28のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号29のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号30のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項13記載の分子。 - 前記VH領域が配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記VL領域が配列番号5のアミノ酸配列
を含む、請求項13記載の分子。 - BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子であって、BTN1A1に対する結
合が、請求項6~15のいずれか一項記載の分子のBTN1A1に対する結合を用量依存的な様式
で競合的に遮断する、前記分子。 - 前記抗原結合断片が、配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列の少なく
とも7個の連続するアミノ酸を有するBTN1A1のエピトープに免疫特異的に結合する、請求
項1記載の分子。 - 前記エピトープが配列番号34の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、請求項17記
載の分子。 - 前記エピトープが配列番号35の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、請求項17記
載の分子。 - 前記エピトープが配列番号40の少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、請求項17記
載の分子。 - 前記エピトープが、配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列の少なくと
も8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、又は少なくとも12個の連続す
るアミノ酸を含む、請求項17記載の分子。 - 前記エピトープが配列番号31~41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求
項21記載の分子。 - BTN1A1に免疫特異的に結合する抗原結合断片を有する分子であって、BTN1A1に対する結
合が、請求項17~21のいずれか一項記載の分子のBTN1A1に対する結合を用量依存的な様式
で競合的に遮断する、前記分子。 - 前記抗原結合断片が、1μM以下の解離定数(Kd)で、グリコシル化BTN1A1に免疫特異的に
結合する、請求項1~23のいずれか一項記載の分子。 - 前記抗原結合断片が、100nM以下、10nM以下、又は5nM以下の解離定数(Kd)で、グリコシ
ル化BTN1A1に免疫特異的に結合する、請求項24記載の分子。 - 前記分子が抗体である、請求項1~25のいずれか一項記載の分子。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項26記載の分子。
- 前記抗体がヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項26記載の分子。
- 前記抗体が、IgG、IgM、又はIgAである、請求項26記載の分子。
- 前記分子が、Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価scFv、二価scFv、又は単一ドメイン抗体で
ある、請求項1~25のいずれか一項記載の分子。 - 前記分子が組換え産生される、請求項1~30のいずれか一項記載の分子。
- BTN1A1を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、請求項1~31のいず
れか一項記載の分子の有効量と接触させることを含む、前記方法。 - 前記細胞が癌細胞である、請求項32記載の方法。
- 前記癌細胞が、肺癌細胞、前立腺癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、肝臓癌細胞、頭頸
部癌細胞、乳癌細胞、及び胃癌細胞からなる群から選択される、請求項33記載の方法。 - 前記癌細胞が肺癌細胞である、請求項33記載の方法。
- 前記肺癌細胞が非小細胞肺癌(NSCLC)細胞である、請求項35記載の方法。
- 前記NSCLC細胞が扁平上皮NSCLC細胞である、請求項36記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562262309P | 2015-12-02 | 2015-12-02 | |
US62/262,309 | 2015-12-02 | ||
JP2018528346A JP7090545B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-01 | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 |
PCT/US2016/064436 WO2017096051A1 (en) | 2015-12-02 | 2016-12-01 | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528346A Division JP7090545B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-01 | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022033910A true JP2022033910A (ja) | 2022-03-02 |
Family
ID=57681727
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528346A Active JP7090545B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-01 | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 |
JP2021197473A Pending JP2022033910A (ja) | 2015-12-02 | 2021-12-06 | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528346A Active JP7090545B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-01 | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10875920B2 (ja) |
EP (2) | EP3909983A1 (ja) |
JP (2) | JP7090545B2 (ja) |
KR (1) | KR20180086246A (ja) |
CN (2) | CN109415437B (ja) |
AU (2) | AU2016365318B2 (ja) |
CA (1) | CA3006769A1 (ja) |
ES (1) | ES2861449T3 (ja) |
MX (2) | MX2018006613A (ja) |
WO (1) | WO2017096051A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11933786B2 (en) | 2015-03-30 | 2024-03-19 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof |
EP3909983A1 (en) * | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
JP7369038B2 (ja) * | 2017-05-31 | 2023-10-25 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 |
JP2020522512A (ja) * | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
JP2020522562A (ja) * | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
US11806330B2 (en) * | 2018-03-27 | 2023-11-07 | Sintef Tto As | PACA and cabazitaxel for anti-cancer treatment |
US11098093B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-08-24 | Shattuck Labs, Inc. | Heterodimeric proteins for modulating gamma delta T cells |
AU2020205965A1 (en) | 2019-01-07 | 2021-07-01 | Shattuck Labs. Inc. | Heterodimeric proteins for modulating gamma delta T cells |
Family Cites Families (223)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US598520A (en) | 1898-02-08 | Marker s record for laundrymen | ||
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US4018653A (en) | 1971-10-29 | 1977-04-19 | U.S. Packaging Corporation | Instrument for the detection of Neisseria gonorrhoeae without culture |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4016043A (en) | 1975-09-04 | 1977-04-05 | Akzona Incorporated | Enzymatic immunological method for the determination of antigens and antibodies |
US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
DE3378250D1 (en) | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4606855A (en) | 1982-07-26 | 1986-08-19 | Mex Research Associates C/O Leon Reimer | Monoclonal antibody to digoxin |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US4424279A (en) | 1982-08-12 | 1984-01-03 | Quidel | Rapid plunger immunoassay method and apparatus |
US4469797A (en) | 1982-09-23 | 1984-09-04 | Miles Laboratories, Inc. | Digoxigenin immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives |
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
DE3330160A1 (de) | 1983-08-20 | 1985-03-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Monoklonaler antikoerper mit hoher affinitaet zum digoxin |
DE3342870A1 (de) | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Digitalis-antikoerper, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur therapie von digitalis-intoxikationen |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US4767720A (en) | 1985-08-29 | 1988-08-30 | Hsc Research Development Corporation | Antidigoxin antibodies |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4938948A (en) | 1985-10-07 | 1990-07-03 | Cetus Corporation | Method for imaging breast tumors using labeled monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
US5824311A (en) | 1987-11-30 | 1998-10-20 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
JP3095168B2 (ja) | 1988-02-05 | 2000-10-03 | エル. モリソン,シェリー | ドメイン‐変性不変部を有する抗体 |
US4870287A (en) | 1988-03-03 | 1989-09-26 | Loma Linda University Medical Center | Multi-station proton beam therapy system |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
JP3771253B2 (ja) | 1988-09-02 | 2006-04-26 | ダイアックス コープ. | 新規な結合タンパク質の生成と選択 |
US5734033A (en) | 1988-12-22 | 1998-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antisense oligonucleotides inhibiting human bcl-2 gene expression |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
AU6430190A (en) | 1989-10-10 | 1991-05-16 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
WO1991006287A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-16 | Enzytech, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
WO1991010741A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
JPH049249A (ja) | 1990-04-27 | 1992-01-14 | Kusuda:Kk | 塗型剤吹き付け機 |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
EP0542810A1 (en) | 1990-08-02 | 1993-05-26 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5164296A (en) | 1990-08-31 | 1992-11-17 | University Of Maryland At Baltimore | Assay methods involving ouabain |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
US5656434A (en) | 1990-12-28 | 1997-08-12 | Suntory Limited | Monoclonal antibody against cardiac glycoside and utilization thereof |
EP0580737B1 (en) | 1991-04-10 | 2004-06-16 | The Scripps Research Institute | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
ES2181673T3 (es) | 1991-05-01 | 2003-03-01 | Jackson H M Found Military Med | Procedimiento de tratamiento de las enfermedades respiratorias infecciosas. |
US5871907A (en) | 1991-05-15 | 1999-02-16 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
CA2110799A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Arnold H. Horwitz | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US6787153B1 (en) | 1991-06-28 | 2004-09-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
US6271242B1 (en) | 1992-02-10 | 2001-08-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for treating cancer using a tyrosine protein kinase inhibitor |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
CH686365A5 (de) | 1992-10-06 | 1996-03-15 | Werner Hofliger | Mobilkran. |
US5770376A (en) | 1992-12-02 | 1998-06-23 | Biomedical Sciences Research Laboratories, Inc. | Method of diagnosing and treating myocardial infarction and hypertension |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
US5846945A (en) | 1993-02-16 | 1998-12-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
HUT74451A (en) | 1993-07-15 | 1996-12-30 | Cancer Res Campaign Tech | Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors, systems contg. them and process for preparing them |
US5420253A (en) | 1993-09-09 | 1995-05-30 | Willmar Poultry Company, Inc. | Method for purifying egg yolk immunoglobulins |
GB9325182D0 (en) | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
WO1995015982A2 (en) | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
US5925376C1 (en) | 1994-01-10 | 2001-03-20 | Madalene C Y Heng | Method for treating psoriasis using selected phosphorylase kinase inhibitor and additional compounds |
US5618709A (en) | 1994-01-14 | 1997-04-08 | University Of Pennsylvania | Antisense oligonucleotides specific for STK-1 and method for inhibiting expression of the STK-1 protein |
PT1231268E (pt) | 1994-01-31 | 2005-11-30 | Univ Boston | Bancos de anticorpos policlonais |
US5861499A (en) | 1994-02-10 | 1999-01-19 | Imclone Systems Incorporated | Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
US5911995A (en) | 1994-08-19 | 1999-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | EGF-genistein conjugates for the treatment of cancer |
US5587459A (en) | 1994-08-19 | 1996-12-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors |
GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
US6962686B2 (en) | 1994-10-12 | 2005-11-08 | California Institute Of Technology | Cell-specific gene delivery vehicles |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
ATE252894T1 (de) | 1995-01-05 | 2003-11-15 | Univ Michigan | Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung |
GB9501567D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Pharmacia Spa | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US5998596A (en) | 1995-04-04 | 1999-12-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of protein kinase activity by aptameric action of oligonucleotides |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
CA2219361C (en) | 1995-04-27 | 2012-02-28 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
EP0841068B1 (en) | 1995-06-01 | 2006-07-12 | Kishimoto, Tadamitsu | Leukemic cell growth inhibitor containing antisense oligonucleotide derivative against wilms' tumor gene (wt1) |
GB9515975D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2230494A1 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5863904A (en) | 1995-09-26 | 1999-01-26 | The University Of Michigan | Methods for treating cancers and restenosis with P21 |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6127366A (en) | 1995-11-22 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
SI1162201T1 (sl) | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
US5958769A (en) | 1996-01-18 | 1999-09-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for mediating cell cycle progression |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
US6066738A (en) | 1996-01-30 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU704087B2 (en) | 1996-01-30 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5942328A (en) | 1996-02-29 | 1999-08-24 | International Business Machines Corporation | Low dielectric constant amorphous fluorinated carbon and method of preparation |
JP2000506165A (ja) | 1996-03-04 | 2000-05-23 | ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション | 細胞インターナリゼーションを増強するための物質および方法 |
AU5711196A (en) | 1996-03-14 | 1997-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule i |
CA2248868A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule ii |
US5891889A (en) | 1996-04-03 | 1999-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6080870A (en) | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5883105A (en) | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6063930A (en) | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5760395A (en) | 1996-04-18 | 1998-06-02 | Universities Research Assoc., Inc. | Method and apparatus for laser-controlled proton beam radiology |
US6300501B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-10-09 | Warner-Lambert Company | Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5739169A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Procept, Incorporated | Aromatic compounds for inhibiting immune response |
US5648239A (en) | 1996-06-21 | 1997-07-15 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human camp-dependent protein kinase inhibitor homolog |
JPH11512750A (ja) | 1996-06-27 | 1999-11-02 | ファイザー インク. | 2―(2―オキソ―エチリデン)―イミダゾリジン―4―オンの誘導体およびファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害物質としてのそれらの使用法 |
US6709659B1 (en) | 1996-08-02 | 2004-03-23 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind testis-specific insulin homolog polypeptides |
NZ334613A (en) | 1996-08-12 | 2002-02-01 | Welfide Corp | Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor |
US6406867B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-06-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibody to human endokine alpha and methods of use |
US5945429A (en) | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6030982A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-29 | Schering Corporationm | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6040305A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-21 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5885834A (en) | 1996-09-30 | 1999-03-23 | Epstein; Paul M. | Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
EP1500329B1 (en) | 1996-12-03 | 2012-03-21 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that specifically bind human TNF alpha |
US6013662A (en) | 1996-12-30 | 2000-01-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments |
US5939439A (en) | 1996-12-30 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6093737A (en) | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
PT954282E (pt) | 1997-01-16 | 2005-06-30 | Massachusetts Inst Technology | Preparacao de particulas para inalacao |
US6414145B1 (en) | 1997-01-29 | 2002-07-02 | Zeneca Limited | Imidazolyl compounds as inhibitors of farnesyl-protein tranferase |
ZA981080B (en) | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Warner Lambert Co | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
US6709873B1 (en) | 1997-04-09 | 2004-03-23 | Isodiagnostika Inc. | Method for production of antibodies to specific sites of rapamycin |
CN100387621C (zh) | 1997-04-14 | 2008-05-14 | 麦可麦脱股份公司 | 抗人抗原受体的新的生产方法及其用途 |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6228865B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-08 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6225322B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-01 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6211193B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6051582A (en) | 1997-06-17 | 2000-04-18 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6159984A (en) | 1997-06-17 | 2000-12-12 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
US6239140B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-29 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
CN1147317C (zh) | 1997-08-15 | 2004-04-28 | 赛福伦公司 | 含酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物及其用于制药的用途 |
US6861572B1 (en) | 1997-11-14 | 2005-03-01 | Origen Therapeutics, Inc. | Production of proteins in eggs |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
US6103723A (en) | 1997-10-17 | 2000-08-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1999020611A1 (en) | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Zeneca Limited | Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors |
US6410539B1 (en) | 1997-10-22 | 2002-06-25 | Astrazenca Uk Limited | Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
EP1992633A1 (en) | 1997-11-03 | 2008-11-19 | Human Genome Sciences, Inc. | VEGI, an inhibitor of angiogenesis and tumor growth |
US6124465A (en) | 1997-11-25 | 2000-09-26 | Rhone-Poulenc S.A. | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments |
CN1188407C (zh) | 1997-11-28 | 2005-02-09 | Lg化学株式会社 | 具有法尼基转移酶抑制活性的咪唑衍生物及其制备方法 |
US5843597A (en) | 1997-12-01 | 1998-12-01 | Eveready Battery Company, Inc. | Ribbed gasket for miniature galvanic cell |
US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
US6054466A (en) | 1997-12-04 | 2000-04-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6242196B1 (en) | 1997-12-11 | 2001-06-05 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth |
US6335156B1 (en) | 1997-12-18 | 2002-01-01 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | 14-3-3σ arrests the cell cycle |
US6982323B1 (en) | 1997-12-23 | 2006-01-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins for diagnosis and treatment of diabetes |
ATE229017T1 (de) | 1998-02-02 | 2002-12-15 | Lg Chemical Ltd | Farnesyltransferase-inhibitoren mit piperidinstruktur und verfahren zu ihrer herstellung |
DK1068241T3 (da) | 1998-04-02 | 2008-02-04 | Genentech Inc | Antistofvarianter og fragmenter deraf |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DE69914893T2 (de) | 1998-04-27 | 2004-07-22 | Warner-Lambert Co. Llc | Glycinamidederivate mit funktionalisierter alkyl- und alkenylseitenkette als inhibitoren der farnesyltransferase |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
ES2198922T3 (es) | 1998-06-24 | 2004-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulas porosas grandes emitadas por un inhalador. |
BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
US6034053A (en) | 1998-07-13 | 2000-03-07 | Wayne Hughes Institute | EGF-isoflavone conjugates for the prevention of restenosis |
US6311415B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-11-06 | Lind Shoe Company | Bowling shoe with replaceable tip |
US6432673B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-08-13 | Zymogenetics, Inc. | Growth factor homolog ZVEGF3 |
US6362188B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-03-26 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
US6372747B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
FR2787327B1 (fr) | 1998-12-21 | 2003-01-17 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase |
US6432959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-13 | Schering Corporation | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP4876239B2 (ja) | 1999-01-11 | 2012-02-15 | プリンストン ユニバーシティー | 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用 |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US20020064528A1 (en) | 2000-01-28 | 2002-05-30 | Zhenping Zhu | Antibodies specific to KDR and uses thereof |
US6399633B1 (en) | 1999-02-01 | 2002-06-04 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US7780882B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-08-24 | Georgetown University | Simplified and improved method for preparing an antibody or an antibody fragment targeted immunoliposome for systemic administration of a therapeutic or diagnostic agent |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6143766A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
US6458935B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-10-01 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6534300B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
US6403581B1 (en) | 2000-01-19 | 2002-06-11 | American Cyanamid Company | Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives |
US6946546B2 (en) | 2000-03-06 | 2005-09-20 | Cambridge Antibody Technology Limited | Human antibodies against eotaxin |
US6849259B2 (en) | 2000-06-16 | 2005-02-01 | Symphogen A/S | Polyclonal antibody composition for treating allergy |
US6753407B2 (en) | 2000-08-15 | 2004-06-22 | North Carolina State University | Antimicrobial peptides isolated from fish |
US7138262B1 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | High mannose proteins and methods of making high mannose proteins |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
US6891024B2 (en) | 2001-05-24 | 2005-05-10 | The Curators Of The University Of Missouri | Monoclonal antibodies to Sarcocystis neurona and uses therefor |
US20030124652A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Novazyme Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing high mannose glycoproteins in complex carbohydrate deficient cells |
ES2534926T3 (es) | 2002-07-19 | 2015-04-30 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Métodos para tratar la preeclampsia |
FR2844513B1 (fr) | 2002-09-13 | 2007-08-03 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps pour adcc et induisant la production de cytokines. |
FR2844455B1 (fr) | 2002-09-13 | 2007-12-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Traitement des pathologies echappant a la reponse immune par des anticorps optimises |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
JP2008283947A (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-27 | Tokyo Medical & Dental Univ | 食道癌の判別方法 |
GB0717101D0 (en) * | 2007-09-03 | 2007-10-10 | Cambridge Entpr Ltd | Tumour marker |
US20140030771A1 (en) * | 2010-06-09 | 2014-01-30 | Richard C. Yu | Compositions and methods for increasing oil production and secretion |
US8725423B2 (en) * | 2011-12-27 | 2014-05-13 | Florida State University Research Foundation | Replication timing profiles for leukemia and other cancers |
KR20220025174A (ko) * | 2013-08-01 | 2022-03-03 | 위니베르시트카솔리끄드루뱅 | 항garp 단백질 항체와 그 용도 |
EP3909983A1 (en) * | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
-
2016
- 2016-12-01 EP EP21152131.5A patent/EP3909983A1/en active Pending
- 2016-12-01 US US15/781,071 patent/US10875920B2/en active Active
- 2016-12-01 JP JP2018528346A patent/JP7090545B2/ja active Active
- 2016-12-01 KR KR1020187018350A patent/KR20180086246A/ko active Search and Examination
- 2016-12-01 CA CA3006769A patent/CA3006769A1/en active Pending
- 2016-12-01 AU AU2016365318A patent/AU2016365318B2/en active Active
- 2016-12-01 CN CN201680080817.1A patent/CN109415437B/zh active Active
- 2016-12-01 WO PCT/US2016/064436 patent/WO2017096051A1/en active Application Filing
- 2016-12-01 MX MX2018006613A patent/MX2018006613A/es unknown
- 2016-12-01 CN CN202210050534.XA patent/CN114470194A/zh active Pending
- 2016-12-01 ES ES16820047T patent/ES2861449T3/es active Active
- 2016-12-01 EP EP16820047.5A patent/EP3383911B1/en active Active
-
2018
- 2018-05-30 MX MX2022015197A patent/MX2022015197A/es unknown
-
2020
- 2020-11-24 US US17/103,308 patent/US11970534B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-06 JP JP2021197473A patent/JP2022033910A/ja active Pending
-
2024
- 2024-04-02 AU AU2024202102A patent/AU2024202102A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016365318B2 (en) | 2024-04-18 |
AU2016365318A1 (en) | 2018-06-21 |
CA3006769A1 (en) | 2017-06-08 |
US10875920B2 (en) | 2020-12-29 |
EP3383911B1 (en) | 2021-01-20 |
MX2022015197A (es) | 2023-03-14 |
WO2017096051A1 (en) | 2017-06-08 |
ES2861449T3 (es) | 2021-10-06 |
JP7090545B2 (ja) | 2022-06-24 |
CN109415437B (zh) | 2022-02-01 |
EP3383911A1 (en) | 2018-10-10 |
JP2019505477A (ja) | 2019-02-28 |
CN109415437A (zh) | 2019-03-01 |
EP3909983A1 (en) | 2021-11-17 |
MX2018006613A (es) | 2019-01-30 |
KR20180086246A (ko) | 2018-07-30 |
CN114470194A (zh) | 2022-05-13 |
US20180355035A1 (en) | 2018-12-13 |
AU2024202102A1 (en) | 2024-05-02 |
US20210147537A1 (en) | 2021-05-20 |
US11970534B2 (en) | 2024-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7369038B2 (ja) | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 | |
JP7455787B2 (ja) | グリコシル化pd-1に対して特異的な抗体およびその使用方法 | |
JP7090545B2 (ja) | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用 | |
JP7227007B2 (ja) | グリコシル化btla(b-及びt-リンパ球減弱因子)に特異的な抗体 | |
JP2023123451A (ja) | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 | |
JP2023103231A (ja) | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 | |
KR20220088428A (ko) | 글리코실화된 ctla-4에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220104 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220104 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230822 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240507 |