JP2022001875A - 小児がん検査用尿中代謝物マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
対象由来の尿サンプル中の尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて対象における小児がんを評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法を提供する。
尿サンプル中の尿中代謝物を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部と
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)ことを特徴とする装置を提供する。
被験治療薬又は治療法による処置を受けた小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて小児がんに対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法を提供する。
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択されるチロシン系代謝経路の代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択されるメチオニン系代謝経路の代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択されるコルチコステロイド系代謝経路の代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンであるプテリン系代謝経路の代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を測定する(但し、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみを測定する場合を除く)。
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択されるチロシン系代謝経路の代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択されるメチオニン系代謝経路の代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択されるコルチコステロイド系代謝経路の代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンであるプテリン系代謝経路の代謝物
からなる群より選択される少なくとも2つの代謝物であって、
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物の組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも2つのメチオニン系代謝経路の代謝物の組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(iii)の群より選択される少なくとも2つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物の組み合わせ
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ
を測定する。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、精度変数R2Yの値が1に近いほどモデルの精度は高く、予測変数のQ2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。この精度変数及び予測変数の値の高い組み合わせを小児がんの評価に使用することで、より高精度な評価が可能になると考えられる。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも1つを測定するための手段。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも1つを測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも二つ以上を測定する測定部と、
上記測定部で測定した説明変数(尿中代謝物の量若しくは濃度、又は健常児に対して小児がん患者で増減している代謝物の観測されたイオンの強度比)から多変量解析して得られたがん検査モデルに基づいて計算された目的変数の計算値(健常か小児がんかを示す指標)を、基準値又は前回の目的変数の計算値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部。
(a)治療薬又は治療法による処置を受ける前に、小児がんを有する患者からの尿サンプルにおいて尿中代謝物を測定するステップ、
(b)治療薬又は治療法による処置を受けた後に、小児がんを有する患者からの尿サンプルにおいて尿中代謝物を測定するステップ、
(c)必要に応じて、ステップ(b)を繰り返すステップ、
(d)(a)〜(c)の測定結果に基づいて小児がんに対する治療薬又は治療法の効果をモニタリングするステップ
を含む。
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップ、
(b)(a)の測定結果に基づいて小児がんに対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む。
(1−1)小児がんと関連する尿中代謝物の網羅的解析スキーム
小児がんマーカーを同定するため、名古屋大学医学系研究科病態外科学講座小児外科学において、健常な児58名、治療前の小児がん患者6名について尿中代謝物の網羅的解析を行った。
(2) 入手した尿検体について、液体クロマトグラフ質量分析装置(LC/MS)による網羅的解析を行う。最終的には、LC/MSで取得したデータから健常児とがん患者尿を識別するために、できるだけ多くの代謝物を計測する。そのために、液体クロマトグラフィにおける複数の分離モード(逆相モードと親水性相互作用モード)と質量分析計における正負エレクトロスプレーイオン化法を組み合わせて、複数の分析を行う。
(3) 得られたデータについてデータ前処理を行い、場合によりウィルコクソン順位和検定により健常児に対してがん患者で有意な差がある尿中代謝物に対して、p値による絞り込むを行う。このときの有意水準は5%とする。
(4) 上位の検定では重要な腫瘍マーカー候補を絞り込むことはできるものの定量的な評価が難しいため、絞り込んだ代謝物に対して、機械学習のひとつであるランダムフォレスト(RF:Random Forest)法を用いて、代謝物の重要度の評価を定量的に行う。重要度という数値が高いほど重要な代謝物となり、上位にランク付けされる。
(5) ランダムフォレスト解析で抽出した代謝物において、その中から2種類を抽出して、精度変数R2Yと予測変数Q2を計算し、予測変数の値の大きい順に並べ、上位にランクされた代謝物を抽出する。
(6) 腫瘍マーカー候補について、公共データベース等の検索の結果で構造が既知物質であることが判明した場合は、その代謝経路解析を行う。それが生体外の薬物等に由来するものでなければ、腫瘍マーカー候補となる。
(7) 最終的に抽出した腫瘍マーカー候補群を用いて、OPLS判別分析法により健常者とがん患者を識別するための判別式を計算し、がん検査モデルを構築する。
尿中代謝物のうち、公共データベース等で検索されない構造未知の代謝物については、得られた正負のマススペクトル、及び正負の質量分析/質量分析スペクトル(MS/MSスペクトル)から構造未知代謝物の構造を推定する。推定した構造について、In−Silicoでのフラグメンテーション解析を行い、測定したMS/MSスペクトルとの一致度を評価する。それが高い場合には、推定構造は正しいものと判断する。構造推定できた場合には、代謝経路解析を実施したうえで、腫瘍マーカー候補となる。
(8) 以上の結果を踏まえて、腫瘍マーカーを含め、検査に向けた最終的な定量アッセイを決定する。
LC/MSによる網羅的解析で得られる結果は、例えば、代謝物に関する情報(構造未知と構造既知代謝物)と、LC/MSによる測定条件に関する情報と、各検体における診療情報と、各代謝物において測定されたイオン強度(観測されたピークの面積値)と液体クロマトグラフにおける溶出時間とで表示される。
非常に多くの代謝物が検出される中で、健常な小児に対して小児がん患者で有意に増減している代謝物を効率的に特定するために、ウィルコクソン順位和検定により健常児に対してがん患者で有意な差がある尿中代謝物に対して、p値(5%)による絞り込むを行ったのち、機械学習のひとつであるランダムフォレスト(RF:Random Forest)法を用いて、代謝物の重要度の評価を定量的に行った。重要度という数値が高いほど重要な代謝物となり、上位にランク付けされる。ランダムフォレスト解析で抽出した代謝物において、その中から2種類を抽出して、精度変数R2Yと予測変数Q2を計算し、予測変数の値の大きい順に並べ、上位にランクされた代謝物を抽出する。
尿中代謝物によるがん検査スキームにおいて、多変量解析は、データの視覚化、又は回帰・判別の予測モデル構築のために用いられている。多変量解析の手法として良く知られ、また代謝物解析で比較的用いられる方法として、主成分分析(PCA: Principal Component Analysis)、部分最小二乗法(PLS: Partial Least Squares)などいくつかの種類がある。PLSには、派生した方法として、PLS判別法、OPLS判別分析等がある。PCAは、説明変数の分散最大化を基準とした次元削減法であるのに対し、PLSは、目的変数と説明変数の共分散の最大化を基準としている。従って、PCAとPLSの違いは、その計算に群情報を用いるか否かであり、前者は教師なし、後者は教師あり次元削減法として区別されている。
健常な児58名及び小児がん患者6名(神経芽腫)の尿検体について、液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)による網羅的解析を行った。その結果検出された代謝物(1331種)に対して、ウィルコクソン順位和検定により、健常な児に対して小児がん患者で有意差のある代謝物を272種まで絞込み、その上でランダムフォレストにより、上位30種まで絞り込んだ。その結果を表2に示した。加えて、この表では、公共データベース検索により確認される代謝経路、観測されたイオンの質量、その際に分析モードを示した。この中でXと記載しているものは、構造が未知の代謝物である。分析モードにおける、LC/MS Neg、LC/MS Posは、それぞれLC/MSにおける負イオン測定、正イオン測定を表す。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、R2Y値が1に近いほどモデルの精度は高く、Q2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。
R2Y=0.621
Q2=0.326
(i)表7の3、6、8、10、11、13、19、20、22、25、27に示されるチロシン系代謝経路の尿中腫瘍マーカー;
(ii)表7の1、12、18に示されるメチオニン系代謝経路(メチオニン・システイン・SAM・代謝)の尿中腫瘍マーカー;
(iii)表7の15、17に示されるコルチコステロイド系代謝経路の尿中腫瘍マーカー;
(iv)表7の7に示されるプテリン系代謝経路の尿中腫瘍マーカー
に着目して、図3〜19に示される結果及び表8のように計算した予測値を解析した。図3〜19から、チロシン系代謝経路に関与する代謝物の場合、6人目の小児がん患者の値が負の値になる、又は正の値でも小さい値となる傾向が見られる。一方で、メチオニン系代謝経路に関係する代謝物、コルチコステロイド系代謝経路に関係する代謝物では、6人目の小児がん患者の値が比較的大きい。これらの特徴を表9にまとめた。
表10に示す尿中腫瘍マーカーの組み合わせについて、上記と同様にがん検査モデルで評価を行った。その結果を図20〜44に示す。
小児がん患者6名について、治療前後の尿中代謝物の解析を行った。具体的には、ホモバニリン酸(VHA)、バニリルマンデル酸(VMA)、3-メトキシチラミン硫酸塩、シスタチオニン、N-アセチルシステイン及びコルチゾール21-グルクロニドの7種の尿中腫瘍マーカーを組み合わせて、実施例2と同様に予測値を求めた。
Claims (10)
- 神経芽腫を評価するための尿サンプル分析方法であって、
対象由来の尿サンプル中の尿中代謝物を測定するステップを含み、
上記測定結果に基づいて対象における神経芽腫が評価されるものであり、
尿中代謝物が、3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、及び3-メトキシチロシンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、方法。 - 対象が0〜15歳の児である、請求項1に記載の方法。
- 神経芽腫の評価が、対象における神経芽腫の検出、対象における神経芽腫のリスク予測、対象における神経芽腫のステージ判定、対象における神経芽腫の予後判定、又は対象に存在する神経芽腫に対する治療の効果のモニタリングである、請求項1又は2に記載の方法。
- 神経芽腫の評価が、健常児又は低リスク児サンプルにおける尿中代謝物の測定値、神経芽腫に罹患している又は神経芽腫の既知のステージに罹患している患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、特定の予後を示す神経芽腫を有する患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、神経芽腫の治療を受けた患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値及び別の時点で取得された対象のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、から選択される基準値との比較を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 尿中代謝物の測定を液体クロマトグラフィ質量分析法(LC/MS)により行う、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 神経芽腫の評価装置であって、
尿サンプル中の尿中代謝物を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から神経芽腫を評価する判定部と
を含み、
尿中代謝物が、3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、及び3-メトキシチロシンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含むことを特徴とする装置。 - 測定部が液体クロマトグラフィ質量分析(LC/MS)装置を備える、請求項6に記載の装置。
- 神経芽腫の治療の有効性を評価するための尿サンプル分析方法であって、
被験治療薬又は治療法による処置を受けた神経芽腫を有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップを含み、
上記測定結果に基づいて神経芽腫に対する被験治療薬又は治療法の有効性が評価されるものであり、
尿中代謝物が、3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、及び3-メトキシチロシンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、方法。 - 被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、神経芽腫を有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 神経芽腫を有する動物が、神経芽腫を患うヒト、又は神経芽腫モデル動物である、請求項8又は9に記載の方法。
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