JP2019168319A - 小児がん検査用尿中代謝物マーカー - Google Patents
小児がん検査用尿中代謝物マーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019168319A JP2019168319A JP2018055998A JP2018055998A JP2019168319A JP 2019168319 A JP2019168319 A JP 2019168319A JP 2018055998 A JP2018055998 A JP 2018055998A JP 2018055998 A JP2018055998 A JP 2018055998A JP 2019168319 A JP2019168319 A JP 2019168319A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- metabolite
- metabolite selected
- combination
- metabolites
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
Description
対象由来の尿サンプル中の尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて対象における小児がんを評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法を提供する。
尿サンプル中の尿中代謝物を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部と
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)ことを特徴とする装置を提供する。
被験治療薬又は治療法による処置を受けた小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて小児がんに対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法を提供する。
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択されるチロシン系代謝経路の代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択されるメチオニン系代謝経路の代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択されるコルチコステロイド系代謝経路の代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンであるプテリン系代謝経路の代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を測定する(但し、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみを測定する場合を除く)。
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択されるチロシン系代謝経路の代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択されるメチオニン系代謝経路の代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択されるコルチコステロイド系代謝経路の代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンであるプテリン系代謝経路の代謝物
からなる群より選択される少なくとも2つの代謝物であって、
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物の組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも2つのメチオニン系代謝経路の代謝物の組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(iii)の群より選択される少なくとも2つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物の組み合わせ
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも2つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ;
−(i)の群より選択される少なくとも1つのチロシン系代謝経路の代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つのメチオニン系代謝経路の代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つのコルチコステロイド系代謝経路の代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つのプテリン系代謝経路の代謝物との組み合わせ
を測定する。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、精度変数R2Yの値が1に近いほどモデルの精度は高く、予測変数のQ2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。この精度変数及び予測変数の値の高い組み合わせを小児がんの評価に使用することで、より高精度な評価が可能になると考えられる。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも1つを測定するための手段。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも1つを測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部。
尿サンプル中の尿中代謝物、好ましくは上記表1に示される尿中代謝物の少なくとも二つ以上を測定する測定部と、
上記測定部で測定した説明変数(尿中代謝物の量若しくは濃度、又は健常児に対して小児がん患者で増減している代謝物の観測されたイオンの強度比)から多変量解析して得られたがん検査モデルに基づいて計算された目的変数の計算値(健常か小児がんかを示す指標)を、基準値又は前回の目的変数の計算値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部。
(a)治療薬又は治療法による処置を受ける前に、小児がんを有する患者からの尿サンプルにおいて尿中代謝物を測定するステップ、
(b)治療薬又は治療法による処置を受けた後に、小児がんを有する患者からの尿サンプルにおいて尿中代謝物を測定するステップ、
(c)必要に応じて、ステップ(b)を繰り返すステップ、
(d)(a)〜(c)の測定結果に基づいて小児がんに対する治療薬又は治療法の効果をモニタリングするステップ
を含む。
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップ、
(b)(a)の測定結果に基づいて小児がんに対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む。
(1−1)小児がんと関連する尿中代謝物の網羅的解析スキーム
小児がんマーカーを同定するため、名古屋大学医学系研究科病態外科学講座小児外科学において、健常な児58名、治療前の小児がん患者6名について尿中代謝物の網羅的解析を行った。
(2) 入手した尿検体について、液体クロマトグラフ質量分析装置(LC/MS)による網羅的解析を行う。最終的には、LC/MSで取得したデータから健常児とがん患者尿を識別するために、できるだけ多くの代謝物を計測する。そのために、液体クロマトグラフィにおける複数の分離モード(逆相モードと親水性相互作用モード)と質量分析計における正負エレクトロスプレーイオン化法を組み合わせて、複数の分析を行う。
(3) 得られたデータについてデータ前処理を行い、場合によりウィルコクソン順位和検定により健常児に対してがん患者で有意な差がある尿中代謝物に対して、p値による絞り込むを行う。このときの有意水準は5%とする。
(4) 上位の検定では重要な腫瘍マーカー候補を絞り込むことはできるものの定量的な評価が難しいため、絞り込んだ代謝物に対して、機械学習のひとつであるランダムフォレスト(RF:Random Forest)法を用いて、代謝物の重要度の評価を定量的に行う。重要度という数値が高いほど重要な代謝物となり、上位にランク付けされる。
(5) ランダムフォレスト解析で抽出した代謝物において、その中から2種類を抽出して、精度変数R2Yと予測変数Q2を計算し、予測変数の値の大きい順に並べ、上位にランクされた代謝物を抽出する。
(6) 腫瘍マーカー候補について、公共データベース等の検索の結果で構造が既知物質であることが判明した場合は、その代謝経路解析を行う。それが生体外の薬物等に由来するものでなければ、腫瘍マーカー候補となる。
(7) 最終的に抽出した腫瘍マーカー候補群を用いて、OPLS判別分析法により健常者とがん患者を識別するための判別式を計算し、がん検査モデルを構築する。
尿中代謝物のうち、公共データベース等で検索されない構造未知の代謝物については、得られた正負のマススペクトル、及び正負の質量分析/質量分析スペクトル(MS/MSスペクトル)から構造未知代謝物の構造を推定する。推定した構造について、In−Silicoでのフラグメンテーション解析を行い、測定したMS/MSスペクトルとの一致度を評価する。それが高い場合には、推定構造は正しいものと判断する。構造推定できた場合には、代謝経路解析を実施したうえで、腫瘍マーカー候補となる。
(8) 以上の結果を踏まえて、腫瘍マーカーを含め、検査に向けた最終的な定量アッセイを決定する。
LC/MSによる網羅的解析で得られる結果は、例えば、代謝物に関する情報(構造未知と構造既知代謝物)と、LC/MSによる測定条件に関する情報と、各検体における診療情報と、各代謝物において測定されたイオン強度(観測されたピークの面積値)と液体クロマトグラフにおける溶出時間とで表示される。
非常に多くの代謝物が検出される中で、健常な小児に対して小児がん患者で有意に増減している代謝物を効率的に特定するために、ウィルコクソン順位和検定により健常児に対してがん患者で有意な差がある尿中代謝物に対して、p値(5%)による絞り込むを行ったのち、機械学習のひとつであるランダムフォレスト(RF:Random Forest)法を用いて、代謝物の重要度の評価を定量的に行った。重要度という数値が高いほど重要な代謝物となり、上位にランク付けされる。ランダムフォレスト解析で抽出した代謝物において、その中から2種類を抽出して、精度変数R2Yと予測変数Q2を計算し、予測変数の値の大きい順に並べ、上位にランクされた代謝物を抽出する。
尿中代謝物によるがん検査スキームにおいて、多変量解析は、データの視覚化、又は回帰・判別の予測モデル構築のために用いられている。多変量解析の手法として良く知られ、また代謝物解析で比較的用いられる方法として、主成分分析(PCA: Principal Component Analysis)、部分最小二乗法(PLS: Partial Least Squares)などいくつかの種類がある。PLSには、派生した方法として、PLS判別法、OPLS判別分析等がある。PCAは、説明変数の分散最大化を基準とした次元削減法であるのに対し、PLSは、目的変数と説明変数の共分散の最大化を基準としている。従って、PCAとPLSの違いは、その計算に群情報を用いるか否かであり、前者は教師なし、後者は教師あり次元削減法として区別されている。
健常な児58名及び小児がん患者6名(神経芽腫)の尿検体について、液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)による網羅的解析を行った。その結果検出された代謝物(1331種)に対して、ウィルコクソン順位和検定により、健常な児に対して小児がん患者で有意差のある代謝物を272種まで絞込み、その上でランダムフォレストにより、上位30種まで絞り込んだ。その結果を表2に示した。加えて、この表では、公共データベース検索により確認される代謝経路、観測されたイオンの質量、その際に分析モードを示した。この中でXと記載しているものは、構造が未知の代謝物である。分析モードにおける、LC/MS Neg、LC/MS Posは、それぞれLC/MSにおける負イオン測定、正イオン測定を表す。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、R2Y値が1に近いほどモデルの精度は高く、Q2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。
R2Y=0.621
Q2=0.326
表2に示した尿中腫瘍マーカーにおいて、代謝物構造のわかっているものだけを考慮すると、表7のようになる。
(i)表7の3、6、8、10、11、13、19、20、22、25、27に示されるチロシン系代謝経路の尿中腫瘍マーカー;
(ii)表7の1、12、18に示されるメチオニン系代謝経路(メチオニン・システイン・SAM・代謝)の尿中腫瘍マーカー;
(iii)表7の15、17に示されるコルチコステロイド系代謝経路の尿中腫瘍マーカー;
(iv)表7の7に示されるプテリン系代謝経路の尿中腫瘍マーカー
に着目して、図3〜19に示される結果及び表8のように計算した予測値を解析した。図3〜19から、チロシン系代謝経路に関与する代謝物の場合、6人目の小児がん患者の値が負の値になる、又は正の値でも小さい値となる傾向が見られる。一方で、メチオニン系代謝経路に関係する代謝物、コルチコステロイド系代謝経路に関係する代謝物では、6人目の小児がん患者の値が比較的大きい。これらの特徴を表9にまとめた。
表10に示す尿中腫瘍マーカーの組み合わせについて、上記と同様にがん検査モデルで評価を行った。その結果を図20〜44に示す。
小児がん患者6名について、治療前後の尿中代謝物の解析を行った。具体的には、ホモバニリン酸(VHA)、バニリルマンデル酸(VMA)、3-メトキシチラミン硫酸塩、シスタチオニン、N-アセチルシステイン及びコルチゾール21-グルクロニドの7種の尿中腫瘍マーカーを組み合わせて、実施例2と同様に予測値を求めた。
Claims (13)
- 小児がんの評価方法であって、
対象由来の尿サンプル中の尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて対象における小児がんを評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法。 - 尿中代謝物が、
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(iii)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;又は
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ
を含む、請求項1に記載の方法。 - 小児がんが神経芽腫である、請求項1に記載の方法。
- 対象が0〜15歳の児である、請求項1に記載の方法。
- がんの評価が、対象における小児がんの検出、対象における小児がんのリスク予測、対象における小児がんのステージ判定、対象における小児がんの予後判定、又は対象に存在する小児がんに対する治療の効果のモニタリングである、請求項1に記載の方法。
- 評価ステップが、健常児又は低リスク児サンプルにおける尿中代謝物の測定値、小児がんに罹患している又は小児がんの既知のステージに罹患している患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、特定の予後を示す小児がんを有する患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、小児がんの治療を受けた患者のサンプルにおける尿中代謝物の測定値及び別の時点で取得された対象のサンプルにおける尿中代謝物の測定値、から選択される基準値との比較を含む、請求項1に記載の方法。
- 尿中代謝物の測定を液体クロマトグラフィ質量分析法(LC/MS)により行う、請求項1に記載の方法。
- 小児がんの評価装置であって、
尿サンプル中の尿中代謝物を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中代謝物の測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から小児がんを評価する判定部と
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)ことを特徴とする装置。 - 尿中代謝物が、
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(iii)の群より選択される少なくとも2つの代謝物の組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;
(i)の群より選択される少なくとも2つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ;又は
(i)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(ii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iii)の群より選択される少なくとも1つの代謝物と、(iv)の群より選択される少なくとも1つの代謝物との組み合わせ
を含む、請求項8に記載の装置。 - 測定部が液体クロマトグラフィ質量分析(LC/MS)装置を備える、請求項8に記載の装置。
- 小児がんの治療の有効性の評価方法であって、
被験治療薬又は治療法による処置を受けた小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて小児がんに対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含み、
尿中代謝物が、
(i)3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、ホモバニリン酸、バニリルマンデル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、フェノールグルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、3-メトキシチラミン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及びドーパミンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(ii)N-アセチルシステイン、シスタチオニン、及びS-アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;
(iii)コルチゾール21-グルクロニド及びコルチゾールからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物;並びに
(iv)キサントプテリンである代謝物
からなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む(但し、尿中代謝物は、ホモバニリン酸のみ又はバニリルマンデル酸のみではない)、方法。 - 被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、小児がんを有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中代謝物を測定するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 小児がんを有する動物が、小児がんを患うヒト、又は小児がんモデル動物である、請求項11に記載の方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018055998A JP7016079B2 (ja) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
US16/296,515 US20190293653A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-03-08 | Urine metabolite marker for childhood cancer |
JP2021153705A JP7288283B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-09-22 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018055998A JP7016079B2 (ja) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021153705A Division JP7288283B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-09-22 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019168319A true JP2019168319A (ja) | 2019-10-03 |
JP7016079B2 JP7016079B2 (ja) | 2022-02-04 |
Family
ID=67985092
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018055998A Active JP7016079B2 (ja) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
JP2021153705A Active JP7288283B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-09-22 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021153705A Active JP7288283B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-09-22 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190293653A1 (ja) |
JP (2) | JP7016079B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020079729A (ja) * | 2018-11-12 | 2020-05-28 | 国立大学法人名古屋大学 | 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 |
WO2022014098A1 (ja) * | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 株式会社日立製作所 | がん検査装置及びがん検査方法 |
WO2022054183A1 (ja) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | 株式会社日立ハイテク | 代謝物パネルによるがん検査法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7016079B2 (ja) * | 2018-03-23 | 2022-02-04 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
CN116808243B (zh) * | 2023-08-15 | 2024-04-02 | 上海交通大学 | 苯基-β-D-葡糖苷酸在制备用于诱导式呼气检测肿瘤的药物中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6242055A (ja) * | 1985-08-19 | 1987-02-24 | Shimadzu Corp | カテコ−ルアミン最終代謝産物分析装置 |
JPS62233761A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | カテコ−ルアミン酸性代謝物の酵素標識体 |
JPH05113438A (ja) * | 1991-03-25 | 1993-05-07 | Tosoh Corp | カテコールアミン類とカテコールアミン代謝産物の同時分析法及びそのための分析装置 |
WO2017077401A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Pharmasan Labs, Inc. | Method for the ultra-sensitive determination of catecholamines and their metabolites |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2859311B2 (ja) * | 1989-08-09 | 1999-02-17 | 三菱化学株式会社 | ドーパ、カテコールアミン及びそれらの代謝物の定量方法 |
US20150294081A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Synapdx Corporation | Methods and systems for determining autism spectrum disorder risk |
CN108603859B (zh) | 2016-06-10 | 2021-06-18 | 株式会社日立制作所 | 尿中代谢物在制备癌的评价方法所使用的试剂盒中的用途 |
JP7016079B2 (ja) * | 2018-03-23 | 2022-02-04 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー |
-
2018
- 2018-03-23 JP JP2018055998A patent/JP7016079B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-08 US US16/296,515 patent/US20190293653A1/en active Pending
-
2021
- 2021-09-22 JP JP2021153705A patent/JP7288283B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6242055A (ja) * | 1985-08-19 | 1987-02-24 | Shimadzu Corp | カテコ−ルアミン最終代謝産物分析装置 |
JPS62233761A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | カテコ−ルアミン酸性代謝物の酵素標識体 |
JPH05113438A (ja) * | 1991-03-25 | 1993-05-07 | Tosoh Corp | カテコールアミン類とカテコールアミン代謝産物の同時分析法及びそのための分析装置 |
WO2017077401A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Pharmasan Labs, Inc. | Method for the ultra-sensitive determination of catecholamines and their metabolites |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CATHERINE E. KLEIN ET AL.: "Cystathionine metabolism in neuroblastoma", CANCER, vol. 62, 2, JPN6021006200, 15 July 1988 (1988-07-15), pages 291 - 298, ISSN: 0004535356 * |
GALIOTO, SILVESTRE ET AL: "Metastatic Esthesioneuroblastoma Secreting Adrenocorticotropic Hormone in Pediatric Patients", JOURNAL OF CRANIOFACIAL SURGERY, vol. 22, 5, JPN6021006201, September 2011 (2011-09-01), pages 1924 - 1929, ISSN: 0004535357 * |
IEDAN R.N. VERLY ET AL.: "Catecholamines profiles at diagnosis: Increased diagnostic sensitivity and correlation with biologic", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 72, JPN6021006198, February 2017 (2017-02-01), pages 235 - 243, ISSN: 0004535355 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020079729A (ja) * | 2018-11-12 | 2020-05-28 | 国立大学法人名古屋大学 | 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 |
JP7226732B2 (ja) | 2018-11-12 | 2023-02-21 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 |
WO2022014098A1 (ja) * | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 株式会社日立製作所 | がん検査装置及びがん検査方法 |
WO2022054183A1 (ja) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | 株式会社日立ハイテク | 代謝物パネルによるがん検査法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190293653A1 (en) | 2019-09-26 |
JP7016079B2 (ja) | 2022-02-04 |
JP2022001875A (ja) | 2022-01-06 |
JP7288283B2 (ja) | 2023-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7288283B2 (ja) | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー | |
US10823744B2 (en) | Methods and systems for metabolite and/or lipid-based detection of colorectal cancer and/or adenomatous polyps | |
JP6692422B2 (ja) | 尿中代謝物による疾病診断法 | |
Zhang et al. | Metabolomics in noninvasive breast cancer | |
JP6021187B2 (ja) | 自閉症の代謝バイオマーカー | |
Bu et al. | Metabolomics: a revolution for novel cancer marker identification | |
CN105765383A (zh) | 癌症用唾液生物标记物、其测定方法、装置、以及癌症用唾液生物标记物的特定方法 | |
CN106716127B (zh) | 用于检测卵巢癌的方法 | |
Bahado-Singh et al. | Metabolomic analysis for first-trimester trisomy 18 detection | |
JP2019105456A (ja) | 尿中代謝物におけるバイオマーカー探索法 | |
JP7226732B2 (ja) | 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 | |
WO2023233945A1 (ja) | 胆道がん検査方法 | |
JPWO2012067151A1 (ja) | CartilageAcidicProtein1蛋白質による脳梗塞の検査方法 | |
JP7469773B2 (ja) | 筋ジストロフィーの新規マーカー | |
EP4212864A1 (en) | Cancer test method using metabolite list | |
CN116500280B (zh) | 一组诊断颈动脉体瘤的标志物及其应用 | |
US20240044826A1 (en) | Metabolic vulnerability analyzed by nmr | |
Vignoli et al. | NMR-based metabolomics in Alzheimer’s disease research: a review | |
Wolrab et al. | Cancer Lipidomics–From the Perspective of Analytical Chemists | |
WO2020044500A1 (ja) | 脂肪性肝疾患の検出又はリスクの予測方法、脂肪性肝疾患を検出するための診断薬キット及びバイオマーカー、対象の肝線維化の進行度の判定方法、並びに対象の肝線維化の進行度を判定するためのバイオマーカー | |
WO2022023757A1 (en) | Diagnosis of cancer | |
CN118091155A (zh) | 大肠癌代谢标志物及其在诊断大肠癌中的应用 | |
US20160245814A1 (en) | Biomarkers for kidney cancer and methods using the same | |
WO2013146914A1 (ja) | Kallistatin蛋白質による脳梗塞検査方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200317 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210421 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210922 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210922 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20211025 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20211026 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220112 |