JP2022011440A - セコステロイド構造を有する化合物 - Google Patents
セコステロイド構造を有する化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022011440A JP2022011440A JP2020112582A JP2020112582A JP2022011440A JP 2022011440 A JP2022011440 A JP 2022011440A JP 2020112582 A JP2020112582 A JP 2020112582A JP 2020112582 A JP2020112582 A JP 2020112582A JP 2022011440 A JP2022011440 A JP 2022011440A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- stereoisomer
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 125000002542 secosteroid group Chemical group 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000003892 C18 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 31
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 25
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 24
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 24
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 24
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 24
- -1 O-C2-C18 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 150000003338 secosteroids Chemical group 0.000 abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 7
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 7
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- RMDJVOZETBHEAR-LQYWTLTGSA-N vitamin D5 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C RMDJVOZETBHEAR-LQYWTLTGSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- 238000004791 1D NOESY Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-methyl-4-isopropyl-hexen-(4c)-yl)-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-methoxyphenol Chemical compound CCCCC1=CC(O)=CC=C1OC QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 5alpha-isofucostan-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N Fucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C)C(C)C GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N Isofucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNBYUSSORDWOT-UHFFFAOYSA-N [Kr]Cl Chemical compound [Kr]Cl JWNBYUSSORDWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPPHXVFMVZRTE-UHFFFAOYSA-N [Kr]F Chemical compound [Kr]F VZPPHXVFMVZRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N fucosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC\C(=C/C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】ビタミンDの共通構造であるセコステロイド構造を有する新規化合物の提供。【解決手段】下記式:TIFF2022011440000028.tif5154(式中、R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基、R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基、R3及びR4は、H、メチル基、若しくはOH基、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成、実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合)で表される化合物又はその立体異性体。【選択図】なし
Description
本発明は、セコステロイド構造を有する化合物、それを含む組成物、及びその製造方法に関しており、特に新規ビタミンD誘導体化合物に関する。
ビタミンDは、カルシウム及びリンの腸管吸収、骨代謝、細胞分化・増殖、及び免疫などと関わっていることが知られている。そして、ビタミンDが不足すると、骨形成に関連して、クル病、骨軟化症、又は、妊婦及び胎児の骨量低下などが引き起こされたり、高齢者の要介護状態又はフレイルのリスクが高まったりすることが知られている。また、ビタミンDは、日光に当たることによって皮膚で合成され得るが、緯度の高い地方では日照時間が短いため、十分な量のビタミンDが合成されないことがあり、日照不足や過剰な美白ケア、又は、コレステロール合成経路の阻害薬の使用などによって、ビタミンDの合成量が低下することもある。一方、ビタミンDが含まれている食品は魚介類、卵黄、及びキノコ類に限られており、これを通常の食事から十分に摂取することは難しい。
ビタミンDとしてはビタミンD2~D7が知られており、ビタミンD2~D4は市販もされているが、ビタミンD5~7及びこれらの前駆体は市販されていない。非特許文献1には、商業的に入手可能な植物ステロール混合物からビタミンD2及びビタミンD4~D7を同時に合成し、純粋なコレステロールからビタミンD3を合成したことが記載されている。
Komba, S., et al., Metabolites, 2019, 9(6), 107, doi: 10.3390/metabo9060107
天然に存在する未知のビタミンDを探索し、ビタミンDを含有する食品の摂取機会を増やしてビタミンD不足の解消を図ったり、機能性素材として活用したりすることが望まれているが、そのためには標準物質を合成して用意する必要がある。そこで、本発明は、ビタミンDの共通構造であるセコステロイド構造を有する新規化合物を提供することを目的としている。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、末端構造に特徴のあるセコステロイド構造を有する新規化合物を見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下に示す化合物、それを含む組成物、及びその製造方法を提供するものである。
〔1〕一般式I:
(I)
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体。
〔2〕実線及び破線からなる前記二重線が、単結合を表す、前記〔1〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔3〕R1がOH基であり、R2がHである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔4〕R1がOH基であり、R2がOH基である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔5〕R3がメチル基であり、かつR4がHであるか、又は、R3及びR4が、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成する、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
〔6〕R3がメチル基であり、かつR4がOHである、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
〔7〕以下の式:
のいずれかで表される化合物又はその立体異性体。
〔8〕前記〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体を含む組成物。
〔9〕一般式I:
(I)
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
一般式II:
(II)
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物を、一般式III:
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物に変換する工程と、
一般式IIIで表される前記化合物を、一般式Iで表される前記化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。
〔1〕一般式I:
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体。
〔2〕実線及び破線からなる前記二重線が、単結合を表す、前記〔1〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔3〕R1がOH基であり、R2がHである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔4〕R1がOH基であり、R2がOH基である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその立体異性体。
〔5〕R3がメチル基であり、かつR4がHであるか、又は、R3及びR4が、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成する、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
〔6〕R3がメチル基であり、かつR4がOHである、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
〔7〕以下の式:
〔8〕前記〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体を含む組成物。
〔9〕一般式I:
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
一般式II:
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物を、一般式III:
で表される化合物に変換する工程と、
一般式IIIで表される前記化合物を、一般式Iで表される前記化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。
本発明に従えば、新規ビタミンD誘導体化合物が提供される。したがって、利用可能なビタミンD誘導体化合物のバリエーションが広がる。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、セコステロイド構造を有する化合物又はその立体異性体に関しており、その化学構造は、一般式I:
(I)
で表される。ここで、実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合、好ましくは単結合を表す。本発明の化合物又はその立体異性体は、ビタミンDと共通する構造を基本骨格として有しているため、生体内ではビタミンDと同様の代謝を受け、同様の作用を奏すると期待される。なお、ビタミンDは、肝臓においてセコステロイド構造の25位の水酸化を受け、その後腎臓において当該構造の1α位の水酸化を受けて、活性型ビタミンDに変換されることが知られている。
本発明は、セコステロイド構造を有する化合物又はその立体異性体に関しており、その化学構造は、一般式I:
で表される。ここで、実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合、好ましくは単結合を表す。本発明の化合物又はその立体異性体は、ビタミンDと共通する構造を基本骨格として有しているため、生体内ではビタミンDと同様の代謝を受け、同様の作用を奏すると期待される。なお、ビタミンDは、肝臓においてセコステロイド構造の25位の水酸化を受け、その後腎臓において当該構造の1α位の水酸化を受けて、活性型ビタミンDに変換されることが知られている。
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基である。前記アシル基部分は、直鎖であってもいいし、分岐鎖であってもよい。前記アシル基部分は、例えば、-C(=O)-Q1であって、Q1は、C1~C17、C1~C11、又はC1~C5の飽和炭化水素鎖、又は、C2~C17、C2~C11、又はC2~C5の不飽和炭化水素鎖であってもよい。R1がO-C2~C18アシル基又はグリコシド基であるときに形成されるエステル結合及びグリコシド結合は、生体内で加水分解を受け得るため、当該加水分解の結果として水酸基を有する化合物、すなわちR1がOH基である化合物が生じ得る。
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基である。前記アシル基部分は、直鎖であってもいいし、分岐鎖であってもよい。前記アシル基部分は、例えば、-C(=O)-Q2であって、Q2は、C1~C17、C1~C11、又はC1~C5の飽和炭化水素鎖、又は、C2~C17、C2~C11、又はC2~C5の不飽和炭化水素鎖であってもよい。R2がO-C2~C18アシル基であるときに形成されるエステル結合は、生体内で加水分解を受け得るため、当該加水分解の結果として水酸基を有する化合物、すなわちR2がOH基である化合物が生じ得る。また、R2がHである化合物は、腎臓で水酸化を受けてR2がOH基である化合物を生じ得る。ある態様では、R1及びR2がHであるか、又は、R1がHであり、R2がOHである。
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成する。ある態様では、R3及びR4は同時にメチル基ではなく、例えば、R3又はR4がHである化合物又はR3及びR4がこれらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成している化合物は、肝臓で水酸化を受けてR3又はR4がOH基である化合物を生じ得る。ある態様では、R3がメチル基であり、かつR4がHであるか、又は、R3及びR4が、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成する。ある態様では、R3がメチル基であり、かつR4がOHである。
本発明の化合物は、対応する前駆体から常法により合成することができる。例えば、以下のようなスキームにより、ステロイド骨格を有する化合物1を出発物質として本発明の化合物(化合物3及び4)を合成してもよい。なお、化合物3及び4は混合物として生成され得て、その後それぞれ単離され得る。
Ac2O = 無水酢酸
Pyr = ピリジン
NBS = N-ブロモスクシンイミド
CYH = シクロヘキサン
BHA = 3-ターシャルブチル-4-ヒドロキシアニソール
Bu4NF = テトラブチルアンモニウムフルオリド
NaOMe = ナトリウムメチラート
THF = テトラヒドロフラン
MeOH = メタノール
CH2Cl2 = ジクロロメタン
rt = 室温
Pyr = ピリジン
NBS = N-ブロモスクシンイミド
CYH = シクロヘキサン
BHA = 3-ターシャルブチル-4-ヒドロキシアニソール
Bu4NF = テトラブチルアンモニウムフルオリド
NaOMe = ナトリウムメチラート
THF = テトラヒドロフラン
MeOH = メタノール
CH2Cl2 = ジクロロメタン
rt = 室温
本発明の化合物は、ビタミンD誘導体化合物の探索に用いるための標準物質として有用であり得る。また、本発明の化合物は、ビタミンDとしての活性に基づいて、ビタミンD欠乏状態、ビタミンD欠乏に起因する疾患若しくは症状、又はビタミンDにより治療される疾患の改善又は予防のための有効成分として有用であり得る。前記ビタミンD欠乏に起因する疾患若しくは症状又は前記ビタミンDにより治療される疾患は、特に限定されないが、例えば、低カルシウム血症、低リン血症、骨量を維持するか又は増加させることが望まれる代謝性骨疾患(クル病、骨軟化症、及び骨粗鬆症など)、及びがんなどであってもよい。本発明の化合物は、ビタミンDが奏し得る広範な生理作用に関して、公知の化合物とは、異なる活性スペクトルを示し得るため、利用可能なビタミンD誘導体化合物のバリエーションを広げることができる。
別の態様では、本発明は、一般式I:
(I)
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体を含む組成物に関している。本発明の組成物は、ビタミンD誘導体化合物の探索に用いるための試薬として有用であり得る。また、本発明の組成物は、医薬、食品、又は飼料としても有用であり得る。
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体を含む組成物に関している。本発明の組成物は、ビタミンD誘導体化合物の探索に用いるための試薬として有用であり得る。また、本発明の組成物は、医薬、食品、又は飼料としても有用であり得る。
本発明の組成物は、当技術分野で通常使用される任意の緩衝液又は添加剤などをさらに含んでもよい。また、本発明の組成物が、医薬、食品、又は飼料の形態である場合には、そこに含まれている化合物の作用を妨げない限り、任意で他の有効成分及び/又は不活性成分をさらに含んでもよい。前記不活性成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、溶剤、増量剤、増粘剤、香料、保存料、及び安定化剤などを採用してもよい。
また別の態様では、本発明は、一般式I:
(I)
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体の製造方法に関している。本発明の製造方法は、
一般式II:
(II)
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物を、一般式III:
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物に変換する工程と、
一般式IIIで表される前記化合物を、一般式Iで表される前記化合物に変換する工程と、を含んでいる。場合によっては、一般式IIで表される前記化合物及び一般式IIIで表される前記化合物の置換基は、任意の保護基によって保護されていてもよい。
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体の製造方法に関している。本発明の製造方法は、
一般式II:
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物を、一般式III:
で表される化合物に変換する工程と、
一般式IIIで表される前記化合物を、一般式Iで表される前記化合物に変換する工程と、を含んでいる。場合によっては、一般式IIで表される前記化合物及び一般式IIIで表される前記化合物の置換基は、任意の保護基によって保護されていてもよい。
一般式IIで表される前記化合物を一般式IIIで表される前記化合物に変換する手段としては、当技術分野で通常使用される任意の手段を特に制限されることなく採用することができるが、例えば、一般式IIで表される前記化合物に紫外レーザー光を照射することによって、ステロイド構造の9-10位の結合を開裂させてもよい。前記紫外レーザー光は、特に制限されないが、例えば、約190~310nmの波長を有するものであってもよい。また、前記紫外レーザー光は、当技術分野で通用使用される発振装置により発振させることができ、例えば、アルゴンイオンレーザー、フッ化クリプトンエキシマレーザー、フッ化アルゴンエキシマレーザー、塩化クリプトンエキシマレーザー、塩化キセノンエキシマレーザー、色素レーザー、YAGレーザー、YAGレーザー励起色素レーザー、エキシマレーザー励起色素レーザー、又はルビーレーザーなどによって発振させてもよい。
一般式IIIで表される前記化合物を一般式Iで表される前記化合物に変換する手段としては、当技術分野で通常使用される任意の手段を特に制限されることなく採用することができるが、例えば、一般式IIIで表される前記化合物に熱を加えて(例えば約80~約120℃で約1~約4時間加熱して)、当該化合物を異性化させてもよい。
各変換工程は、任意の溶媒中で行うことができる。前記溶媒としては、特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、及びキシレンなどの炭化水素系溶媒、ブロムベンゼン、クロルベンゼン、四塩化炭素、1,2-ジクロルエタン、及び1,2-ジブロムエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びエチルセロソルブなどのエーテル系溶媒、又は、メタノール、エタノール、及びプロパノールなどのアルコール系溶媒などを用いてもよい。また、本発明の製造方法は、本発明の目的を損なわない限り、当技術分野で通常実施される任意の工程をさらに含んでもよい。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
〔調製例〕
(1)フコステロール(化合物1)988mg(2.39mmol)をピリジン7mLに溶解し、無水酢酸3.0mL(31.7mmol)を加え、45℃で3.5時間撹拌した。その後氷を加えさらに1時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸で洗いクロロホルムで抽出した。エバポレーターで溶媒を除去し、エタノールから再結晶後、化合物2aを得た(収量1061mg、収率97%)。旋光度測定、プロトン核磁気共鳴測定、及び精密質量分析の結果を以下に示す。
(1)フコステロール(化合物1)988mg(2.39mmol)をピリジン7mLに溶解し、無水酢酸3.0mL(31.7mmol)を加え、45℃で3.5時間撹拌した。その後氷を加えさらに1時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸で洗いクロロホルムで抽出した。エバポレーターで溶媒を除去し、エタノールから再結晶後、化合物2aを得た(収量1061mg、収率97%)。旋光度測定、プロトン核磁気共鳴測定、及び精密質量分析の結果を以下に示す。
[α]25 D = -45.2 (c = 0.847, クロロホルム)
1H-NMR (400 MHz, 重クロロホルム):δ= 0.69 (s, 3H, Me-18), 0.92-1.32 (m, 8H, H-1a, H-9, H-12a, H-14, H-16a, H-17, H-22a, H-23a), 0.978 (d, 3H, J = 6.8 Hz, Me-26 or Me-27), 0.981 (d, 3H, J = 6.8 Hz, Me-26 or Me-27), 0.99 (d, 3H, J = 6.5 Hz, Me-21), 1.02 (s, 3H, Me-19), 1.37-1.64 (m, 8H, H-2a, H-7a, H-11a, H-11b, H-20, H-22b, H-23b, H-25), 1.57 (d, 1H, J = 6.6 Hz, Me-242), 1.82-1.91 (m, 4H, H-1b, H-2b, H-15a, H-16b), 1.94-2.10 (m, 3H, H-7b, H-12b, H-15b), 2.03 (s, 3H, Ac), 2.20 (m, 1H, H-8), 2.32 (m, 2H, H-4a, H-4b), 4.60 (m, 1H, H-3), 5.18 (q, 1H, J =6.7 Hz, H-241), 5.37 (d, 1H, J = 4.9 Hz, H-6); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3), δ = 11.8 (C-18), 13.2 (C-242), 18.8 (C-21), 19.3 (C-19), 21.0 (C-11), 21.4 (COCH3), 22.1 (C-26 or C-27), 22.2 (C-26 or C-27), 24.3 (C-23), 25.7 (C-15), 27.8 (C-2), 28.2 (C-16), 31.9 (C-7 or C-25), 31.9 (C-7 or C-25), 34.8 (C-8), 35.2 (C-22), 36.4 (C-20), 36.6 (C-10), 37.0 (C-1), 38.1 (C-4), 39.7 (C-12), 42.4 (C-13), 50.0 (C-9), 55.8 (C-17), 56.7 (C-14), 74.0 (C-3), 115.6 (C-241), 122.6 (C-6), 139.7 (C-5), 147.0 (C-24), 170.5 (C=O)
APCI-Orbitrap-MS:calcd. for C31H51O2 + (M + H)+: 455.3884, found m/z: 455.3869.
(2)(1)で得られた化合物2aの300mg(0.66mmol)をシクロヘキサン7.5mL中に65℃で溶解し、N-ブロモスクシンイミド(NBS)176mg(0.989mmol)を加え、100℃で1.5時間、還流条件下で撹拌した。反応温度を室温まで低下させて、水15mLを加えてさらに室温で1時間撹拌した。反応物を水で洗いノルマルヘキサンで抽出し、溶媒を真空留去した。得られた混合物に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン(Bu4NF・THF)溶液1.5mLを加えて室温で12時間撹拌した。反応物を水で洗いノルマルヘキサンで抽出し、濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル/ノルマルヘキサン(1:30)で溶出して分離・精製し、UV吸収領域を持つ(5,7-ジエン構造を有する)化合物2bを含む画分を得た(184mg)。
(3)(2)で得られた化合物2bを含む画分の184mgをジクロロメタン2mLとメタノール5mLに溶解し、28%ナトリウムメチラート(NaOMe)メタノール溶液をpH12になるまで加えた後、室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル/ノルマルヘキサン(3:7)で溶出して脱アセチル化された化合物2cを含む画分a(図1)を得た(104.31mg)。
(4)(3)で得られた化合物2cを含む画分a95.31mgを0.1%3-ターシャルブチル-4-ヒドロキシアニソール(BHA)を含むシクロヘキサン25mLに溶解し、ペトリ皿に移した。撹拌しながら、280nmのUV(9.71mW/cm2)を室温で2時間照射した。照射後、反応物を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル/ノルマルヘキサン(2:8)で溶出して化合物2dを含む画分b(図2)を得た(10.71mg)。これを0.1%BHAを含むシクロヘキサン10mLに溶解し、100℃で2時間、還流条件下で撹拌した。反応物を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル/ノルマルヘキサン(2:8)で溶出して化合物3及び4を含む画分c(図3)を得た。画分cをさらに高速液体クロマトグラフィー(ポンプ:ウォーターズ社製システム、検出器:UV検出器、検出波長215nm、カラム:関東化学社製Mightysil RP-18 GP、移動相:アセトニトリル、流速:5mL/分)により主要な2ピーク(ピークA、ピークB)として溶出する画分を分取・精製し、化合物3(ピークB、4.10mg)と化合物4(ピークA、1.13mg)を得た。旋光度測定、プロトン核磁気共鳴測定、及び精密質量分析の結果を以下に示す。
[α]25 D = +25.6 (c = 0.098, クロロホルム)
1H-NMR (400 MHz, 重クロロホルム), δ= 0.55 (s, 3H, Me-18), 0.979 (d, 3H, J = 6.7 Hz, Me-26 or Me-27), 0.983 (d, 3H, J = 6.8 Hz, Me-26 or Me-27), 0.99 (d, 3H, J = 5.2 Hz, Me-21), 1.06 - 1.17 (m, 1H, H-22a), 1.26 - 1.42 (m, 5H, H-12a, H-16a, H-17, H-20, H-22b), 1.46 - 1.72 (m, 6H, H-2a, H-9a, H-11a, H-11b, H-15a, H-15b), 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me-242), 1.83 - 2.11 (m, 6H, H-2b, H-12b, H-14, H-16b, H-23a, H-23b), 2.14 - 2.23 (m, 2H, H-1a, H-25), 2.29 (dd, 1H, J = 13.3, 7.6 Hz, H-4a), 2.40 (m, 1H, H-1b), 2.57 (dd, 1H, J = 13.0, 3.8 Hz, H-4b), 2.82 (m, 1H, H-9b), 3.95 (m, 1H, H-3), 4.82 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H-19a), 5.05 (1H, H-19b), 5.19 (q, 1H, J = 6.7 Hz, H-241), 6.03 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-7), 6.24 (d, 1H, J = 11.2 Hz, H-6)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3), δ= 12.0 (C-18), 13.2 (C-242), 18.9 (C-21), 22.1 (C-15 or C-26 or C-27), 22.2 (C-15 or C-26 or C-27), 22.3 (C-15 or C-26 or C-27), 23.6 (C-11), 25.7 (C-23), 27.7 (C-16), 29.0 (C-9), 31.9 (C-1), 34.8 (C-25), 35.2 (C-2 and C-22), 36.7 (C-20), 40.5 (C-12), 45.87 (C-4 or C-13), 45.92 (C-4 or C-13), 56.25 (C-14 or C-17), 56.33 (C-14 or C-17), 69.2 (C-3), 112.4 (C-19), 115.6 (C-241), 117.5 (C-7), 122.5 (C-6), 135.1 (C-5), 142.3 (C-8), 145.1 (C-10), 147.0 (C-24); NOESY-NMR (400 MHz, CDCl3), δ= 5.19 (H-241) → 0.979 or 0.983 (Me-26), 5.19 (H-241) → 1.57 (Me-242), 5.19 (H-241) → 2.14 - 2.23 (H-25)
APCI-Orbitrap-MS, calcd. for C29H47O+ (M + H)+: 411.3621, found m/z: 411.3620.
[α]25 D = +8.9 (c = 0.023, クロロホルム)
1H-NMR (400 MHz, 重クロロホルム), δ= 0.55 (s, 3H, Me-18), 1.02 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Me-21), 1.13 (m, 1H, H-22a), 1.23 - 1.35 (m, 3H, H-12a, H-16a, H-17), 1.38 - 1.59 (m, 5H, H-11a, H-15a, H-15b, H-20, H-22b), 1.64 - 1.72 (m, 3H, H-2a, H-9a, H-11b), 1.71 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me-242), 1.85 - 2.02 (m, 4H, H-2b, H-12b, H-14, H-16b), 1.87 (d, 1H, J = 0.8 Hz, Me-26), 2.08 - 2.21 (m, 2H, H-1a, H-23a), 2.26 - 2.43 (m, 3H, H-1b, H-4a, H-23b), 2.57 (dd, 1H, J = 13.0, 3.7 Hz, H-4b), 2.82 (m, 1H, H-9b), 3.95 (m, 1H, H-3), 4.82 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H-19a), 4.86 (s, 1H, H-27a), 4.96 (s, 1H, H-27b), 5.05 (1H, H-19b), 5.63 (q, 1H, J = 6.9 Hz, H-241), 6.03 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-7), 6.24 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-6)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3), δ= 12.0 (C-18), 13.9 (C-242), 18.9 (C-21), 21.3 (C-26), 22.3 (C-15), 23.6 (C-11), 24.2 (C-23), 27.7 (C-16), 29.0 (C-9), 31.9 (C-1), 35.0 (C-2 or C-22), 35.2 (C-2 or C-22), 36.7 (C-20), 40.5 (C-12), 45.87 (C-4 or C-13), 45.92 (C-4 or C-13), 56.2 (C-14 or C-17), 56.3 (C-14 or C-17), 69.2 (C-3), 110.3 (C-27), 112.4 (C-19), 117.5 (C-7), 121.6 (C-241), 122.5 (C-6), 135.1 (C-5), 141.3 (C-24), 142.2 (C-8), 143.6 (C-25), 145.1 (C-10); NOESY-NMR (400 MHz, CDCl3), δ= 5.63 (H-241) → 1.71 (Me-242), 5.63 (H-241) → 1.87 (Me-26), 4.86 (H-27a) → 1.87 (Me-26), 4.96 (H-27b) → 2.08 - 2.21 (H-23a), 4.96 (H-27b) → 2.26 - 2.43 (H-23b)
APCI-Orbitrap-MS, calcd. for C29H47O+ (M + H)+: 411.3621, found m/z: 411.3620.
化合物の構造式に基づいて生物学的活性スペクトルを予測するツールとして、PASS(Prediction of Activity Spectra for Substances)オンラインが広く用いられている(http://www.way2drug.com/PASSOnline/index.php;後掲の参考文献を参照)。PASSオンラインは、公知の生物学的活性化合物の構造活性相関に基づいて試験化合物の生物学的活性を予測するツールである。ビタミンD誘導体としては種々の構造を有するものが公知となっているから、本発明の化合物のように公知のビタミンDと共通する構造を有する化合物の場合には、高い信頼性を以て、その生物学的活性を予測することが可能であると考えられる。そこで、化合物3及び4の活性型である化合物6~8の化学構造をPASSオンラインによって解析し、Pa値(1に近いほど活性が高い)を取得した。活性型ビタミンD3(VD3)及び活性型ビタミンD5(VD5)と比較した結果を表1に示す。
PASSオンラインによる解析の結果、本発明の化合物は、ビタミンDに共通して見られるような生理作用を有することが推測された。そして、その活性スペクトルは特徴的なものだった。例えば、本発明の化合物のPa値の多くはビタミンD5よりも低かったものの、アポトーシスアゴニストについてのPa値はビタミンD5よりも高かった。このような特徴的な活性スペクトルを有する化合物を揃えることは、ビタミンD誘導体化合物の探索だけでなく、機能性素材としての活用においても有用である。
一般に、活性型ビタミンDは、細胞の分化誘導能を有し、抗がん剤としての効果も期待できるものであるが(Rao D.S. et al., Steroids, 2001, 66, 423-431)、活性型ビタミンD3は強いカルシウム吸収刺激作用を有するため、当該活性型を直接摂取すると、高カルシウム血症や軟組織の石灰化亢進などの副作用が起こり得る。そのため、活性型ビタミンD3には、抗癌剤としては使いにくい面がある。これに対して、1-OH-ビタミンD5は、活性型ビタミンD3よりもカルシウム吸収刺激作用が低いことを利用して、抗がん剤としての活用が試みられている(Lazzaro G., et al., Eur. J. Cancer, 2000, 36, 780-786及びGuyton K.Z. et al., Nutr. Rev., 2003, 61, 227-238)。1-OH-ビタミンD5は、活性型ビタミンD3のような副作用がなく、乳癌、大腸癌、及び前立腺癌などに対して効果があることが示されている。本発明の化合物も、カルシウム調節のPa値が低いことから、高カルシウム血症や軟組織の石灰化亢進などの副作用のリスクが低い抗がん剤として利用できる可能性がある。
*PASSについての参考文献
(a) Komba S., et al., J. Oleo Sci., 2015, 64(9), 1009-1018
(b) Lagunin, A., et al., Bioinformatics, 2000, 16, 747-748
(c) Poroikov, V., et al., Sar Qsar Environ. Res., 2001, 12, 327-344
(d) Stepanchikova, A., et al., Curr. Med. Chem., 2003, 10, 225-233
(e) Lagunin, A., et al., Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 1703-1717
(f) Filimonov, D., et al., Chem. Heterocycl. Compd., 2014, 50, 444-457
(a) Komba S., et al., J. Oleo Sci., 2015, 64(9), 1009-1018
(b) Lagunin, A., et al., Bioinformatics, 2000, 16, 747-748
(c) Poroikov, V., et al., Sar Qsar Environ. Res., 2001, 12, 327-344
(d) Stepanchikova, A., et al., Curr. Med. Chem., 2003, 10, 225-233
(e) Lagunin, A., et al., Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 1703-1717
(f) Filimonov, D., et al., Chem. Heterocycl. Compd., 2014, 50, 444-457
以上より、新規ビタミンD誘導体化合物を製造することができた。したがって、利用可能なビタミンD誘導体化合物のバリエーションが広がり、目的に応じて使用できるビタミンD誘導体化合物の選択肢を増やすことができた。
Claims (9)
- 実線及び破線からなる前記二重線が、単結合を表す、請求項1に記載の化合物又はその立体異性体。
- R1がOH基であり、R2がHである、請求項1又は2に記載の化合物又はその立体異性体。
- R1がOH基であり、R2がOH基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその立体異性体。
- R3がメチル基であり、かつR4がHであるか、又は、R3及びR4が、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成する、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
- R3がメチル基であり、かつR4がOHである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体を含む組成物。
- 一般式I:
(式中、
R1は、OH基、O-C2~C18アシル基、又はグリコシド基であり、
R2は、H、OH基、又はO-C2~C18アシル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル基、若しくはOH基であるか、又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と一緒にメチレン基を形成し、
実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す)
で表される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
一般式II:
(式中の記号は一般式Iのものと同じ)
で表される化合物を、一般式III:
で表される化合物に変換する工程と、
一般式IIIで表される前記化合物を、一般式Iで表される前記化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020112582A JP2022011440A (ja) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | セコステロイド構造を有する化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020112582A JP2022011440A (ja) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | セコステロイド構造を有する化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022011440A true JP2022011440A (ja) | 2022-01-17 |
Family
ID=80148238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020112582A Pending JP2022011440A (ja) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | セコステロイド構造を有する化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2022011440A (ja) |
-
2020
- 2020-06-30 JP JP2020112582A patent/JP2022011440A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR940002981B1 (ko) | 1α-히드록시 비타민 D₃유도체의 제조방법 | |
US20060234956A1 (en) | Dicarboxylic acid ester derivatives of ginsenoside, pharmaceutical preparations containing the same, and preparation thereof | |
Chen et al. | Convergent synthesis and cytotoxic activities of 26-thio-and selenodioscin | |
JPS61502257A (ja) | 1,24―ジヒドロキシ―△22―ビタミンd3化合物 | |
JPS5931800A (ja) | 19−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
JP2022011440A (ja) | セコステロイド構造を有する化合物 | |
JP2550391B2 (ja) | 1β−ヒドロキシビタミンD▲下2▼およびD▲下3▼の製造方法 | |
US4226770A (en) | Synthesis of steroids | |
DK154290B (da) | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
PT96679B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CN103421070A (zh) | 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法 | |
Cota et al. | Hydrotitanation-protonation of vitamin D2 and its analogs: an efficient method for the preparation of 10, 19-dihydrovitamins D2 including dihydrotachysterol2 | |
JPH0374656B2 (ja) | ||
US5708164A (en) | Cephalostatin analogues | |
JPS5846505B2 (ja) | 1χ、24−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの製法 | |
JPS5927360B2 (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
US4163744A (en) | Synthesis of steroids | |
Sorokina et al. | Antitumor activity of amides of dihydrobetulonic acid in vitro and in vivo | |
Quader et al. | Capsugenin-25, 30-O-β-diglucopyranoside: A new glycoside from the leaves of Corchorus capsularis | |
US4199518A (en) | 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones | |
KR100500498B1 (ko) | 에스트로겐혼합물의황산화방법 | |
JP3105973B2 (ja) | 活性型ビタミンd誘導体の製造法 | |
JPS58216179A (ja) | 7,8−エポキシ化ビタミンd↓3誘導体 | |
JPS59500864A (ja) | 26,26.26,27.27,27―ヘキサフルオロ―1α,25―ジヒドロキシコレステロール化合物及びその製造方法 | |
JP2965262B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230502 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240527 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240530 |