JP2022020003A - がんを治療するための四環式キノロン類似体の併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんを治療するための四環式キノロン類似体の併用療法を提供すること。【解決手段】本発明は、式Iの化合物あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグ(式I中のA、Q、n、m、R7、R8、V、X1、X2、X3、X4、X5、X6、及びX7は本明細書に定義される通りである)と、免疫療法剤、抗がん剤、及び抗血管新生剤から選択される少なくとも1つの治療的活性薬剤との組み合わされた使用を介して、がんを治療するための方法、組成物、及び組み合わせを提供する。JPEG2022020003000026.jpg4378(I)【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年11月20日に出願された米国仮特許出願第62/258,211号の優先権と、その利益を主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年11月20日に出願された米国仮特許出願第62/258,211号の優先権と、その利益を主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、がん及び腫瘍を治療するための併用療法に関する。
様々な四環式キノロン化合物が、核酸の四重鎖形成領域と相互作用し、リボソームRNA転写を調節することによって機能することが示唆されている。例えば、米国特許第7,928,100号及び第8,853,234号を参照されたい。具体的には、四環式キノロン化合物は、がん細胞においてDNA G-四重鎖(G4s)を安定化させ、それによりがん細胞における合成致死性を誘導することができる。G4安定化剤による細胞の処置はDNA二重鎖切断(DSB)の形成をもたらすことができるので、G4安定化リガンド/薬剤(四環式キノロンなど)処置によって誘導されるDSB形成は、細胞非相同末端結合(NHEJ)、相同組換え修復(HRR)の両方を含む修復経路において遺伝的に欠損しているか、または化学的に阻害されている細胞においてより顕著であろう。さらに、四環式キノロン化合物は、核小体中のPol IによるrRNA合成を選択的に阻害するが、RNAポリメラーゼII(Pol II)によるmRNA合成を阻害せず、DNA複製またはタンパク質合成を阻害しない。例えば、核小体ストレス経路を通してp53を活性化するRNAポリメラーゼI(Pol I)を標的とすることは、腫瘍細胞におけるp53の選択的活性化をもたらし得ることが示唆される。p53タンパク質は、通常、がん細胞を自己破壊させることによって腫瘍抑制因子として機能する。がん細胞を殺傷するためにp53を活性化することは、十分に検証された抗がん戦略であり、この経路を利用するための多くのアプローチが採用されている。腫瘍細胞におけるp53の選択的活性化は、正常な健康な細胞に影響を与えずに腫瘍細胞を処置、制御、改善する魅力的な方法であろう。上記の四環式キノロン類は、米国特許第7,928,100号及び第8,853,234号に開示されており、この刊行物の内容は、全ての意図された目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
最近の抗がん剤の開発にもかかわらず、効果的な新規がん療法の開発に対する強い必要性が依然として存在する。
最近の抗がん剤の開発にもかかわらず、効果的な新規がん療法の開発に対する強い必要性が依然として存在する。
一実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する四環式キノロン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む、医薬組み合わせを提供し、
(I)
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
(I)
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
別の実施形態では、治療有効量の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む、医薬組み合わせが提供され、
(II)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
(II)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
一実施形態では、治療的有効量の式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む医薬組み合わせが提供され、
(III)
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
一実施形態では、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを、単回投与形態または個別の投与形態で含む医薬組み合わせが提供される。別の実施形態では、式(I)の化合物と少なくとも1つのさらなる治療的活性薬剤とが個別の投与形態である医薬組み合わせは、同じ投与モードまたは異なる投与モードによって投与される。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組み合わせの個別の投与形態は、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせによって共投与される。
本発明の一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む医薬組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗がん剤、及び/または抗血管新生剤である。
一実施形態では、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群から選択される。
他の実施形態では、免疫療法剤は、がんの腫瘍微小環境において1つ以上のサイトカインの生理学的レベルを調節することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、TNF-αまたはIFN-γなどの腫瘍細胞に対する細胞傷害性効果を有する少なくとも1つの内因性サイトカインの局所産生を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、IL-10、TGFβ、またはVEGFなどの、T細胞認識及びがん細胞の破壊を妨害する内因性サイトカインの産生を阻害する。
他の実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞、エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)及びナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に誘引する1つ以上のケモカインの腫瘍細胞産生を誘導することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、ケモカインには、CCL19、CCL20、CCL21、CX3CL1、CXCL9、及びCXCL10が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、免疫療法剤は、PD-1阻害及びCTLA-4阻害などの免疫チェックポイント阻害を誘導する薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、プログラム死1(PD-1)とプログラム死リガンド1(PD-L1)との間の相互作用を妨害する抗体またはその抗原結合部分である。一実施形態では、免疫療法剤は、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、及びPD-1またはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群から選択される。
一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、抗PD-1抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、抗CD27、及びCD40アゴニスト抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は抗PD-1抗体である。他の実施形態では、抗PD-1抗体はヒト化抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される。特定の実施形態では、モノクローナル抗体はニボルマブである。
一実施形態では、免疫療法剤は、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、及び/またはCTLA-4のペプチド、フラグメント、ドミナントネガティブもしくは可溶型からなる群から選択される。一実施形態では、抗CTLA-4抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの抗がん剤とを含む医薬組み合わせが提供される。一実施形態では、該抗がん剤は、アルキル化剤、代謝抵抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、PARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1つの抗がん剤は、PI3K阻害剤である。別の実施形態では、PI3K阻害剤は、イデレラシブである。
一実施形態では、少なくとも1つの抗がん剤は、PARP阻害剤である。別の実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブである。
他の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの抗血管新生剤とを含む医薬組み合わせが提供される。一実施形態では、該抗血管新生剤は、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロリド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組み合わせが提供される。
一実施形態では、約1mg~約500mgの量で存在する、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物
、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む医薬組み合わせが提供される。
、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む医薬組み合わせが提供される。
別の実施形態では、化合物が化合物Aであり、また少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群の1つ以上から選択される医薬組み合わせが提供される。特定の実施形態では、PARP阻害剤はオラパリブである。別の特定の実施形態では、抗PD-1抗体はニボルマブである。
一実施形態では、対象においてG-四重鎖(G4s)を安定化させるための方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象においてG-四重鎖(G4s)を安定化させる方法が提供され、本方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
一実施形態では、対象においてp53活性を調節するための方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象においてp53活性を調節するための方法が提供され、本方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
一実施形態では、対象における細胞増殖障害を治療または改善する方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせの投与を、投与を必要とする対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、対象における細胞増殖障害を治療または改善する方法が提供され、本方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせの投与を対象に施すことと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、及び(IIIA)、及び/またはその化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む治療有効量の医薬組み合わせを投与することを提供し、該少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生
薬剤からなる群から選択される。
薬剤からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、がんの治療に有用である。一実施形態では、該癌は、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される。別の実施形態では、該癌は、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヘム関連癌の治療に有用である。いくつかの実施形態では、該ヘム関連癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、相同組換え依存的二本鎖切断修復を欠損するがんであるがんの治療に有用である。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、乳癌1(BRCA1)、乳癌2(BRCA2)、及び/または相同組換え経路の他のメンバーにおける欠損を有するがん細胞の治療に有用である。一実施形態では、がん細胞は、血管拡張性失調症変異(ATM)欠損表現型、血管拡張性失調症及びRad3関連(ATR)欠損表現型、CHK1チェックポイント相同体(S.pombe)(CHK1)欠損表現型、CHK2チェックポイント相同体(S.pombe)(CHK2)欠損表現型、RAD51相同体(RecA相同体、E.coli)(S.cerevisiae)(Rad51)欠損表現型、複製プロテインA(RPA)欠損表現型、及びチャイニーズハムスター細胞3におけるX線修復補完欠損修復(XRCC3)欠損表現型からなる群から選択される表現型を有する。一実施形態では、がん細胞は、ATM、ATR、CHK1、CHK2、Rad51、RPA及びXRCC3からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ファンコニ貧血、相補群A(FANCA)、ファンコニ貧血、相補群(FANCC)、ファンコニ貧血、相補群D2(FANCD2)、ファンコニ貧血、相補群F(FANCF)、ファンコニ貧血、補体群G(FANCG)及びファンコニ貧血、相補群M(FANCM)からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG及びFANCMからなる群から選択される遺伝子の突然変異について同型接合である。いくつかの実施形態では、該がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2が欠損している。一実施形態では、がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2の突然変異について同型接合である。別の実施形態では、がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2の突然変異について異型接合である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト対象を治療するために有用である。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、1つ以上の追加の治療薬剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、該1つ以上の追加の治療薬剤は抗がん剤である。
一実施形態では、細胞増殖を低減または阻害するための方法が提供され、該方法は、細胞を、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを含む治療有効量の医薬組み合わせと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖を低減または阻害するための方法が提供され、該方法は、細胞を、本明細書に記載される、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組
み合わせと接触させることと、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aと接触させる前、接触中、または接触後に放射線療法を施すことと、を含む。
み合わせと接触させることと、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aと接触させる前、接触中、または接触後に放射線療法を施すことと、を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の細胞増殖を低減または阻害するための方法は、対象におけるがん細胞株または腫瘍において行われる。一実施形態では、該がん細胞株は、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択されるがん細胞株である。別の実施形態では、がん細胞株は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載される細胞増殖を低減または阻害するための方法は、対象におけるがん細胞株または腫瘍において行われ、ヘム関連がん細胞株が白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の細胞増殖を低減または阻害するための方法は、乳癌1(BRCA1)、乳癌2(BRCA2)、及び/または相同組換え経路の他のメンバーに欠損を有するがん細胞において行われる。一実施形態では、がん細胞は、血管拡張性失調症変異(ATM)欠損表現型、血管拡張性失調症及びRad3関連(ATR)欠損表現型、CHK1チェックポイント相同体(S.pombe)(CHK1)欠損表現型、CHK2チェックポイント相同体(S.pombe)(CHK2)欠損表現型、RAD51相同体(RecA相同体、E.coli)(S.cerevisiae)(Rad51)欠損表現型、複製プロテインA(RPA)欠損表現型及びチャイニーズハムスター細胞3におけるX線修復補完欠損修復(XRCC3)欠損表現型からなる群から選択される表現型を有する。一実施形態では、がん細胞は、ATM、ATR、CHK1、CHK2、Rad51、RPA及びXRCC3からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ファンコニ貧血、相補群A(FANCA)、ファンコニ貧血、相補群(FANCC)、ファンコニ貧血、相補群D2(FANCD2)、ファンコニ貧血、相補群F(FANCF)、ファンコニ貧血、補体群G(FANCG)及びファンコニ貧血、相補群M(FANCM)からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG及びFANCMからなる群から選択される遺伝子の突然変異について同型接合である。いくつかの実施形態では、該がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2が欠損している。一実施形態では、がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2の突然変異について同型接合である。別の実施形態では、がん細胞は、BRCA1及び/またはBRCA2の突然変異について異型接合である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、該医薬組み合わせの1日に1~4回、1週間に1~6回、1ヶ月に1~4回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1ヶ月に1回の投与に有用である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の1つ以上から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
(I)
式中、
X1が、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以
上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、医薬組み合わせ。
(項目2)
前記式(I)の化合物が、式(II)によって表され、
(II)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mが、0、1、2、3、または4であり、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pが、0、1、2、または3である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目3)
前記式(I)の化合物が、式(III)によって表され、
(III)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目4)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目3に記載の医薬組み合わせ。
(項目5)
前記式(I)の化合物及び前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目6)
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、項目5に記載の医薬組み合わせ。
(項目7)
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、項目6に記載の医薬組み合わせ。
(項目8)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの免疫療法剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目9)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目10)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、プログラム死-1(PD-1)とプログラム死リガンド-1(PD-L1)との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目11)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、及びPD-1またはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目12)
前記抗PD-1抗体が、モノクローナル抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目13)
前記抗PD-1抗体が、ヒト化抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目14)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、及びCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目15)
前記モノクローナル抗体が、抗PD-1抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、抗CD27、及びCD40アゴニスト抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目9に記載の医薬組み合わせ。
(項目16)
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、項目15に記載の医薬組み合わせ。
(項目17)
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、項目16に記載の医薬組み合わせ。
(項目18)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗がん剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目19)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、及びPARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目20)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PI3K阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目21)
前記PI3K阻害剤が、イデラリシブである、項目19に記載の医薬組み合わせ。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PARP阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目23)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目22に記載の医薬組み合わせ。
(項目24)
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗血管新生剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目25)
前記少なくとも1つの抗血管新生剤が、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.46
10、スクアラミン、乳酸スクアラミン、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレキキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド
、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目25に記載の医薬組み合わせ。
(項目26)
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目27)
化合物Aが、約1mg~約500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組み合わせ。
(項目28)
前記化合物が化合物A:
化合物A
であり、前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目29)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目30)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目31)
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)の化合物
(I)
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグの投与を、それを必要とする対象に施すことであって、
式中、
X1が、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、施すことと、
前記対象に式(I)の化合物を投与する前、投与中、または投与された後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を施すことと、を含む、方法。
(項目32)
前記細胞増殖異常が、がんである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんが、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DSB修復を欠損するがんである、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記対象が、ヒトである、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記1つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目31に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目40に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の1つ以上から選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
(I)
式中、
X1が、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以
上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、医薬組み合わせ。
(項目2)
前記式(I)の化合物が、式(II)によって表され、
(II)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mが、0、1、2、3、または4であり、
nが、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pが、0、1、2、または3である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目3)
前記式(I)の化合物が、式(III)によって表され、
(III)
式中、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目4)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目3に記載の医薬組み合わせ。
(項目5)
前記式(I)の化合物及び前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目6)
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、項目5に記載の医薬組み合わせ。
(項目7)
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、項目6に記載の医薬組み合わせ。
(項目8)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの免疫療法剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目9)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目10)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、プログラム死-1(PD-1)とプログラム死リガンド-1(PD-L1)との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目11)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、及びPD-1またはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目12)
前記抗PD-1抗体が、モノクローナル抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目13)
前記抗PD-1抗体が、ヒト化抗体である、項目11に記載の医薬組み合わせ。
(項目14)
前記少なくとも1つの免疫療法剤が、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、及びCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目8に記載の医薬組み合わせ。
(項目15)
前記モノクローナル抗体が、抗PD-1抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、抗CD27、及びCD40アゴニスト抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目9に記載の医薬組み合わせ。
(項目16)
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、項目15に記載の医薬組み合わせ。
(項目17)
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、項目16に記載の医薬組み合わせ。
(項目18)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗がん剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目19)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、及びPARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目20)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PI3K阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目21)
前記PI3K阻害剤が、イデラリシブである、項目19に記載の医薬組み合わせ。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗がん剤が、PARP阻害剤である、項目18に記載の医薬組み合わせ。
(項目23)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目22に記載の医薬組み合わせ。
(項目24)
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも1つの抗血管新生剤を含む、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目25)
前記少なくとも1つの抗血管新生剤が、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.46
10、スクアラミン、乳酸スクアラミン、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレキキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド
、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目25に記載の医薬組み合わせ。
(項目26)
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目27)
化合物Aが、約1mg~約500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組み合わせ。
(項目28)
前記化合物が化合物A:
化合物A
であり、前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目1に記載の医薬組み合わせ。
(項目29)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目30)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目28に記載の医薬組み合わせ。
(項目31)
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)の化合物
(I)
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/またはプロドラッグの投与を、それを必要とする対象に施すことであって、
式中、
X1が、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVが、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qが、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2がNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1が、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2が、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3が、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4が、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7がHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mが、0、1、2、3、または4であり、及び
nが、0、1、2、3、4、または5である、施すことと、
前記対象に式(I)の化合物を投与する前、投与中、または投与された後に、放射線療法または少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を施すことと、を含む、方法。
(項目32)
前記細胞増殖異常が、がんである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんが、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DSB修復を欠損するがんである、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記対象が、ヒトである、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記1つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記化合物が、化合物A:
化合物A
である、項目31に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤が、PARP阻害剤及び抗PD-1抗体からなる群のうちの1つ以上から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記PARP阻害剤が、オラパリブである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、項目40に記載の方法。
がんなどの細胞の増殖に関連する疾患を有する患者において、p53タンパク質の活性化は、細胞増殖を阻害し、変化させ、または低下させ、及び/もしくは細胞アポトーシスを誘導し得る。したがって、がん及び/または腫瘍細胞のp53タンパク質を選択的に活性化する薬学的に活性なPolI阻害剤をそのような障害に罹患している患者に提供することにより、障害または障害の進行を緩和または予防することができる。本発明は、化合物A、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/もしくはプロドラッグと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤または療法と組み合わせた使用を含む、がんまたは腫瘍を治療するための方法、組み合わせ、及び組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物Aと、放射線療法などの別の療法とを使用するための併用療法を提供する。別の実施形態では、本発明は、化合物Aと、免疫療法薬剤、標的化治療薬(キナーゼ阻害剤を含む)、及び抗血管新生剤を含む、少なくとも1つの追加の治療活性薬剤との併用療法に関する。
定義
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本出願が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似のまたは等価な任意の方法及び材料は、本出願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法及び材料が本明細書に記載される。
長年にわたる特許法の慣例に従い、「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1つ以上」を指す。これにより、例えば、「担体」への言及は、1つ以上の担体、2つ以上の担体
などの混合物を含む。
などの混合物を含む。
別途定義がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本出願によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化することができる近似値である。一般的に、本明細書で使用される場合、例えば、重量、時間、用量などの測定可能な値を指すとき、「約」という用語は、特定の量から、一例では±15%または±10%、別の例では±5%、別の例では±1%、さらに別の例では±0.1%の変動を包含することを意味し、そのような変動自体は、開示された方法を実施するために適切である。
「本発明の化合物(複数可)」または「本化合物(複数可)」という用語は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-5-オキソ-5H-7-チア-1,11b-ジアザ-ベンゾ[c]フルオレン-6-カルボン酸(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミド(化合物A)あるいはその異性体、N-オキシド、塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグを指す。あるいは、上記用語は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその溶媒和物の塩形態を指してもよい。本出願の全体を通して記載される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはその亜属の化合物、もしくは化合物Aは、任意の単一の異性体または任意の数の異性体の混合物を含んでもよい。
化合物A
化合物A
「異性体」という用語は、同じ化学式を有する化合物を指すが、異なる立体化学式、構造式、または原子の特別な配置を有し得る。異性体の例には、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が挙げられる。
「N-オキシド」という用語は、アミンオキシドまたはアミン-N-オキシドとしても知られ、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物に由来する化合物を意味する。N-オキシドは、典型的には、官能基R3N+-O-(場合によってはR3N=OまたはR3N→Oと記される)を含有する。
「エステル」という用語は、分子の-COOH官能基のいずれかが-COOR官能基で置換されている本発明の化合物の任意のエステルを指し、この中で、エステルのR部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、これらには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。「エステル」という用語には、それらの医薬的に許容される
エステルが含まれるが、これに限定されない。医薬的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルエステルが挙げられ、例えば、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
エステルが含まれるが、これに限定されない。医薬的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルエステルが挙げられ、例えば、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「組成物」または「製剤」という用語は、固体、液体、気体、またはそれらの混合物などの物理的形態にある1つ以上の物質を表わす。組成物の一例は、医薬組成物、すなわち、医学的処置に関連するか、医学的処置のために調製されるか、または医学的処置において使用される組成物である。
「カルボン酸」という用語は、酢酸及びシュウ酸などの1つ以上のカルボキシル基によって特徴付けられる有機酸を指す。「スルホン酸」は、一般式R-(S(O)2-OH)nを有する有機酸を指し、式中、Rは有機部分であり、nは1、2、及び3などの0より大きい整数である。「ポリヒドロキシ酸」という用語は、2つ以上のヒドロキシル基を含有するカルボン酸を指す。ポリヒドロキシ酸の例には、ラクトビオン酸、グルコン酸、及びガラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するために適し、妥当な利益/リスク比に相応し、健全な医学的判断の範囲内で意図された使用に有効であることを意味する。
「塩」は、活性薬剤は、その酸または塩基付加塩を生成することによって修飾される、活性薬剤の誘導体を含む。好ましくは、塩は医薬的に許容される塩である。このような塩には、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸、ケトグルタル酸などが挙げられる。塩基付加塩としては、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンタミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。有
機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。医薬的に許容される塩の調製のための標準的な方法及びそれらの製剤は、当技術分野において周知であり、例えば、“Remington:The Science
and Practice of Pharmacy”,A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PAを含む様々な参考文献に開示されている。
機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。医薬的に許容される塩の調製のための標準的な方法及びそれらの製剤は、当技術分野において周知であり、例えば、“Remington:The Science
and Practice of Pharmacy”,A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PAを含む様々な参考文献に開示されている。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒和(溶媒分子と本発明の活性薬剤の分子またはイオンとの組み合わせ)または溶質イオンもしくは分子(本発明の活性薬剤)と共に1つ以上の溶媒分子からなる凝集体から形成される複合体を意味する。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容される塩はまた、溶媒和物形態で存在し得ることは、当業者には理解されるべきである。溶媒和物は、典型的には、本発明の化合物の調製物の一部であるか、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収を通してかのいずれかである水和を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比で、例えば、溶媒和物または水和物分子当たり2、3、4個の塩分子とからなっていてもよい。別の可能性は、例えば、2個の塩分子が3、5、7個の溶媒または水和物分子に化学量論的に関連することである。アルコール、特にメタノール及びエタノール;アルデヒド;ケトン、特にアセトン;エステル、例えば、酢酸エチル;などの結晶化のために使用される溶媒は、結晶格子内に埋め込むことができる。医薬的に許容される溶媒が好ましい。
「賦形剤」、「担体」及び「ビヒクル」という用語は、本出願の全体にわたって互換的に使用され、本発明の化合物がこれと共に投与される物質を意味する。
「治療有効量」は、疾患または他の望ましくない医学的病態を治療するために患者に投与されるときに、その疾患または状態に関して有益な効果を有するために十分な化合物または治療的活性薬剤の量を意味する。治療有効量は、選択される化合物もしくは治療的活性薬剤の種類、疾患もしくは病態及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重などに応じて変化する。所与の化合物または治療的活性薬剤の治療有効量を決定することは、当業者の技能の範囲内であり、日常的な実験以上のものを必要としない。
「併用療法」という用語は、疾患または病態を治療、安定化、予防、及び/もしくは遅延させるために有用な第2の療法(例えば、療法、手術及び/または追加の医薬品)と併せて、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aを含む第1の療法を指す。別の治療的活性薬剤と「併せて」投与することは、同一または異なる組成物(複数可)及び/もしくは組み合わせにおいて、同じ経路または異なる経路を通して逐次的に、同時にあるいは連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、1つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤、非医薬的に活性な化合物、及び/または不活性物質を任意に含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」、「治療的組み合わせ」または「組み合わせ」という用語は、併用治療で使用するための、少なくとも2つの治療的活性薬剤を含む単回投与形態、または少なくとも2つの治療的活性薬剤を一緒にもしくは別々に含む個別の投与形態を指す。例えば、1つの治療的活性薬剤は、1つの投与形態に製剤化されてもよく、他の治療的活性薬剤は、単一のまたは異なる投与形態に製剤化されてもよい。例えば、1つの治療的活性薬剤は、固体の経口投与形態に製剤化されてもよく、一方、第2の治療的活性薬剤は、非経口的投与のための溶液投与形態に製剤化されてもよい。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物に関する「追加の医薬品」または「追加の治療薬剤」または「追加の治療的活性薬剤」という用語は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A以外の、治療効果を引き出すために投与される化合物を指す。医薬品(複数可)は、本開示の化合物が治療または予防することを意図した病態(例えば、がん)に関連する治療効果に向けられてもよく、または医薬品は基礎疾患(例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍化、痛み、リンパ節の拡大、咳、黄疸、腫れ、体重減少、悪液質、発汗、貧血、血管新生現象、血栓症など)の症状を治療もしくは予防すること、あるいは本開示の化合物の副作用の出現または重症度をさらに低減することを意図してもよい。
「免疫療法剤」という用語は、ヒトの免疫応答を調節して望ましい治療効果を付与する化学物質及び生物製剤を指す。
抗がん剤」という用語は、がんまたは腫瘍増殖によって引き起こされる病態を治療、低減、予防、または改善することができる化学物質及び生物製剤を指す。
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」という用語は、腫瘍及びがん細胞による新たな血管の形成(血管新生)を阻止する化学物質を指す。
「放射線療法(radiotherapy)」または「放射線療法(radiation therapy)」という用語は、当技術分野において周知のように、電離放射線のビームの使用を通してがんまたは腫瘍を治療することを指す。
本明細書で使用される場合、「細胞増殖を特徴とする疾患」または「細胞増殖を特徴とする病態」という語句には、がん、良性及び悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がん及び腫瘍の例には、結腸直腸、乳、肺、肝、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、血液(例えば、白血病、リンパ腫、がん腫)及び心臓のがんまたは腫瘍増殖が挙げられるが、これらに限定されない。
特定な疾患または障害に関する「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」という用語は、疾患もしくは障害の予防、及び/または疾患もしくは障害の症状ならびに/または病理を軽減、向上、改善または抑止することを含む。一般的に、本明細書で使用される場合、本用語は、疾患または病態の症状を改善、緩和、軽減、及び除去することを指す。本明細書に記載される候補分子または化合物は、製剤または薬品において治療有効量で存在することができ、これの量は、ある特定の細胞(例えば、がん細胞)のアポトーシス、ある特定の細胞の増殖の低減などの生物学的効果をもたらすことができるか、または、例えば、疾患もしくは病態の症状の改善、緩和、軽減または除去をもたらすことができる量である。本用語はまた、細胞増殖速度の低減もしくは停止(例えば、腫瘍増殖の遅延または休止)、または増殖するがん細胞の数の低減(例えば、腫瘍の一部または全部の除去)を指すことができる。これらの用語はまた、微生物に感染した系(例えば、細胞、組織、または対象)における微生物の力価を低下させること、微生物増殖の速度を低下させること、症状の数または微生物感染に関連する症状の影響を減少させること、及び/または検出可能な量の微生物を系から除去することにも適用可能である。微生物の例には、ウイルス、細菌及び真菌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、細胞増殖を「阻害する」または「減少させる」という用語は、本出願の方法、組成物、及び組み合わせには曝されない増殖細胞と比較したとき、細胞増殖の量を減速、減少、または、例えば、当業者に既知の方法を使用して測定されると
き、例えば、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または100%まで停止させることを意味する。
き、例えば、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または100%まで停止させることを意味する。
本明細書中で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、内発的な細胞自己破壊または自殺死プログラムを指す。トリガ刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成及び着色凝縮及び断片化を含む事象のカスケードを受ける。これらの事象は、膜結合粒子(アポトーシス体)のクラスタへの細胞変換に至り、その後、マクロファージによって貪食される。
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、ヒト及び動物、好ましくは哺乳動物を含む。
化合物
本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のキノロン化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、エステルあるいは/またはプロドラッグを提供する。本明細書中に開示される化合物は、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法(併用療法)と組み合わせて使用することができる。
本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のキノロン化合物、もしくは化合物A、あるいはその塩、エステルあるいは/またはプロドラッグを提供する。本明細書中に開示される化合物は、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法(併用療法)と組み合わせて使用することができる。
一実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物、
(IA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを含み、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i)X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つがNR4であり、(ii)X1がNであるとき、X2及びX7の両方がNR4ではなく、(iii)X1がNであるとき、X3及びX6がNR4ではなく、及び(iv)X1がCHであり、かつX2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの2つがNR4であるとき、2つのNR4が隣接する環位置に配置されるか、または2つ以上の他の環位置によって分離され、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wが、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(IA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを含み、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i)X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つがNR4であり、(ii)X1がNであるとき、X2及びX7の両方がNR4ではなく、(iii)X1がNであるとき、X3及びX6がNR4ではなく、及び(iv)X1がCHであり、かつX2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの2つがNR4であるとき、2つのNR4が隣接する環位置に配置されるか、または2つ以上の他の環位置によって分離され、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8が、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wが、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
これらの化合物のいくつかの実施形態では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの2つはNR4である。いくつかの実施形態では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの1つはNR4である。他の実施形態では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちのいずれもNR4ではない。さらに他の実施形態では、X1はNであり、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちのいずれもNR4ではない。さらに他の実施形態では、X1はNであり、X4またはX5のうちの1つはNR4である。
一実施形態では、本発明は、式(IB)の化合物、
(IB)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つはNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(IB)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0、1または2つはNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、もしくはR4は、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、
(I)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1
つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
(I)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立して、NR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のうちの0個、1個または2個がNR4であり、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1
つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
一実施形態では、本発明は、式(IIA)の化合物、
(IIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
pは、0、1、2、または3であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲ
ン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(IIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
pは、0、1、2、または3であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲ
ン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
一実施形態では、本発明は、式(II)の化合物、
(II)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
(II)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2において、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、及び
pは、0、1、2、または3である。
別の実施形態では、本発明は、式(IIIA)の化合物、
(IIIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
(IIIA)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、または-L-N(R)-W0であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、あるいは、R4は、-W、-L-W、または-L-N(R)-W0であってもよく、
各Rは、独立してHまたはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは-NR7R8において、R7及びR8はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、
Lは、C1~C10アルキレン、C1~C10ヘテロアルキレン、C2~C10アルケニレンまたはC2~C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ(=O)、またはC1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Wは、任意に置換された4~7員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
W0は、任意に置換された3~4員の炭素環、または1~4個のフッ素原子で置換されたC1~C6のアルキル基である。
別の実施形態では、本発明は、式(III)の化合物、
(III)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
(III)
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び/もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
A及びVは、独立して、H、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各Qは、独立して、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、または-R3であり、
各-NR1R2おいて、R1及びR2はNと一緒になり、任意選択で、N、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
R1は、H、または1つ以上のハロゲン、もしくは=Oで任意に置換されたC1~C6アルキルであり、
R2は、H、またはC1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、もしくはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
R3は、任意に置換されたC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C5~C10アリール、またはC6~C12アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~6員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各R4は、独立して、H、またはC1~C6アルキルであり、
R7はHであり、R8は、C1~C10アルキル、C1~C10ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、またはC2~C10ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが1つ以上のハロゲン、=O、または任意に置換された3~7員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、または4であり、及び
nは、0、1、2、3、4、または5である。
一実施形態では、本開示は、以下に示すような、2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-5-オキソ-5H-7-チア-1,11b-ジアザ-ベンゾ[c]フルオレン-6-カルボン酸(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミド(化合物
A)を提供する。
化合物A
A)を提供する。
化合物A
別の実施形態では、本発明は、化合物Aの塩及び/または溶媒和物を提供する。
追加の治療的活性薬剤
一実施形態では、本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aと、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法との組み合わせを提供する。以下の治療薬、治療的活性薬剤、及び療法は、上記の化合物の投与と併せて使用することができる。
一実施形態では、本発明は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aと、少なくとも1つの追加の治療的薬剤または療法との組み合わせを提供する。以下の治療薬、治療的活性薬剤、及び療法は、上記の化合物の投与と併せて使用することができる。
免疫療法剤
免疫療法は、免疫応答を誘導、増強、抑制ないしは他の方法で修正することを含む方法によって、疾患に罹病しているか、または疾患の再発にかかっているか、もしくはそれに冒されているリスクがある対象の治療を指す。一実施形態では、免疫療法は、阻害性免疫調節因子からのシグナル伝達を崩壊、低減、または抑制する。大部分の免疫療法アプローチは、それら自体では、大多数のがんに対して限定された価値である。この理由には、様々な細胞発現及び分泌分子を通したがん細胞及び白血球集団によって媒介される免疫調節が挙げられる。例えば、腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫は、制御性T細胞(Treg)、骨髄由来抑制細胞(MDSC)及び選択的活性化(2型)マクロファージ(M2)を含む様々な腫瘍浸潤白血球によって抑制される。有効な免疫を抑制するためにこれらの細胞型によって採用される機構には、IL-10及びTGFβなどのサイトカインの分泌、ならびにCTLA-4及びPD-L1などの阻害性受容体の発現が挙げられる。腫瘍細胞は、T細胞の認識及び腫瘍細胞の破壊を能動的に阻害するサイトカイン(例えば、VEGF及びTGFβ)の分泌、または活性化T細胞上に発現されたPD-1の機能を阻害するプログラム細胞死-1(PD-L1)のリガンドの産生などの多くの機序によって、免疫療法を能動的に阻害することができる。(Devaud et al.,Oncolmmunology 2:8 e25961,2013)を参照されたい。
免疫療法は、免疫応答を誘導、増強、抑制ないしは他の方法で修正することを含む方法によって、疾患に罹病しているか、または疾患の再発にかかっているか、もしくはそれに冒されているリスクがある対象の治療を指す。一実施形態では、免疫療法は、阻害性免疫調節因子からのシグナル伝達を崩壊、低減、または抑制する。大部分の免疫療法アプローチは、それら自体では、大多数のがんに対して限定された価値である。この理由には、様々な細胞発現及び分泌分子を通したがん細胞及び白血球集団によって媒介される免疫調節が挙げられる。例えば、腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫は、制御性T細胞(Treg)、骨髄由来抑制細胞(MDSC)及び選択的活性化(2型)マクロファージ(M2)を含む様々な腫瘍浸潤白血球によって抑制される。有効な免疫を抑制するためにこれらの細胞型によって採用される機構には、IL-10及びTGFβなどのサイトカインの分泌、ならびにCTLA-4及びPD-L1などの阻害性受容体の発現が挙げられる。腫瘍細胞は、T細胞の認識及び腫瘍細胞の破壊を能動的に阻害するサイトカイン(例えば、VEGF及びTGFβ)の分泌、または活性化T細胞上に発現されたPD-1の機能を阻害するプログラム細胞死-1(PD-L1)のリガンドの産生などの多くの機序によって、免疫療法を能動的に阻害することができる。(Devaud et al.,Oncolmmunology 2:8 e25961,2013)を参照されたい。
本発明は、化合物Aなどの本明細書に記載の化合物と、少なくとも1つの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせを提供する。本組み合わせは、がんなどの細胞増殖障害の治療または改善において有用である。いくつかの実施形態では、本組み合わせは、化合物単独または免疫療法剤単独と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このような医薬組み合わせは、本明細書に記載される機序のうちの1つ以上を通して、細胞増殖障害の治療または改善において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の免疫療法剤は、腫瘍細胞に及ぼす細胞傷害性効果を有する1つ以上のサイトカインの局所産生を増加させる。この
ようなサイトカインには、腫瘍壊死因子α(TNFα)及びインターフェロンγ(IFNγ)が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Aなどの本明細書に記載される化合物は、TNF-α及び/またはIFN-γの細胞傷害性効果を増強することができ、これにより本組み合わせはより大きな治療効果を達成することができる。いくつかの実施形態では、化合物Aなどの本明細書に記載される化合物は、相同組換え欠損を有する腫瘍細胞(例えば、BRCA1及び/またはBRCA2突然変異を有する腫瘍細胞)などの腫瘍細胞におけるケモカインの産生を誘導することができる。産生したケモカインは、免疫細胞、樹状細胞(DC)、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)及び/またはナチュラルキラー(NK)細胞を腫瘍細胞に誘引し、腫瘍細胞を破壊する。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、樹状細胞を誘引するCCL19、CCL20、及び/またはCCL21である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)を誘引するCX3CL1である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)及びNK細胞を誘引するCXCL9及び/またはCXCL10である。
ようなサイトカインには、腫瘍壊死因子α(TNFα)及びインターフェロンγ(IFNγ)が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Aなどの本明細書に記載される化合物は、TNF-α及び/またはIFN-γの細胞傷害性効果を増強することができ、これにより本組み合わせはより大きな治療効果を達成することができる。いくつかの実施形態では、化合物Aなどの本明細書に記載される化合物は、相同組換え欠損を有する腫瘍細胞(例えば、BRCA1及び/またはBRCA2突然変異を有する腫瘍細胞)などの腫瘍細胞におけるケモカインの産生を誘導することができる。産生したケモカインは、免疫細胞、樹状細胞(DC)、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)及び/またはナチュラルキラー(NK)細胞を腫瘍細胞に誘引し、腫瘍細胞を破壊する。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、樹状細胞を誘引するCCL19、CCL20、及び/またはCCL21である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)を誘引するCX3CL1である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)及びNK細胞を誘引するCXCL9及び/またはCXCL10である。
一実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、及び/またはサイトカインである。
一実施形態では、免疫療法剤は、がんの腫瘍微小環境において1つ以上のサイトカインの生理学的レベルを調節することができる薬剤である。一実施形態では、免疫療法剤によって調節されるサイトカインは、TNF-α、IFN-γ、IL-10、TGFβ、及びVEGFからなる群のうちの1つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、TNF-αまたはIFN-γなどの腫瘍細胞に及ぼす細胞毒性効果を有する内因性サイトカインの産生を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、IL-10、TGFβ、またはVEGFなどのがん細胞のT細胞認識及び破壊を妨害する内因性サイトカインの産生を阻害する。
他の実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞、エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)、及び/またはナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に誘引する1つ以上のケモカインの腫瘍細胞産生を誘導することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、ケモカインには、CCL19、CCL20、CCL21、CX3CL1、CXCL9、及びCXCL10が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、免疫療法剤は、PD-1阻害及びCTLA-4阻害などの免疫チェックポイント阻害を誘導する薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を妨害する抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、またはPD-1もしくはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、または可溶型である。一実施形態では、抗PD-1抗体は、モノクローナル抗体及び/またはヒト化抗体である。細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4、CD152としても知られる)は、もっぱらT細胞上で発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4は、T細胞の活性化を阻害するように作用し、ヘルパーT細胞活性を阻害して、制御性T細胞免疫抑制活性を増強させることが報告されている。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、CTLA4を妨害する抗体である。他の実施形態では、免疫療法剤は、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、またはCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型である。他の免
疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、CD28、ICOS及びBTLAが挙げられるが、これらに限定されない。
疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、CD28、ICOS及びBTLAが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗PD-1抗体、ニボルマブ(BMS-936558、ONO-4538)、ランブロリズマブ(MK-3475)、ピディリズマブ(CT-011)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、AB134090、11159-H03H、11159-H08H、PA5-29572、PA5-23967、PA5-26465、MA1-12205、MA1-35914、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MIH1、抗B7-H4、抗B7-H1、抗-LAG3、BTLA、抗-Tim3、抗-B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、坑CD27、CD40アゴニスト抗体、クローンUC10-4F10-11、クローンRPM1-14、クローン9D9、クローン10F.9G2など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一実施形態では、免疫療法剤は、抗PD-1抗体である。別の実施形態では、免疫療法剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。他の実施形態では、免疫療法剤は、抗CTLA-4抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
抗がん剤
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド(例えば、タキサン)、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、キナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、PARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤などである。
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド(例えば、タキサン)、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、キナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、PARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤などである。
アルキル化剤には、(a)シスプラチン、カルボボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び(SP-4-3)-(シス)-アミンジクロロ-[2-メチルピリジン]白金(II)などのアルキル化様作用白金系化学療法剤;(b)ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;(c)アルトレタミン及びチオテパなどのエチレンイミンならびにメチレンアミン誘導体;(d)クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロフォサミド、プレドニムスチン、メルファラン、及びウラムスチンなどのナイトロジェンマスタード;(e)カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソウレア;(f)ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、及びテモゾロミドなどのトリアジンならびにイミダゾテトラジンが挙げられる。
代謝拮抗剤には、(a)フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンなどのプリン類似体;(b)フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、及びトロキサシタビンなどのピリミジン類似体;(c)メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びトリメトレキサー
トなどの抗葉酸剤を挙げることができる。代謝拮抗剤にはまた、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、及びペメトレキセドなどのチミジン酸合成阻害剤、ならびにクラリビン、クロファラビン、及びフルダラビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も挙げられる。
トなどの抗葉酸剤を挙げることができる。代謝拮抗剤にはまた、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、及びペメトレキセドなどのチミジン酸合成阻害剤、ならびにクラリビン、クロファラビン、及びフルダラビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も挙げられる。
植物性アルカロイドならびにテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイドビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどの有糸分裂阻害剤、ならびにパクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されないタキサンなどの微小管ポリマー安定剤を挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びベロテカンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、及びアムサクリンなどのトポイソメラーゼII阻害剤が挙げられる。
抗腫瘍抗生物質には、(a)ダウノルビシン(リポソームダウノルビシンを含む)、ドキソルビシン(リポソームドキソルビシンを含む)、エピルビシン、イダルビシン、及びバルルビシンなどのアントラサイクリン;(b)ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシンなどのストレプトマイセス関連薬剤;ならびに(c)ミトキサントロン及びピキサントロンなどのアントラセンジオンを挙げることができる。アントラサイクリンは、3つの作用機序を有しており、すなわちDNA/RNA鎖の塩基対間に平行挿入すること、トポイソメラーゼII酵素を阻害すること、及びDNA及び細胞膜を損傷する鉄媒介酸素フリーラジカルを引き起こすことである。アントラサイクリンは、一般的には、トポイソメラーゼII阻害剤と特徴付けられる。
ホルモン療法には、(a)フルオキシメステロン及びテストラクトンなどのアンドロゲン薬;(b)ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン薬;(c)アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;(d)デキサマタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド;(e)ジエチルスチルベストロールなどのエストロゲン薬;(f)フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフィンなどの抗エストロゲン薬;(g)ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリンなどのLHRHアゴニストならびにアンタゴニスト;(h)酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン;ならびに(i)レボチロキシン及びリオチロニンなどの甲状腺ホルモンが挙げられる。
分子標的薬には、(a)エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びネラチニブが含まれるEGFRの阻害剤などの受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤;ベンデタニブ、セマキシニブ、及びセジラニブが含まれるVEGFRの阻害剤;ならびにPDGFRの阻害剤(EGFR及びHER2の両方を阻害する、ラパチニブなどの複数の受容体部位で作用するRTK阻害剤、ならびにアキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、及びトセラニブが含まれるがこれらに限定されないC-kit、PDGFR及びVEGFRのそれぞれで作用するこれらの阻害剤も更に含まれ;イマチニブなどのBCR-ABL、c-kit及びPDGFRの阻害剤も含まれる);(b)バフィロマイシン、ラパマイシン(シロリム)、及びエベロリムスが含まれる免疫抑制性マクロライドなどのFKBP結合抗原;(c)遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびにレチノイド及びレキシノイドなどの遺伝子発現調節剤、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス型レチノイン酸、9シス型レチノイン酸、及びN(4ヒドロキシフェニル)レチナミド;(d)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体が含まれる表現型指定療法剤;(e)ゲムツズマブ・オゾガ
マイシンなどの免疫毒素;(f)131I-トシツモマブなどの放射性免疫複合体;ならびに(g)がんワクチンを挙げられる。
マイシンなどの免疫毒素;(f)131I-トシツモマブなどの放射性免疫複合体;ならびに(g)がんワクチンを挙げられる。
Akt阻害剤には、1L6-ヒドロキシメチル-カイロ-イノシトール-2-(R)-2-O-メチル-3-O-オクタデシル-sn-グリセロカーボネート、SH-5(Calbiochem カタログ番号124008)、SH-6(Calbiochem カタログ番号124009)、Calbiochemカタログ番号124011、トリシリビン(NSC 154020、Calbiochemカタログ番号124012)、10-(4’-(N-ジエチルアミノ)ブチル)-2-クロロフェノキサジン、Cu(II)Cl2(3-ホルミルクロモンチオセミカルバゾン)、1,3-ジヒドロ-1-(1-((4-(6-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-g]キノキサリン-7イル)フェニル)メチル)-4-ピペリジニル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、GSK690693(4-(2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1-エチル-7-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-メチル-3-ブチン-2-オール)、SR13668((2,10-ジカルベトキシ-6-メトキシ-5,7-ジヒドロ-インドロ[2,3-b]カルバゾール)、GSK2141795、ペリホシン、GSK21110183、XL418、XL147、PF-04691502、BEZ-235[2-メチル-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-フェニル]-プロピオニトリル]、PX-866((酢酸(1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-ジアリルアミノメチレン-6-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-10,13-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルエステル])、D106669、CAL-101、GDC0941(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン)、SF1126、SF1188、SF2523、TG100-115 [3-[2,4-ジアミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]フェノール]を挙げられるが、これらに限定されない。例えばBEZ-235、PX-866、D106669、CAL101、GDC0941、SF1126、SF2523などのこれらの阻害剤の多くも、当該技術分野においてPI3K/mTOR阻害剤として特定されており、PI-103[3-[4-(4-モルホリニルピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノール塩酸塩などの追加の例も当業者には周知である。組成物中の追加の周知のPI3K阻害剤は、LY294002[2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン]及びワートマニンを含み得る。当業者に既知のmTOR阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、及びビオリムスA9が挙げられる。組成物中のこのような阻害剤の代表的なサブセットは、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、及び/またはビオリムスA9を含む。
HDAC阻害剤には、(i)トリコスタチンA、ボリノスタット(スベロイルアリニドヒドロキサム酸(SAHA))、パノビノスタット(LBH589)及びベリノスタット(PXD101)などのヒドロキサム酸、(ii)トラポキシンBなどの環式ペプチド及びロミデプシン(NSC 630176)などのデプシペプチド、(iii)MS-275 (3-ピリジルメチル-N-{4-[(2-アミノフェニル)-カルバモイル]-ベンジル}-カルバメート)、CI994 (4-アセチルアミノ-N-(2アミノフェニル
)-ベンズアミド)及びMGCD0103 (N-(2-アミノフェニル)-4-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド)などのベンズアミド、(iv)求電子ケトン、(v)フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のP
I3K阻害剤は、イデラリシブ(CAL-101)である。
)-ベンズアミド)及びMGCD0103 (N-(2-アミノフェニル)-4-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド)などのベンズアミド、(iv)求電子ケトン、(v)フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のP
I3K阻害剤は、イデラリシブ(CAL-101)である。
Hsp90阻害剤には、ゲルダナマイシン、17 DMAG(17-ジメチルアミノ-エチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン)、タネスプマイシン(17 AAG
、17-アリルアミノ-17デメトキシゲルダナマイシンEC5、レタスピマイシン(IPI-504,18,21ジデヒドロ-17-デメトキシ-18,21-ジデオキソ-18,21-ジヒドロキシ-17-(2プロペニルアミノ)-ゲルダナマイシン)、及びハ
ービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;CCT 018159(4-[4-(
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-1,3-ベンゼンジオール)などのピラゾール;ラジコ
コールなどのマクロライド;ならびにBIIB021(CNF2024)、SNX-5422、STA-9090、及びAUY922を挙げられるが、これらに限定されない。
、17-アリルアミノ-17デメトキシゲルダナマイシンEC5、レタスピマイシン(IPI-504,18,21ジデヒドロ-17-デメトキシ-18,21-ジデオキソ-18,21-ジヒドロキシ-17-(2プロペニルアミノ)-ゲルダナマイシン)、及びハ
ービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;CCT 018159(4-[4-(
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-1,3-ベンゼンジオール)などのピラゾール;ラジコ
コールなどのマクロライド;ならびにBIIB021(CNF2024)、SNX-5422、STA-9090、及びAUY922を挙げられるが、これらに限定されない。
CDK阻害剤には、AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、フラボピリドール、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、セリシクリブ(CYC202、R-ロスコビチン)、ZK-304709 AT7519M、P276-00、SCH 727965、AG-024322、LEE011、LY2835219、P1446A-05、BAY 1000394、SNS-032などが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物中のCHK阻害剤には、5-(3-フルオロフェニル)-3-ウレイドチオフェン-N-[(S)-ピペリジン-3-イル]-2-カルボキサミド(AZD7762)、7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸{4-[l-(グアニジノヒドラゾン)-エチル]-フェニル}-アミド(PV1019)、5-[(8-クロロ-3-イソキノリニル)アミノ]-3-[(1R)-2-(ジメチルアミノ)-l-メチルエトキシ]-2-ピラジンカルボニトリル(SAR-020106)、PF-00477736、CCT241533、6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3R)-3-ピペリジニル-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-7-アミン(SCH900776)、7-ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01)、4-[((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)アミノ]-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン(CHIR 124)、7-アミノダクチノマイシン(7―AAD)、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、N-[5-ブロモ-4-メチル-2-[(2S)-2-モルホリニルメトキシ]-フェニル]-N’-(5-メチル-2-ピラジンウレア)(LY2603618)、スルホラファン(4-メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート)、9,10,11,12-テトラヒドロ-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1,3(2H)-ジオン(SB-218078)、TAT-S216A(合成ペプチド;その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9415118号を参照されたい)、CBP501(その全体が参照により本明細書に組み込まれるUS20100112089A1を参照されたい)などが挙げられるが、これらに限定されない。
PARP阻害剤には、4-(3-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-4-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(オラパリブ、AZD2281、Ku-0059436)、2-[(2R)-2-メチルピロリジン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(ベリパリブ、ABT-888)、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-デ]フタラジン-3(7H)-オン(タラゾパニブ、BMN 673)、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド(イニパリブ、BSI-201)、8-フルオロ-5
-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-1(6H)-オンリン酸(ルカパリブ、AG-014699、PF-01367338)、2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]-5,6-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(AG14361)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、2-(2-フルオロ-4-((S)-ピロリジン-2-イル)フェニル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(A-966492)、N-(5,6-ジヒドロ-6-オキソ-2-フェナントリジニル)-2-アセトアミド塩酸塩(PJ34、PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-2-キナゾリンプロパンアミド(ME0328)、5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン(UPF-1069)、4-[[4-フルオロ-3-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)カルボニル]フェニル]メチル]-1(2H)-フタラジノン(AZD 2461)などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のPARP阻害剤は、オラパリブである。
-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-1(6H)-オンリン酸(ルカパリブ、AG-014699、PF-01367338)、2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]-5,6-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(AG14361)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、2-(2-フルオロ-4-((S)-ピロリジン-2-イル)フェニル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(A-966492)、N-(5,6-ジヒドロ-6-オキソ-2-フェナントリジニル)-2-アセトアミド塩酸塩(PJ34、PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-2-キナゾリンプロパンアミド(ME0328)、5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン(UPF-1069)、4-[[4-フルオロ-3-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)カルボニル]フェニル]メチル]-1(2H)-フタラジノン(AZD 2461)などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のPARP阻害剤は、オラパリブである。
多種多様な薬剤には、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、光力学的化合物、例えばメトクスサレン及びナトリウムポルフィマー、ならびにボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
生物学的療法剤には、インターフェロン-α2a及びインターフェロン-α2bなどのインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、及びオプレルベキンなどのインターロイキンを挙げられる。
がん細胞に作用することを意図した抗がん剤に加えて、アミフォスチン、デクスラゾンキサン、及びメスナなどの細胞保護剤、パミドロネート及びゾレドロン酸などのホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、及びサルグラモスチムなどの刺激因子が含まれる、保護または補助剤の使用を含む併用療法も想定される。
抗血管新生剤
血管新生は、新しい血管の形成を指す。がん細胞及び腫瘍は、新たな血管の成長及び形成を示す化学物質を放出する。血管新生は、新たな血管の形成が成長する細胞に必要な栄養の送達を可能にするので、がん及び腫瘍細胞の細胞増殖において重要な役割を果たす。周囲の組織から固形腫瘍への新たな血管の形成を阻止することによってがんの増殖を防ぐことができるので、血管新生阻害剤は化学物質の重要な群である。
血管新生は、新しい血管の形成を指す。がん細胞及び腫瘍は、新たな血管の成長及び形成を示す化学物質を放出する。血管新生は、新たな血管の形成が成長する細胞に必要な栄養の送達を可能にするので、がん及び腫瘍細胞の細胞増殖において重要な役割を果たす。周囲の組織から固形腫瘍への新たな血管の形成を阻止することによってがんの増殖を防ぐことができるので、血管新生阻害剤は化学物質の重要な群である。
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie-2)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン増殖因子―2受容体(IGFR-2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-2(MMP-2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-9(MMP-9)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などが挙げられる。
血管新生阻害剤にはまた、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、
3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サイリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロリド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サイリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロリド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
放射線療法
放射線療法は、外部ビーム放射線療法または内部ビーム放射線療法として与えられる高エネルギーX線を使用して、がん細胞のさらなる増殖を防止または低減し、またはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす。放射線療法はがん細胞ならびに健康な細胞の両方に影響を及ぼすことがあるが、健康な細胞は放射線の影響からより良好に抵抗または回復することができる。
放射線療法は、外部ビーム放射線療法または内部ビーム放射線療法として与えられる高エネルギーX線を使用して、がん細胞のさらなる増殖を防止または低減し、またはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす。放射線療法はがん細胞ならびに健康な細胞の両方に影響を及ぼすことがあるが、健康な細胞は放射線の影響からより良好に抵抗または回復することができる。
一実施形態では、放射線療法は、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグの投与と組み合わせて施す場合に有用であり得る。いくつかの実施形態では、放射線療法は、対象が、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグを含む治療レジメンを開始または終了する前、その間、またはその後に施されてもよい。
併用療法
一実施形態では、本発明は、細胞増殖に関連する病態の治療を、それを必要とする対象に施す方法を提供する。一実施形態では、本発明は、がんまたは腫瘍を治療する方法を提供する。本方法は、少なくとも1つの、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を、それを必要とする患者に共投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗癌剤、及び抗血管新生剤からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、細胞増殖に関連する病態の治療を、それを必要とする対象に施す方法を提供する。一実施形態では、本発明は、がんまたは腫瘍を治療する方法を提供する。本方法は、少なくとも1つの、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤を、それを必要とする患者に共投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗癌剤、及び抗血管新生剤からなる群から選択される。
一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグは、約5mg/日~約500mg/日の用量で投与される。一実施形態では、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、約1mg/日~約500mg/日で投与される。
別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグ及び/もしくは少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、約1mg/m2~約3g/m2、約5mg/m2~約1g/m2、または約10mg/m2~約500mg/m2の用量で投与される。
投与される用量は、患者の体表面積(BSA)を、患者の身長及び体重を用いた様々な利用可能な式を用いてm2で計算することができるmg/m2/日の単位で表すことができる。あるいは、投与される用量は、患者のBSAを考慮に入れないmg/日の単位で表すことができる。患者の身長と体重を考慮に入れて、単位を別の単位に変換するのは簡単である。
「共投与(co-administration)」または「共投与(coadministration)」という用語は、(a)式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと(b)少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤との、協調的な様式での投与を指す。例えば、共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、単一投与形態に調剤される。別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は個別の投与形態で提供される。
一実施形態では、共投与は1つ以上の治療周期の間に実行される。「治療周期」とは、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与のための所定の期間を意味する。典型的には、各治療周期の終わりに患者を検査して本併用療法の効果を評価する。一実施形態では、共投与は、1~48の治療周期の間に実行される。別の実施形態では、共投与は、1~36の治療周期の間に実行される。別の実施形態では、共投与は、1~24の治療周期の間に実行される。
一実施形態では、治療周期のそれぞれは、約3日以上を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約3日~約60日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約5日~約50日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約7日~約28日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、28日を有する。一実施形態では、治療周期は、約29日を有する。別の実施形態では、治療周期は、約30日を有する。別の実施形態では、治療周期は、約1ヶ月の長さの治療周期を有する。別の実施形態では、治療周期は、約4~約6週を有する。
患者の状態及び意図される治療効果に応じて、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とのそれぞれについての投与頻度は、
1日1回から1日6回まで変化してもよい。すなわち、投与頻度は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回である。いくつかの実施形態では、投与頻度は、1週間に1~6回、または1ヶ月に1~4回であってもよい。一実施形態では、投与頻度は、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1回であってもよい。
1日1回から1日6回まで変化してもよい。すなわち、投与頻度は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回である。いくつかの実施形態では、投与頻度は、1週間に1~6回、または1ヶ月に1~4回であってもよい。一実施形態では、投与頻度は、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1回であってもよい。
治療周期において、1日以上の空き日があってもよい。「空き日」とは、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤のいずれも投与されない日を意味する。換言すれば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤のいずれも空き日には投与されない。いかなる治療周期も少なくとも1日の空き無し日を有さねばならない。「空き無し日」とは、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤のうちの少なくとも1つが投与される場合の日を意味する。
「同時投与」とは、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とが同日に投与されることを意味する。同時投与の場合には、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、同時にまたは一度に投与され得る。
同時投与の一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。同時投与の別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。
「逐次投与」とは、いかなる空き日も無い連続する共投与の2日またはそれ以上の期間中に、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とのうちの1つのみがいずれかの日にも投与されることを意味する。
逐次投与の一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、
(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。逐次投与の別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。
(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。逐次投与の別の実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1回投与され、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤は、1日1~4回、1週間に1~4回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、または1ヶ月に1~4回投与される。
「重複投与」とは、いかなる空き日も無い連続する共投与の2日またはそれ以上の期間中に、同時投与の少なくとも1日と、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とのうちの1つのみが投与される、少なくとも1日があることを意味する。
「間隔投与」とは、少なくとも1日の空き日を伴う共投与の期間を意味する。「連続投与」とは、いかなる空き日もない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記のような同時、逐次、または重複であってもよい。
本方法において、共投与は、経口投与、非経口投与、またはこれらの組み合わせを含む。非経口投与の例には、静脈内(IV)投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、独立して、経口または非経口投与され得る。一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、非経口投与される。非経口投与は、注射または輸注を介して実行されてもよい。
本方法の一実施形態では、化合物Aは、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤との併用療法で使用するために提供される。一実施形態では、併用療法は、化合物Aと、免疫療法剤、抗がん剤、または抗血管新生剤との共投与を伴う。別の実施形態では、本開示の併用療法は、化合物Aと、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びイピリムマブから選択される少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とを提供する。
一実施形態では、化合物Aと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とは、経口、皮下、または静脈内投与される。
医薬製剤
別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わされた、治療有効量の、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合
物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物及び/または組み合わせを提供する。これらの賦形剤は、様々な目的のために製剤に添加される。
物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物及び/または組み合わせを提供する。これらの賦形剤は、様々な目的のために製剤に添加される。
いくつかの実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、単一の医薬組成物及び/または組み合わせに製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、個別の医薬組成物及び/または組み合わせに製剤化される。
一実施形態では、単一の医薬組成物及び/または組み合わせ組成物中の少なくとも1つの治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗がん剤、及び/または抗血管新生剤である。
一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、及び/またはサイトカインである。1つの特定の実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。一実施形態では、サイトカインは、TNF-α及び/またはIFN-γから選択される免疫療法剤である。
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を妨げて、その結果T細胞をがん細胞に引き付ける抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗PD-1抗体、PD-1アンタゴニスト、抗PD-L1抗体、PD-1の発現を標的とするsiRNA、PD-L1の発現を標的とするsiRNA、またはPD-1もしくはPD-L1のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、または可溶型である。一実施形態では、抗PD-1抗体は、モノクローナル抗体及び/またはヒト化抗体である。細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4、CD152としても知られる)は、もっぱらT細胞上で発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4は、T細胞の活性化を阻害するように作用し、ヘルパーT細胞活性を阻害して、制御性T細胞免疫抑制活性を増強させることが報告されている。いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、CTLA4を妨害する抗体である。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤には、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、またはCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型である。他の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、CD28、ICOS及びBTLAが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗PD-1抗体、ニボルマブ(BMS-936558、ONO-4538)、ランブロリズマブ(MK-3475)、ピディリズマブ(CT-011)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、AB134090、11159-H03H、11159-H08H、PA5-29572、PA5-23967、PA5-26465、MA1-12205、MA1-35914、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MIH1、抗B7-H4、抗B7-H1、抗-LAG3、BTLA、抗-Tim3、抗-B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、坑CD27、CD
40アゴニスト抗体、クローンUC10-4F10-11、クローンRPM1-14、クローン9D9、クローン10F.9G2など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
40アゴニスト抗体、クローンUC10-4F10-11、クローンRPM1-14、クローン9D9、クローン10F.9G2など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗PD-1抗体である。別の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗CTLA-4抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤には、CTLA4を妨害する抗体である。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、CTLA-4アンタゴニスト、抗CTLA-4抗体、CTLA-4の発現を標的とするsiRNA、またはCTLA-4のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、及び/もしくは可溶型である。他の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、CD28、ICOS及びBTLAが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ピディリズマブ(CT-011)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、AB134090、11159-H03H、11159-H08H、PA5-29572、PA5-23967、PA5-26465、MA1-12205、MA1-35914、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MIH1、抗B7-H4、抗B7-H1、抗-LAG3、BTLA、抗-Tim3、抗-B7-DC、抗CD160、MRアンタゴニスト抗体、抗4-1BB、抗OX40、坑CD27、CD40アゴニスト抗体、クローンUC10-4F10-11、クローンRPM1-14、クローン9D9、クローン10F.9G2など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、坑CTLA-4抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
本出願の組成物中の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド(例えば、タキサン)、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Akt阻害剤、HDAC阻害剤、Hsp90阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤、CHK(チェックポイントキナーゼ)阻害剤、及びPARP(ポリ(DP-リボース)ポリメラーゼ)阻害剤などである。
組成物中のアルキル化剤には、(a)シスプラチン、カルボボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び(SP-4-3)-(シス)-アミンジクロロ-[2-メチルピリジン]白金(II)などのアルキル化様作用白金系化学療法剤;(b)ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;(c)アルトレタミン及びチオテパなどのエチレンイミンならびにメチレンアミン誘導体;(d)クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロフォサミド、プレドニムスチン、メルファラン、及びウラムスチンなどのナイトロジェンマスタード;(e)カ
ルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソウレア;(f)ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、及びテモゾロミドなどのトリアジンならびにイミダゾテトラジンを挙げることができる。
ルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソウレア;(f)ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、及びテモゾロミドなどのトリアジンならびにイミダゾテトラジンを挙げることができる。
組成物中の代謝拮抗剤には、(a)フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンなどのプリン類似体;(b)フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、及びトロキサシタビンなどのピリミジン類似体;(c)メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びトリメトレキサートなどの抗葉酸剤を挙げることができる。代謝拮抗剤にはまた、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、及びペメトレキセドなどのチミジン酸合成阻害剤、ならびにクラリビン、クロファラビン、及びフルダラビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も挙げられる。
組成物中の植物性アルカロイドならびにテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイドビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどの有糸分裂阻害剤、ならびにパクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されないタキサンなどの微小管ポリマー安定剤を挙げることができる。
組成物中のトポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びベロテカンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、及びアムサクリンなどのトポイソメラーゼII阻害剤を挙げることができる。
組成物中の抗腫瘍抗生物質には、(a)ダウノルビシン(リポソームダウノルビシンを含む)、ドキソルビシン(リポソームドキソルビシンを含む)、エピルビシン、イダルビシン、及びバルルビシンなどのアントラサイクリン;(b)ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシンなどのストレプトマイセス関連薬剤;ならびに(c)ミトキサントロン及びピキサントロンなどのアントラセンジオンを挙げることができる。アントラサイクリンは、3つの作用機序を有しており、すなわちDNA/RNA鎖の塩基対間に平行挿入すること、トポイソメラーゼII酵素を阻害すること、及びDNA及び細胞膜を損傷する鉄媒介酸素フリーラジカルを引き起こすことである。アントラサイクリンは、一般的には、トポイソメラーゼII阻害剤と特徴付けられる。
組成物中のホルモン療法には、(a)フルオキシメステロン及びテストラクトンなどのアンドロゲン薬;(b)ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン薬;(c)アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;(d)デキサマタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド;(e)ジエチルスチルベストロールなどのエストロゲン薬;(f)フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフィンなどの抗エストロゲン薬;(g)ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリンなどのLHRHアゴニストならびにアンタゴニスト;(h)酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン;ならびに(i)レボチロキシン及びリオチロニンなどの甲状腺ホルモンを挙げることができる。
組成物中の分子標的薬には、(a)エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びネラチニブが含まれるEGFRの阻害剤などの受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤;ベンデタニブ、セマキシニブ、及びセジラニブが含まれるVEGFRの阻害剤;ならびにPDGFRの
阻害剤(EGFR及びHER2の両方を阻害する、ラパチニブなどの複数の受容体部位で作用するRTK阻害剤、ならびにアキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、及びトセラニブが含まれるがこれらに限定されないC-kit、PDGFR及びVEGFRのそれぞれで作用するこれらの阻害剤も更に含まれ;イマチニブなどのBCR-ABL、c-kit及びPDGFRの阻害剤も含まれる);(b)バフィロマイシン、ラパマイシン(シロリム)、及びエベロリムスが含まれる免疫抑制性マクロライドなどのFKBP結合抗原;(c)遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびにレチノイド及びレキシノイドなどの遺伝子発現調節剤、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス型レチノイン酸、9シス型レチノイン酸、及びN(4ヒドロキシフェニル)レチナミド;(d)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体が含まれる表現型指定療法剤;(e)ゲムツズマブ・オゾガマイシンなどの免疫毒素;(f)131I-トシツモマブなどの放射性免疫複合体;ならびに(g)がんワクチンを挙げることができる。
阻害剤(EGFR及びHER2の両方を阻害する、ラパチニブなどの複数の受容体部位で作用するRTK阻害剤、ならびにアキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、及びトセラニブが含まれるがこれらに限定されないC-kit、PDGFR及びVEGFRのそれぞれで作用するこれらの阻害剤も更に含まれ;イマチニブなどのBCR-ABL、c-kit及びPDGFRの阻害剤も含まれる);(b)バフィロマイシン、ラパマイシン(シロリム)、及びエベロリムスが含まれる免疫抑制性マクロライドなどのFKBP結合抗原;(c)遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびにレチノイド及びレキシノイドなどの遺伝子発現調節剤、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス型レチノイン酸、9シス型レチノイン酸、及びN(4ヒドロキシフェニル)レチナミド;(d)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体が含まれる表現型指定療法剤;(e)ゲムツズマブ・オゾガマイシンなどの免疫毒素;(f)131I-トシツモマブなどの放射性免疫複合体;ならびに(g)がんワクチンを挙げることができる。
組成物中のAkt阻害剤には、1L6-ヒドロキシメチル-カイロ-イノシトール-2-(R)-2-O-メチル-3-O-オクタデシル-sn-グリセロカーボネート、SH-5(Calbiochem カタログ番号124008)、SH-6(Calbiochem カタログ番号カタログ番号124009)、Calbiochemカタログ番号124011、トリシリビン(NSC 154020、Calbiochemカタログ番号124012)、10-(4’-(N-ジエチルアミノ)ブチル)-2-クロロフェノキサジン、Cu(II)Cl2(3-ホルミルクロモンチオセミカルバゾン)、1,3-ジヒドロ-1-(1-((4-(6-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-g]キノキサリン-7イル)フェニル)メチル)-4-ピペリジニル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、GSK690693(4-(2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1-エチル-7-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-メチル-3-ブチン-2-オール)、SR13668((2,10-ジカルベトキシ-6-メトキシ-5,7-ジヒドロ-インドロ[2,3-b]カルバゾール)、GSK2141795、ペリホシン、GSK21110183、XL418、XL147、PF-04691502、BEZ-235[2-メチル-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-フェニル]-プロピオニトリル]、PX-866((酢酸(1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-ジアリルアミノメチレン-6-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-10,13-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルエステル])、D106669、CAL-101、GDC0941(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン)、SF1126、SF1188、SF2523、TG100-115[3-[2,4-ジアミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]フェノール]を挙げることができるが、これらに限定されない。例えばBEZ-235、PX-866、D106669、CAL101、GDC0941、SF1126、SF2523などのこれらの阻害剤の多くも、当該技術分野においてPI3K/mTOR阻害剤として特定されており、PI-103[3-[4-(4-モルホリニルピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノール塩酸塩などの追加の例も当業者には周知である。組成物中の追加の周知のPI3K阻害剤は、LY294002[2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン]及びワートマニンを含み得る。当業者に既知のmTOR阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、及びビオリムスA9が挙げられる。組成物中のこのような阻害剤の代表的なサブセットは、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、及び/またはビオリムス
A9を含み得る。
A9を含み得る。
組成物中のHDAC阻害剤には、(i)トリコスタチンA、ボリノスタット(スベロイルアリニドヒドロキサム酸(SAHA))、パノビノスタット(LBH589)及びベリノスタット(PXD101)などのヒドロキサム酸、(ii)トラポキシンBなどの環式ペプチド及びロミデプシン(NSC 630176)などのデプシペプチド、(iii)MS-275 (3-ピリジルメチル-N-{4-[(2-アミノフェニル)-カルバモイル]-ベンジル}-カルバメート)、CI994 (4-アセチルアミノ-N-(2アミ
ノフェニル)-ベンズアミド)及びMGCD0103 (N-(2-アミノフェニル)-4-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド)などのベンズアミド、(iv)求電子ケトン、(v)フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のPI3K阻害剤は、イデラリシブ(CAL-101)である。
ノフェニル)-ベンズアミド)及びMGCD0103 (N-(2-アミノフェニル)-4-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド)などのベンズアミド、(iv)求電子ケトン、(v)フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のPI3K阻害剤は、イデラリシブ(CAL-101)である。
組成物中のHsp90阻害剤には、ゲルダナマイシン、17 DMAG(17-ジメチルアミノ-エチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン)、タネスプマイシン(1
7 AAG、17-アリルアミノ-17デメトキシゲルダナマイシンEC5、レタスピマイシン(IPI-504,18,21ジデヒドロ-17-デメトキシ-18,21-ジデオキソ-18,21-ジヒドロキシ-17-(2プロペニルアミノ)-ゲルダナマイシン)、及びハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;CCT 018159(4-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-1,3-ベンゼンジオール)などのピラゾール;ラジココールなどのマクロライド;ならびにBIIB021(CNF2024)、SN
X-5422、STA-9090、及びAUY922を挙げることができるが、これらに限定されない。
7 AAG、17-アリルアミノ-17デメトキシゲルダナマイシンEC5、レタスピマイシン(IPI-504,18,21ジデヒドロ-17-デメトキシ-18,21-ジデオキソ-18,21-ジヒドロキシ-17-(2プロペニルアミノ)-ゲルダナマイシン)、及びハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;CCT 018159(4-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-6-エチル-1,3-ベンゼンジオール)などのピラゾール;ラジココールなどのマクロライド;ならびにBIIB021(CNF2024)、SN
X-5422、STA-9090、及びAUY922を挙げることができるが、これらに限定されない。
組成物中のCDK阻害剤には、AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、フラボピリドール、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、セリシクリブ(CYC202、R-ロスコビチン)、ZK-304709 AT7519M、P276-00、SCH 727965、AG-024322、LEE011、LY2835219、P1446A-05、BAY 1000394、SNS-032などを挙げることができるが、これらに限定されない。
組成物中のCHK阻害剤には、5-(3-フルオロフェニル)-3-ウレイドチオフェン-N-[(S)-ピペリジン-3-イル]-2-カルボキサミド(AZD7762)、7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸{4-[l-(グアニジノヒドラゾン)-エチル]-フェニル}-アミド(PV1019)、5-[(8-クロロ-3-イソキノリニル)アミノ]-3-[(1R)-2-(ジメチルアミノ)-l-メチルエトキシ]-2-ピラジンカルボニトリル(SAR-020106)、PF-00477736、CCT241533、6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3R)-3-ピペリジニル-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-7-アミン(SCH900776)、7-ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01)、4-[((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)アミノ]-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン(CHIR 124)、7-アミノダクチノマイシン(7―AAD)、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、N-[5-ブロモ-4-メチル-2-[(2S)-2-モルホリニルメトキシ]-フェニル]-N’-(5-メチル-2-ピラジンウレア)(LY2603618)、スルホラファン(4-メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート)、9,10,11,12-テトラヒドロ-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3
’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1,3(2H)-ジオン(SB-218078)、TAT-S216A(合成ペプチド;YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)、CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)などを挙げることができるが、これらに限定されない。
’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1,3(2H)-ジオン(SB-218078)、TAT-S216A(合成ペプチド;YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)、CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)などを挙げることができるが、これらに限定されない。
組成物中のPARP阻害剤には、4-(3-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-4-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(オラパリブ、AZD2281、Ku-0059436)、2-[(2R)-2-メチルピロリジン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(ベリパリブ、ABT-888)、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-デ]フタラジン-3(7H)-オン(タラゾパニブ、BMN 673)、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド(イニパリブ、BSI-201)、8-フルオロ-5-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-1(6H)-オンリン酸(ルカパリブ、AG-014699、PF-01367338)、2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]-5,6-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(AG14361)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、2-(2-フルオロ-4-((S)-ピロリジン-2-イル)フェニル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(A-966492)、N-(5,6-ジヒドロ-6-オキソ-2-フェナントリジニル)-2-アセトアミド塩酸塩(PJ34、PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-2-キナゾリンプロパンアミド(ME0328)、5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン(UPF-1069)、4-[[4-フルオロ-3-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)カルボニル]フェニル]メチル]-1(2H)-フタラジノン(AZD 2461)などを挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のPARP阻害剤は、オラパリブである。
組成物中のその他の多種多様な薬剤には、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、光力学的化合物、例えばメトクスサレン及びナトリウムポルフィマー、ならびにボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤を挙げることができる。
組成物中の生物学的療法剤には、インターフェロン-α2a及びインターフェロン-α2bなどのインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、及びオプレルベキンなどのインターロイキンを挙げることができる。
がん細胞に作用することを意図した抗がん剤に加えて、アミフォスチン、デクスラゾンキサン、及びメスナなどの細胞保護剤、パミドロネート及びゾレドロン酸などのホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、及びサルグラモスチムなどの刺激因子が含まれる、保護または補助剤の使用を含む併用療法も想定される。
組成物中の血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie-2)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン増殖因子―2受容体(IGFR-2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-2(MMP-2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-9(MMP-9)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDG
FR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などを挙げることができる。
FR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などを挙げることができる。
組成物中の血管新生阻害剤にはまた、2-メトキシエストラジオール、AG3340、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イル-メチル-イデニル]-2-インドリノン(SU5416)、(±)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サイリドマイド、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、2-ME、インターフェロン-アルファ、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI(カルシウム流入の阻害剤)、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロリド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、DL-アルファ-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ-インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ1の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ2のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とは、単一の医薬組成物及び/または併用組成物に製剤化されてもよい。別の実施形態では、組成物は、本明細書に開示される化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを、約5mg~約500mgの量で含んでもよい。別の実施形態では、この量は、約20mg~約400mgである。別の実施形態では、この量は、約50mg~約300mgである。別の実施形態では、この量は、約100mg~約200mgである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PARP阻害剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このPARP阻害剤は、オラパリブである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、オラパリブとを含むことができ、組成物中のオラパリブの量は、約10mg~約800mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約20mg~約600mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約100mg~約500mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約300mg~約400mgである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PI3K阻害剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このPI3K阻害剤は、イデラリシブである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、イデラリシブとを含むことができ、組成物中のイデラリシブの量は、約10mg~約500mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約40mg~約300mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約75mg~約200mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約100mg~約175mgである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、サイトカインの内因性産生を誘導する1つ以上の免疫療法剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このサイトカインは、TNF-α及び/またはIFN-γである。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-αの内因性産生を誘導する免疫療法剤とを含むことができ、腫瘍微小環境中で誘導されたTNF-αの量(例えば、ELISAによって測定されるような生理学的レベル)は、約0.01ng/ml~約20ng/mlである。別の実施形態では、TNF-αの量は、約0.1ng/ml~約10ng/mlである。別の実施形態では、TNF-αの量は、約0.2ng/ml~約5ng/mlである。別の実施形態では、TNF-αの量は、約0.5ng/ml~約2ng/mlである。TNF-αの誘導量は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)などの任意の好適な方法によって決定することができる。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、IFN-γの内因性産生を誘導する免疫療法剤とを含むことができ、腫瘍微小環境中で誘導されたIFN-γの量(例えば、ELISAによって測定されるような生理学的レベル)は、約0.01ng/ml~約20ng/mlである。別の実施形態では、IFN-γの量は、約0.1ng/ml~約10ng/mlである。別の実施形態では、IFN-γの量は、約0.2ng/ml~約5ng/mlである。別の実施形態では、IFN-γの量は、約0.5ng/ml~約2ng/mlである。IFN-γの誘導量は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)などの任意の好適な方法によって決定することができる。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α、及びIFN-γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含んでもよい。
別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α、及びIFN-γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含むことができ、この免疫療法剤は、PD-1阻害剤である。別の実施形態では、組成物は、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α、及びIFN-γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含むことができ、このPD-1阻害剤は、ニボルマブである。特定の実施形態では、組成物中のニボルマブの濃度は、約1mg/mL~約50mg/mLである。別の実施形態では、この濃度は、約2.5mg/mL~約25mg/mLである。別の実施形態では、この濃度は、約5mg/mL~約15mg/mLである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約25mg~約1,000mgである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約50mg~約500mgである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約150mg~約300mgである。
医薬的に許容される賦形剤が、組成物/製剤に添加されてもよい。例えば、希釈剤が本発明の製剤に添加されてもよい。希釈剤は、固形医薬組成物及び/または組み合わせの嵩を増加させて、患者または介護者が取り扱うのがより容易な組成物及び/または組み合わせを含有する医薬投与形態を作製することができる。固形組成物/組み合わせのための希釈剤には、例えば、微結晶セルロース(例えば、アビセル(AVICEL))、超微粒セルロース、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、オイドラギット(EUDRAGIT(r))、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
投与形態に小型化された固形医薬組成物及び/または組み合わせ、例えば、錠剤は、圧縮後、その機能が活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させることを助けることを含む賦形剤を含んでもよい。固形医薬組成物及び/または組み合わせのための結合剤には、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー(例えば、カルボポール)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、KLUCEL)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、METHOCEL)、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、KOLLIDON、PLASDONE)、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
患者の胃における小型化固形医薬組成物及び/または組み合わせの溶出速度は、崩壊剤の組成物及び/または組み合わせへの添加によって向上させることができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、AC-DI-SOL及びPRIMELLOSE)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えば、KOLLIDON及びPOLYPLASDONE)、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB)、馬鈴薯デンプン、及びデンプンが挙げられる。
流動促進剤は、非圧縮固形組成物及び/または組み合わせの流動性を向上させるために、また投与の正確性を向上させるために添加することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
投与形態、例えば、錠剤粉末状組成物及び/または組み合わせの小型化により製造される場合、組成物及び/または組み合わせは、パンチとダイの圧力にかけられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に付着する傾向を有し、これは窪み及び他の表面の不規則性を有する製品の原因となり得る。滑沢剤は、付着を低下させ、ダイから製品を容易に放出させるために、組成物及び/または組み合わせに添加することができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
芳香剤または芳香賦活剤は、投与形態を患者にとって口当たりの良いものにする。本発明の組成物及び/または組み合わせ中に含まれ得る医薬製品用の慣習的な芳香剤及び芳香
賦活剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
賦活剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
固形及び液体組成物及び/または組み合わせはまた、それらの外観を改善し、及び/または製品及び単位含用量レベルの患者の認識を容易にするために、任意の医薬的に許容される着色料で染められてもよい。
液体中で、医薬組成物及び/または組み合わせは、本発明の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、任意の他の固形賦形剤を用いて調製することができ、ここでは、構成成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体中に溶解もしくは懸濁される。
液体医薬組成物及び/または組み合わせは、液体担体中に可溶性ではない活性成分または他の賦形剤を、組成物及び/または組み合わせの全体にわたって均一に分散させるために、乳化剤を含有してもよい。本発明の液体組成物及び/または組み合わせで有用であり得る乳化剤には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カーボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
液体医薬組成物及び/または組み合わせはまた、製品の口当たりを改善し、及び/または胃腸管内面を被覆するために、粘度増強剤を含有してもよい。このような薬剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
アスパルテーム、乳糖、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖などの甘味剤が、味を改善するために添加されてもよい。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存剤及びキレート剤が、貯蔵安定性を改善するために、摂取に安全なレベルで添加されてもよい。
本発明の液体組成物及び/または組み合わせはまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含有してもよい。賦形剤の選択及び使用される量は、経験及び本分野における標準的手法ならびに参考資料の考慮に基づいて、製剤学者によって容易に決定することができる。
本発明の固形組成物及び/または組み合わせは、粉末、顆粒、凝集物、小型組成物及び/または組み合わせを含む。本製剤は、経口、口腔内、直腸、非経口(皮下、筋肉内、及び静脈内を含む)、吸入及び眼投与に好適な製剤を含む。挙げられたいずれの場合においても、最も好適な投与は、治療される病態の性質及び重症度に依存するであろうが、本発明の最も好ましい経路は経口である。本製剤は、便利なように単位剤形で提供されてもよ
く、医薬業界において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
く、医薬業界において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
剤形は、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、及びロゼンジ、ならびに液体シロップ、懸濁液、エアロゾル、及びエリキシル剤のような固形剤形を含む。
本発明の剤形は、ハードまたはソフトシェルのいずれかの中に、本組成物及び/または組み合わせ、好ましくは、本発明の粉末化または顆粒化固形組成物及び/または組み合わせを含有するカプセルであってもよい。シェルは、ゼラチンから製造することができ、任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン及びソルビトール、ならびに乳白剤、または着色料を含む。
錠剤化またはカプセル充填のための組成物及び/または組み合わせは、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法において、粉末形態におけるいくつかまたは全ての活性成分及び賦形剤はブレンドされ、その後、さらに粉末を顆粒に凝集させる液体、典型的には、水の存在下において混合される。この顆粒を選別し、及び/または製粉化し、乾燥させて、次いで所望の粒径に選別及び/または製粉化する。この顆粒は錠剤化することができるか、または他の賦形剤、例えば、流動促進剤及び/または滑沢剤を、錠剤化の前に添加することができる。
錠剤組成物及び/または組み合わせは、乾式混合により慣習的に調製することができる。例えば、活性物質と賦形剤とがブレンドされた組成物及び/または組み合わせは、スラッグまたはシート中に小型化し、その後、小型化顆粒に粉砕することができる。小型化顆粒は、引き続いて錠剤に圧縮することができる。
乾式顆粒化に代わるものとして、ブレンド組成物及び/または組み合わせを、直接圧縮技術を使用して、小型剤形に直接圧縮することができる。直接圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を産生する。直接圧縮錠剤化に特に十分に適した賦形剤には、微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。これらの適当な使用、及び直接圧縮錠剤化における他の賦形剤は、特に直接圧縮錠剤化の処方挑戦において経験と技術を有する当業者に既知である。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関連して上述したブレンド及び顆粒のいずれかを含み得るが、しかしながら、これらは、最終的な錠剤化工程にかけられない。
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、組成物及び/または組み合わせならびに剤形に製剤化することができる。
一実施形態では、投与形態は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤及び担体とを個別の構成成分として含むキットとして提供されてもよい。一実施形態では、投与形態は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤と、医薬的に許容される賦形剤及び担体とを個別の構成成分として含むキットとして提供されてもよい。いくつかの実施形態では、投与形態キットは、医師及び患者が、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを医薬的に許容される賦形剤及び担体と溶解し、懸濁させ、または混合すること
によって、使用の前に、経口溶液または注射用溶液に調合することを可能にする。一実施形態では、投与形態キットは、予備調合された製剤の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと比べると、改善された安定性を有する、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを提供する。
によって、使用の前に、経口溶液または注射用溶液に調合することを可能にする。一実施形態では、投与形態キットは、予備調合された製剤の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと比べると、改善された安定性を有する、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを提供する。
一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、製剤中で使用される。本発明の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、単一構成成分として、または式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Aの他の形態と一緒にされた混合物として、医薬製剤もしくは組成物及び/または組み合わせで使用されてもよい。一実施形態では、本発明の医薬製剤もしくは組成物及び/または組み合わせは、25~100%または50~100重量%の、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを、医薬製剤もしくは組成物及び/または組み合わせ中に含有する。
治療上の使用
本発明は、細胞の増殖に関連する障害の治療も提供する。一実施形態では、細胞の増殖に関連する障害を患う細胞を本化合物と接触させることを含む、p53タンパク質を選択的に活性化させる方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと接触させることを含む。別の実施形態では、本方法は、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とに接触させることを含む。
別の実施形態では、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導し、または障害の進行を軽減もしくは予防することができる。一実施形態では、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤とに接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導し、または障害の進行を軽減もしくは予防することができる。
別の実施形態では、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと接触させる方法は、がん及び/または腫瘍の増殖の発生を低減することができる。さらに、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞を治療するための方法が開示される。本開示の方法によって治療され得るがんの非限定的な例には、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨(例えば、ユーニング肉腫)及び血液ならびに心臓(例えば、白血病、リンパ腫、がん腫)のがんまたはがん細胞が挙げられる。本開示の方法によって治療され得る腫瘍の非限定的な例には、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨(例えば、ユーニング肉腫)及び血液ならびに心臓(例えば、白血病、リンパ腫、がん腫)の腫瘍または腫瘍細胞が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PI3K阻害剤とを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び/またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物AとPI3K阻害剤とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物Aとイデラリシブとを含む。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PARP阻害剤とを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び/またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物AとPARP阻害剤とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物Aとオラパリブとを含む。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、サイトカインとを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び/またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物Aとサイトカインとを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物AとTNF-αとを含む。別の実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物AとIFN-γとを含む。別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤を、単一医薬組成物及び/または医薬組み合わせでの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。一実施形態では、本方法は、本明細書に開示される、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグの約5mg~約500mgの量での共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、この量は、約20mg~約400mgである。別の実施形態で
は、この量は、約50mg~約300mgである。別の実施形態では、この量は、約100mg~約200mgである。
は、この量は、約50mg~約300mgである。別の実施形態では、この量は、約100mg~約200mgである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PARP阻害剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、オラパリブとの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、組成物中のオラパリブの量は、約10mg~約800mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約20mg~約600mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約100mg~約500mgである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約300mg~約400mgである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PI3K阻害剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、PI3K阻害剤は、イデラリシブである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、イデラリシブとの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、組成物中のイデラリシブの量は、約10mg~約500mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約40mg~約300mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約75mg~約200mgである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約100mg~約175mgである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、1つ以上のサイトカインの内因性分泌を調節する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、サイトカインは、TNF-α及び/またはIFN-γである。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-αの内因性分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、誘導されるTNF-αの量は、約0.01ng/ml~約20ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるTNF-αの量は、約0.1ng/ml~約10ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるTNF-αの量は、約0.2ng/ml~約5ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるTNF-αの量は、約0.5ng/ml~約2ng/mlである。TNF-αの誘導される内因性産生の量は、ELISAなどの任意の好適な方法によって定量化することができる。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容さ
れる塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、IFN-γの内因性分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、誘導されるIFN-γの量は、約0.01ng/ml~約20ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.1ng/ml~約10ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.2ng/ml~約5ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.5ng/ml~約2ng/mlである。IFN-γの誘導される内因性産生の量は、ELISAなどの任意の好適な方法によって定量化することができる。
れる塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、IFN-γの内因性分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、誘導されるIFN-γの量は、約0.01ng/ml~約20ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.1ng/ml~約10ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.2ng/ml~約5ng/mlである。別の実施形態では、誘導されるIFN-γの量は、約0.5ng/ml~約2ng/mlである。IFN-γの誘導される内因性産生の量は、ELISAなどの任意の好適な方法によって定量化することができる。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α及び/またはIFN-γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができる。
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α及び/またはIFN-γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、この免疫療法剤は、PD-1阻害剤である。別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、TNF-α及び/またはIFN-γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び/またはがんを治療する方法を含むことができ、PD-1阻害剤は、ニボルマブである。特定の実施形態では、組成物中のニボルマブの濃度は、約1mg/mL~約50mg/mLである。別の実施形態では、この濃度は、約2.5mg/mL~約25mg/mLである。別の実施形態では、この濃度は、約5mg/mL~約15mg/mLである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約25mg~約1,000mgである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約50mg~約500mgである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約150mg~約300mgである。
一実施形態では、化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、オラパリブ、イデラリシブ、またはTNF-α及び/もしくはIFN-γの内因性部分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことは、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日7回、1日8回、1日9回、または1日10回実施されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示に提供される方法によって治療することができるがんは、相同組換え依存的デオキシリボ核酸二本鎖切断修復(HR依存的DNA DSB修復)を欠損するがんであり、HRDがんとも称される。いくつかの実施形態では、HR依存的DNA DSB修復を欠損するがんは、対象から得られたがん細胞のHR依存的DNA
DSB修復活性を決定することによって特定される。
DSB修復活性を決定することによって特定される。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物及び/または組み合わせは、HRDがんの治療に有用である。一実施形態では、有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与は
、HRDがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PI3K阻害剤、PARP阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与は、HRDがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、化合物Aと、PI3K阻害剤、PARP阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与は、HRDがんの治療に有用であり得る。
、HRDがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属のうちの少なくとも1つの化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、PI3K阻害剤、PARP阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与は、HRDがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、化合物Aと、PI3K阻害剤、PARP阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも1つの治療的活性薬剤との共投与は、HRDがんの治療に有用であり得る。
本発明はまた、対象において細胞増殖により特徴付けられる障害または病態の進行を治療し、予防し、改善し、及び/または軽減する方法も提供する。より具体的には、本発明の方法は、対象における細胞増殖により特徴付けられる障害または病態を治療するために、有効量の本明細書に記載されるキノロン化合物の投与を伴う。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、細胞死またはアポトーシスをもたらし得る、がん及び/または腫瘍細胞中でp53タンパク質を選択的に活性化するのに有効な量で投与することができる。「対象」及び「患者」という用語は、本出願の全体を通して互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、投与は、当業者に既知の様々な方法のいずれかを用いて行うか、または実施することができる。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、従来の非毒性の生理学的に許容される担体または賦形剤を含有する投与製剤中で、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、皮内、筋内、局所的、経腸(例えば、経口)、経直腸、経鼻腔、口腔内、舌下、経膣、吸入スプレーによって、薬剤ポンプによって、または埋込みリザーバを介して投与することができる。
さらに、本発明に開示された、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、治療を必要としている局所領域に投与することができる。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所適用、経皮パッチによって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、または移植片によって達成されてもよく、(移植片は、任意に、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質のものとすることができる)、例えば、シアラスト膜(sialastic membrane)などの膜、または繊維である。
その中で、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグが投与される形態(例えば、シロップ、エリキシル、カプセル、錠剤、発泡錠、エマルジョン、ゲルなど)は、一部には、これが投与される経路に依存するであろう。例えば、粘膜(例えば、口腔粘膜、直腸、腸粘膜、気管支粘膜)投与に対しては、点鼻薬、エアロゾル、吸入器、噴霧器、点眼薬、または坐剤を使用することができる。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグはまた、神経突起伸長、神経生存、または移植片表面との細胞の相互作用増強させるために、生体移植材料を被覆するために使用することができる。本明細書に開示さ
れた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及び細胞増殖によって特徴付けられる障害または病態の1つ以上の症状もしくは原因を制御することができる他の薬剤などの、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。
れた、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及び細胞増殖によって特徴付けられる障害または病態の1つ以上の症状もしくは原因を制御することができる他の薬剤などの、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。
一実施形態では、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、追加の治療的活性薬剤とは、第2の治療的活性薬剤またはそれ以上のものと一緒に投与することができる。一実施形態では、第2の治療的活性薬剤は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療的に活性な抗がん剤には、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レクトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、これらの組み合わせ、及び同類のものが挙げられる。
さらに、投与は、複数の投与量を好適な期間にわたって対象に投与することを含む。このような投与計画は、本開示の検証の際に、日常的な方法に従って決定することができる。
本発明の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、約0.01mg/kg/服用量~約100mg/kg/服用量の用量で概ね投与される。あるいは、この用量は、約0.1mg/kg/服用量~約10mg/kg/服用量、または約1mg/kg/服用量~10mg/kg/服用量とすることができる。徐放性製剤が使用されてもよく、または用量は、適宜、多くの分割された用量として投与されてもよい。他の方法(例えば、静脈内投与)が使用されるとき、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグは、患部組織に、約0.05~約10mg/kg/時の速度で、あるいは約0.1~約1mg/kg/時の速度で投与される。このような速度は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグが本明細書に論じられるように静脈内投与されるとき、容易に維持される。一般的に、局所投与製剤は、約0.5mg/kg/服用量~約10mg/kg/服用量の範囲の用量で投与される。あるいは、局所性剤は、約1mg/kg/服用量~約7.5mg/kg/服用量、またはさらには約1mg/kg/服用量~約5mg/kg/服用量の用量で投与される。
約0.1~約100mg/kgの範囲が、単回投与に適切である。連続投与には、約0.05~約10mg/kgの範囲が適切である。
薬剤用量は、体重よりはむしろ体表面積の平方メートル当たりのミリグラムで提供することができ、この方法が、特定の代謝及び排泄機能に対する良好な相関を達成するためである。その上、体表面積は、成人及び小児ならびに異なる動物種における薬剤投与量の公分母として使用することができる(Freireich et al.,(1966)Cancer Chemother rep.50,219-244)。簡単に言えば、任意の所与の種におけるmg/kgの用量を同等のmg/平方メートルの用量で表すために、投与量に、適切なkm係数を乗じる。ヒト成人では、100mg/kgは、100mg/kg×37kg/平方メートル=3700mg/m2と等しい。
本発明の剤形は、本明細書に開示された、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグを、約5mg~約500mgの量で含有することができる。すなわち、本発明の剤形は、化合物Aを、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、425mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、475mg、480mg、490mg、または500mgの量で含有することができる。
本発明の剤形は、毎時、毎日、毎週、または毎月投与されてもよい。本発明の剤形は、1日2回、または1日1回投与されてもよい。本発明の剤形は、食品と共に、または食品無しに投与されてもよい。
本明細書に開示された、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグ形態が、その模倣体または断片の形態を取ることができる限りにおいて、効力、及びしたがって有効量の投与量は変化することができることを理解されたい。しかしながら、当業者であれば、本出願によって本発明で想定されるタイプの式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグ効力を容易に評価することができる。
細胞増殖によって特徴付けられる徐々に進行する障害または病態の状況において、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とは、通常、継続的な方式で投与される。ある特定の状況では、本明細書に開示された式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤との投与は、疾患を遅延または予防するための戦略の一環として、疾患症状の発現より前に開始することができる。他の状況では、本明細書に開示された式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそ
れらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とは、疾患過程を遅らせるか、または逆転させる戦略の一環として、及び/もしくは細胞機能を向上させ、かつ症状を低減させるための戦略の一環として、疾患症状の発症後に投与される。
れらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とは、疾患過程を遅らせるか、または逆転させる戦略の一環として、及び/もしくは細胞機能を向上させ、かつ症状を低減させるための戦略の一環として、疾患症状の発症後に投与される。
投与量範囲が、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の特定の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とに、及びその効力に応じるであろうことを、当業者には理解されよう。投与量範囲は、その中で神経変性障害または他の障害及びそれらに関連する症状が改善され、及び/または細胞の生存が達成される所望の効果をもたらすのに十分に大きいが、制御し難い有害な副作用を引き起こすほど大きいものではないことが理解される。しかしながら、当業者に十分に理解されるように、任意の特定の患者のための特異的な用量レベルが、使用される式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の特異的な化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグの活性;治療される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事;投与の時間及び経路;排泄率;以前に投与された他の薬剤;及び治療を受けている特定の疾患の重症度に応じるであろうことが理解されよう。投与量はまた、いずれかの合併症が発生した場合にも、個々の医師によって調整することができる。本明細書に開示された化合物Aが、本出願に従って使用される場合、許容できない毒物学的作用は予期されない。
本明細書に開示された、有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤とは、測定可能な生物学的応答をもたらすのに十分な量からなる。本出願の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び/または用途に対して所望の治療反応を達成するのに有効である、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、及び/またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物A、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び/またはプロドラッグと、少なくとも1つの追加の治療的活性薬剤との量を投与するように、変更することができる。好ましくは、最小用量が投与され、この用量は、用量規定毒性の不在下で、最低有効量まで増大される。治療有効量の決定及び調整、ならびにこのような調整をいつどのように行うかの評価は、当業者に既知である。
以下の実施例は、本発明を更に例証するが、本発明の範囲を多少なりとも限定するものと解釈されるべきではない。
実施例1:抗増殖アッセイ
3種のヒトリンパ腫細胞株、Toledo、MC116及びHTを、Bioresource Collection and Research Center(BCRC、Taiwan)から購入した。全ての細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
3種のヒトリンパ腫細胞株、Toledo、MC116及びHTを、Bioresource Collection and Research Center(BCRC、Taiwan)から購入した。全ての細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
イデラリシブとしても知られるCAL-101は、潜在的な免疫調節及び抗新生物活性を有するPI3K-デルタ阻害剤である。化合物AとCAL-101との組み合わせの3種のヒトリンパ腫細胞株(Toledo、Mc116、HT)に対する抗がん活性を、インビトロ細胞増殖アッセイを用いて評価した。薬剤処置されたヒトがん細胞の細胞増殖を
、MTS(Promega)比色アッセイを用いて、処置後96時間で決定した。試験化合物の50%阻害濃度(IC50)及び25% IC(IC25)をGraphPad Prismソフトウェアを用いて算出した。化合物Aの単独及び併用治療における3種の細胞株に及ぼす抗増殖効果を表1~4に示している。
、MTS(Promega)比色アッセイを用いて、処置後96時間で決定した。試験化合物の50%阻害濃度(IC50)及び25% IC(IC25)をGraphPad Prismソフトウェアを用いて算出した。化合物Aの単独及び併用治療における3種の細胞株に及ぼす抗増殖効果を表1~4に示している。
補正吸光度値を、対照ウェル(培地のみ、細胞を含まない)の490nmでの平均吸光度を全ての他の吸光度値から差し引くことによって得た。化合物処置についての細胞増殖の阻害パーセントを下記式:
阻害%=[1-処置ウェルにおけるOD490値/モック対照ウェルにおける平均OD490値]×100
を用いて算出した。
阻害%=[1-処置ウェルにおけるOD490値/モック対照ウェルにおける平均OD490値]×100
を用いて算出した。
GraphPad Prismソフトウェアを用いて、阻害パーセント値を化合物濃度の対数の関数として当てはめることによって、シグモイド型用量反応曲線を生成する。IC50値は、細胞の増殖のうちの50%の阻害に必要とされる濃度として定義される。IC25値は、細胞の増殖のうちの25%の阻害に必要とされる濃度として定義される。全てのデータは、三通りの実験の結果を表す。
単独化合物の処置
これらの結果は、化合物Aが、45.9~723.1nMの範囲のIC50値で、全ての3種のヒトリンパ腫細胞株の増殖を効果的に阻害することを示唆した。化合物Aは、Toledo細胞に及ぼす最大の阻害を示し(IC50は45.9nMである)、MC116及びHT細胞にはそれよりも弱い効力を示した(それぞれ、IC50は723.1及び525.5nMである)。CAL-101は、Toledo細胞に対してのみ抗増殖効果を及ぼし(IC50は76.0nMである)、他の2種の細胞株に対して不応性である(10μMを超えるIC50)。化合物AまたはCAL-101の抗増殖効果を評価し、推定IC50及びIC25値を表1にまとめる。
これらの結果は、化合物Aが、45.9~723.1nMの範囲のIC50値で、全ての3種のヒトリンパ腫細胞株の増殖を効果的に阻害することを示唆した。化合物Aは、Toledo細胞に及ぼす最大の阻害を示し(IC50は45.9nMである)、MC116及びHT細胞にはそれよりも弱い効力を示した(それぞれ、IC50は723.1及び525.5nMである)。CAL-101は、Toledo細胞に対してのみ抗増殖効果を及ぼし(IC50は76.0nMである)、他の2種の細胞株に対して不応性である(10μMを超えるIC50)。化合物AまたはCAL-101の抗増殖効果を評価し、推定IC50及びIC25値を表1にまとめる。
推定IC50及びIC25を、単独処置における薬剤濃度の対数の関数として細胞増殖率(%)の用量反応曲線の非線形回帰に基づいて算出した。
二化合物併用治療
細胞増殖に対する二薬剤併用治療を、3種のヒトリンパ腫細胞株(Toledo、Mc116、HT)を用いて実施した。CAL-101を化合物Aと、それらのIC50及びIC25に近い濃度で組み合わせた。3種の細胞株に対する単独及び併用治療における化合物Aの抗増殖効果を表2~4に示す。IC25値が示したように、化合物AとCAL-101との併用治療は、MC116及びHT細胞における抗増殖効果を相乗的に増強させた。
細胞増殖に対する二薬剤併用治療を、3種のヒトリンパ腫細胞株(Toledo、Mc116、HT)を用いて実施した。CAL-101を化合物Aと、それらのIC50及びIC25に近い濃度で組み合わせた。3種の細胞株に対する単独及び併用治療における化合物Aの抗増殖効果を表2~4に示す。IC25値が示したように、化合物AとCAL-101との併用治療は、MC116及びHT細胞における抗増殖効果を相乗的に増強させた。
実施例2:組み合わせアッセイの分析
用量マトリックスの全体にわたる組み合わせ相互作用を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ(Loewe)加法モデルによって、ユーザマニュアル:(http://chalice.horizondiscovery.com/chalice-portal/documentation/analyzer/home.jsp)に概説されているように決定した。
用量マトリックスの全体にわたる組み合わせ相互作用を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ(Loewe)加法モデルによって、ユーザマニュアル:(http://chalice.horizondiscovery.com/chalice-portal/documentation/analyzer/home.jsp)に概説されているように決定した。
相乗効果を、各組み合わせ点における阻害の実験的に観測されたレベルを、マトリックスのエッジに沿っての単独薬剤の応答から導出される相加について期待された値と比較することによって決定する。Chalice(商標)を用いて、潜在的な相乗的相互作用を、マトリックス中の各試験点において予想を超える算出された過剰阻害をヒートマップとしてプロットすることによって可視化し、ここでは、より明るい色/より暖色が、より高い活性レベルを示す。
全体の組み合わせ相互作用は、測定された応答表面と予測された応答表面との間のボリュームを計算する簡単なボリュームスコアを用いて採点することができる。このボリュームスコアは、組み合わせに対する全体応答が、相乗的(正値)であるか、拮抗的(負値)であるか、または相加的(およそ0の値)であるかを示す。
薬剤組み合わせ試験
化合物Aのオラパリブとの組み合わせの効果を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ加法モデルを使用して、濃度のマトリックスの全体にわたって、DLD1親細胞株及びDLD1-BRCA2(-/-)アイソジェニック細胞株において評価した。化合物の活性は、短時間(48時間)及び長時間(6日、144時間)の処置時間を用いて評価した。
化合物Aのオラパリブとの組み合わせの効果を、Horizon’s Chalice(商標)組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ加法モデルを使用して、濃度のマトリックスの全体にわたって、DLD1親細胞株及びDLD1-BRCA2(-/-)アイソジェニック細胞株において評価した。化合物の活性は、短時間(48時間)及び長時間(6日、144時間)の処置時間を用いて評価した。
Chalice(商標)を用いて、潜在的な相乗的相互作用を、マトリックス中の各試験点において予想を超える算出された過剰阻害をヒートマップとしてプロットすることによって可視化し、ここでは、より明るい色/より暖色が、より高い活性レベルを示す(図1A~B及び2A~B)。
両細胞株におけるこの組み合わせに対するボリュームスコアは正であって、これは、相互作用が相乗的(正値)及び(およそ0の値)であることを確証している。両細胞株における組み合わせに対するボリューム及び相乗的スコアを図1C~D及び2C~Dならびに表5に示す。
PARP阻害剤と化合物Aとの併用治療のインビボ検証
PARP阻害剤のオラパリブ単独治療との比較において、オラパリブ(50mg/kg)と化合物A(50mg/kg)との併用治療は、BRCA2欠損三種陰性乳癌(TNBC)患者由来の異種移植(PDX)モデル(図3A~3B)の腫瘍増殖を有意に阻害し、インビボでの化合物AのPARPiとの相乗効果を生み出すための能力が、腫瘍中のDNA修復経路に関連していることを確認した。加えて、我々は、TNBC異種移植片を植え付けたマウスを、オラパリブ(50mg、1日1回(qd)×28)、続いて化合物Aのその後の2回用量(50mg、毎週1回(qwk)×2)、続いてオラパリブのその後の7回用量(50mg、qd×7)に対して処置した(図3B~3C)。アラパリブ前処置(図3B)または後処置(図3C)を含む二段階治療システムは、有意な抗腫瘍活性を立証した。
PARP阻害剤のオラパリブ単独治療との比較において、オラパリブ(50mg/kg)と化合物A(50mg/kg)との併用治療は、BRCA2欠損三種陰性乳癌(TNBC)患者由来の異種移植(PDX)モデル(図3A~3B)の腫瘍増殖を有意に阻害し、インビボでの化合物AのPARPiとの相乗効果を生み出すための能力が、腫瘍中のDNA修復経路に関連していることを確認した。加えて、我々は、TNBC異種移植片を植え付けたマウスを、オラパリブ(50mg、1日1回(qd)×28)、続いて化合物Aのその後の2回用量(50mg、毎週1回(qwk)×2)、続いてオラパリブのその後の7回用量(50mg、qd×7)に対して処置した(図3B~3C)。アラパリブ前処置(図3B)または後処置(図3C)を含む二段階治療システムは、有意な抗腫瘍活性を立証した。
実施例3:抗増殖アッセイ
BRCA1陰性(UWB1.289-2945)及びBRCA1陽性(UWB1.289)ヒト卵巣癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した。これらの細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
BRCA1陰性(UWB1.289-2945)及びBRCA1陽性(UWB1.289)ヒト卵巣癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した。これらの細胞を、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中で、37℃でインキュベートした。
化合物AのBRCA1陰性及びBRCA1陽性ヒト卵巣癌細胞株に及ぼす抗がん活性もまた、インビトロ細胞増殖アッセイを用いて評価した。薬剤処置したヒトがん細胞の増殖を、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega)を用いて、処置後72時間で決定した。IC50値は、細胞増殖のうちの50%の阻害に必要とされる濃度として定義され、GraphPadで算出された。化合物A単独及びサイトカインとの組み合わせでのこれらの2種の細胞株に及ぼす抗増殖効果を、図4~6に示している。
化合物処置についての細胞増殖の阻害パーセントを、下記式:
死細胞%=100-[処置ウェルにおける発光値×100/モック対照ウェルにおける平均発光値]
を用いて算出した。
死細胞%=100-[処置ウェルにおける発光値×100/モック対照ウェルにおける平均発光値]
を用いて算出した。
データを、内臓のエクセルマクロ(excel-macro)を用いて処理した。細胞生存率/増殖を、対応のプレートの未処置の対照ウェルからの平均シグナルに対する死細胞%として表した。外れ値(三通りのうちの)を、QC中に除外した。処理データを、GraphPadソフトウェアを用いてプロットした。統計的分析を、エクセル(Microsoft)を用いて行い、2つの群の一対比較を、スチューデントの検定を用いて実行した。全てのデータは、三通りの実験の結果を表す。
図4及びBに示すように、BRCA1陰性細胞株(図5A~B)は、BRCA1陽性細胞株(図4A~B)よりも化合物Aに対して感応性である。化合物Aは、BRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞株の増殖を、2.34±1.67nM~3.78±2.24nM周辺のIC50で阻害した。BRCA1陽性卵巣癌細胞株のUWB1.289においては、化合物Aは、細胞傷害性の用量依存的傾向を示す。しかしながら、最高濃度(100nM)において観察された最大傷害性は、40%を超えるものではない。したがって、IC50は、算出することができなかった。
CTLA-4阻害の初期の研究は、インビボ処置が、細胞内サイトカインを産生することができるメモリCD8+T細胞集団の増殖を誘導することを立証した。ここでは、2つの種類のサイトカイン、TNF-α及びIFN-γを、化合物Aとの一緒の応答において用いた(0、0.008、0.04、0.2、1、5ng/mL)。
両サイトカイン、TNF-α及びIFN-γは、それら自体によって、卵巣癌細胞株に対する、最小であるが用量の増加と共に増加する細胞傷害性を示す。組み合わせ薬剤アッセイを、BRCA1陰性及びBRCA1陽性ヒト卵巣癌細胞株を用いて実施した。化合物Aの存在下で、これらの2つのサイトカイン、TNF-α及びIFN-γは、BRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす細胞傷害性に対する相加効果を示す。図6A~6Bは、TNF-α及びIFN-γと化合物Aの様々な濃度を用いたBRCA1陰性細胞に及ぼす効果の用量反応曲線を示す。
実施例4.化合物Aと免疫療法剤との医薬組み合わせ
実施例3は、化合物Aの存在下において、サイトカインTNF-α及びIFN-γがBRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす相加的な細胞傷害性効果を用量依存的様式で有することを示している。したがって、がん細胞中で内因性サイトカインの産生を増加または誘導する別の薬剤の添加もまた、がん細胞傷害性において助けとなるはずである。
実施例3は、化合物Aの存在下において、サイトカインTNF-α及びIFN-γがBRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす相加的な細胞傷害性効果を用量依存的様式で有することを示している。したがって、がん細胞中で内因性サイトカインの産生を増加または誘導する別の薬剤の添加もまた、がん細胞傷害性において助けとなるはずである。
本発明の一実施形態は、したがって、化合物Aなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン(例えば、TNF-α及びIFN-γ)の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせであってもよい。このような医薬組み合わせは、細胞増殖障害の治療または改善においてより大きな効果を有するはずである。重ねて、いかなる特定の理論によっても束縛されることを望むものではないが、免疫療法剤が、腫瘍壊死因子α(TNF-α)及びインターフェロンガンマ(IFN-γ)などの腫瘍細胞に対して細胞傷害性効果を有する1つ以上のサイトカインの局所産生を増加することができると我々は考える。一方、化合物Aなどの本明細書に記載される化学化合物は、TNF-α及び/またはIFN-γの細胞傷害性効果を増強させることができ、その結果、これらの組み合わせは、より大きな治療効果を達成することができる。
実際、抗PD-1抗体は、インビトロでのT細胞応答及びサイトカイン産生を増強させ
ることができる。例えば、Wangら(Cancer Immuno Res 2(9):846-856、その全体が参照により組み込まれる)は、同種異系混合リンパ球反応アッセイにおいて、ニボルマブ(BMS-936558)によるPD-1阻害が、IFN-γ放出の滴定可能な増強を体系的にもたらすことを立証し、いくつかのドナーT細胞/DC対において、増強されたT細胞増殖を観察した(図7、Wangらから採用)。CMV再刺激アッセイを用いて、Wangらは、ニボルマブが、CMV応答性ドナーからのIFN-γ分泌の濃度依存的増大をもたらすことも示した。
ることができる。例えば、Wangら(Cancer Immuno Res 2(9):846-856、その全体が参照により組み込まれる)は、同種異系混合リンパ球反応アッセイにおいて、ニボルマブ(BMS-936558)によるPD-1阻害が、IFN-γ放出の滴定可能な増強を体系的にもたらすことを立証し、いくつかのドナーT細胞/DC対において、増強されたT細胞増殖を観察した(図7、Wangらから採用)。CMV再刺激アッセイを用いて、Wangらは、ニボルマブが、CMV応答性ドナーからのIFN-γ分泌の濃度依存的増大をもたらすことも示した。
実施例3における我々の結果は、TNF-α及びIFN-γが、化合物Aの存在下で、BRCA1陰性ヒト卵巣癌細胞に対する細胞傷害性に及ぼす相加効果を示すことをすでに立証している。特に、図6A~6Bは、化合物Aが、TNF-α及びIFN-γの細胞傷害性効果を用量依存的様式で増強させることができることを示している。したがって、化合物Aなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン(例えば、TNF-α及びIFN-γ)の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせは、腫瘍細胞の殺傷におけるより大きな有効性を生じるはずである。
化合物Aなどの本発明の化学化合物の腫瘍細胞中のケモカインの産生の増加における能力も検討した。ケモカインは、エフェクターT細胞など免疫細胞を引き付ける、腫瘍細胞によって産生される分子である。ケモカイン及びケモカイン受容体は、腫瘍免疫原性と共に重要な役割を果たし、なぜなら、これらが、原発腫瘍における白血球浸潤をもたらす主な調節系を含むのみならず、がん細胞増殖において、及び転移誘導においても介入するためである。がん細胞、間質細胞、及び浸潤免疫細胞は、ケモカインを分泌することができる。がん細胞それら自体もまた、ケモカイン受容体を発現し、これらのケモカインに応答することができる。これが、腫瘍細胞の増殖、生存、移動、及び血管新生、ならびに免疫細胞浸潤に影響を与える複雑なケモカインネットワークを形成する。
化合物Aを、HBCx-39(BRCA2野生型)及びHBCx-17(BRCA2変異体)がん細胞株の両方にインビトロで適用した。HBCx-17は、BRCA2突然変異を有する相同組換えを欠損する腫瘍細胞株である。驚くべきことに、我々の結果は、化合物Aが、腫瘍細胞においていくつかの重要なケモカインの産生を誘導することができることを立証した(図8A~8C)。加えて、化合物Aの処置が、野生型がん細胞と比べて、BRCA2変異体を有するがん細胞においてより多くのCCL9、CCL21及びCXCL9 mRNAの発現を増加させた。これらの結果は、化合物Aなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン(例えば、TNF-α及びIFN-γ)の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせが、がん治療においてより大きな有効性を有するであろうことを証明しており、なぜなら、化合物Aによって誘導されたケモカインが、樹状細胞(DC)、活性化エフェクターT細胞(例えば、CD8+リンパ球)、及び/またはナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に引き付けて、腫瘍細胞の破壊をもたらすためである。
本明細書で説明された本発明の医薬組み合わせの二重機能は、このような医薬組み合わせが、がん治療において驚くほど有効であることを示している。
実施例5.化合物Aと抗PD-1抗体との医薬組み合わせ
インビトロ及びインビボ実験の両方を、化合物Aと、抗PD-1抗体のニボルマブとを含む医薬組み合わせを、白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、ヘム関連癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肝臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌の治療において試験を行った。いくつかの試験において、がんは、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DS
B修復を欠損するがんである。
インビトロ及びインビボ実験の両方を、化合物Aと、抗PD-1抗体のニボルマブとを含む医薬組み合わせを、白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、ヘム関連癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肝臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌の治療において試験を行った。いくつかの試験において、がんは、相同組換え(HR)依存的二本鎖切断(DSB)修復を欠損するがんまたは非相同末端結合(NHEJ)DS
B修復を欠損するがんである。
化合物A及びニボルマブを、インビトロまたはインビボのいずれかで、適用可能ながん細胞株または患者に共投与し、化合物A単独の処置及び抗PD-1抗体単独の処置を対照として使用した。これらの結果は、本医薬組み合わせが、化合物A単独及び抗PD-1抗体単独の処置と比べると、がん治療における相乗的効果を示すことを示している。
本明細書に列挙された特許及び刊行物は、当該技術分野における一般的な技能を記述しており、これらは全ての目的のために、またそれぞれが具体的かつ個別に参照のために組み込まれるように指示されていたかのように、その全体において、本明細書において参照により組み込まれている。本明細書におけるいかなる箇所も、本発明が、先行発明を理由にこうした刊行物に先行する資格がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。引用文献と本明細書との間にいずれかの矛盾が生じる場合、本明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する際に、特定の技術用語が明確にするために採用されている。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の技術用語に限定されることを意図するものではない。本明細書におけるいかなる箇所も、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。本発明が関係する当業者には、前述の説明及び関連する図面において提示された教示の利点を有する、本明細書に記載される本発明の多くの修正及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。提示された全ての実施例は、代表的かつ非限定的である。上述の実施形態は、上記教示に照らし合わせれば当業者に理解されるように、本発明から逸脱することなく修正または変更されてもよい。したがって、請求項及びそれらの等価物の範囲内で、本発明は具体的に記載した通り以外にも実施されてもよいことを理解するべきである。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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