JP2022018345A - がん検査装置及びがん検査方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】多様ながんの検査を実現することを課題とする。【解決手段】がん患者及び健常者を有する複数の被検者に対するがん検査の結果である臨床データと、これらの被検者から採取された第１の尿検体に対してＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果であり、第１の尿検体における複数の代謝物の量に関する情報である代謝物網羅データとを基に、がん検査モデルとして構築するがん検査モデル生成部１１３と、第１の被検者とは別の被検者である第２の被検者から採取された第２の尿検体に対してＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果であるサンプルデータを取得する第２の取得部と、サンプルデータにおける代謝物の量を、がん検査モデルに適用することで、第２の被検者におけるがんの状態を推定する検査処理部１１４と、推定されたがんの状態を出力する出力処理部１１４と、を有することを特徴とする。【選択図】図２

Description

本発明は、がん検査装置及びがん検査方法の技術に関する。
従来の尿中代謝物によるがん検査システムでは、例えば、がんか、がんではないかの２群の情報を基に、バイオマーカの絞り込み、以下の式（１）による予測式を用いて予測値が算出される。そして、予測値が「＋」の値であれば、がんの可能性が高いと判定され、「－」であればがんの可能性が低いと判定される。式（１）のような予測式を適宜がん検査モデルと称する。式（１）によるがん検査モデルはがんであるか否かを識別するためのものであり、一般的によく用いられているものである。ちなみに、バイオマーカとはがんの発症と因果関係を有する尿中代謝物である。つまり、バイオマーカは尿中代謝物であるが、すべての尿中代謝物がバイオマーカとなるわけではない。以降、バイオマーカをマーカと称し、尿中代謝物を代謝物と称する。
予測値＝α×(マーカ＃１の強度)＋β×(マーカ＃２の強度)
＋γ×(マーカ＃３の強度）＋δ ・・・（１）
式（１）におけるα、β、γ、δは定数である。
ここで、式（１）は、がんであるか否かを判定するためのがん検査モデルであるが、後記するように、所定のがん種が発症しているか否かや、がんの状態を判定するための予測式もがん検査モデルと称することとする。
特許文献１には、「（a）尿検体を液体クロマトグラフ質量分析計（LC/MS）に供し、該尿検体中の尿中代謝物を解析するステップ、（b）前記尿中代謝物の解析データに基づいて、ランダムフォレスト法により前記尿中代謝物の重要度を定量的に評価し、重要度の高い尿中代謝物を選択するステップ、（c）前記選択した尿中代謝物の解析データを用いて判別分析法を行うステップ、（d）前記判別分析の結果に基づいて、特定の疾患又は状態と関連した尿中代謝物をマーカー候補として決定するステップを含む、尿中代謝物マーカーを探索する」尿中代謝物におけるバイオマーカー探索法が開示されている。
特開２０１９－１０５４５６号公報
式（１）によるがん検査モデルを用いた検査システムを実用する場合、以下のことが課題となる。
（Ａ）式（１）によるがん検査モデルは、正解（がんか否か）が既知のデータが対象であり、正答率が高くなるようにがん検査モデルが作成されている。従って、式（１）の予測式による予測値がわずかでも正になれば、がんの可能性ありとして判別されてしまう可能性がある。逆に、式（１）の予測式による予測値がわずかでも負になれば、がんの可能性なしとして判別されてしまう可能性がある。式（１）の予測式に基づくがん検査モデルは優れているものの、前記判別分析では算出される予測値の大小に対しての考慮が含まれておらず、意味付けされていない。
（Ｂ）構築したがん検査モデルの精度（感度・特異度・ＡＵＣ等）を検証する際、がんの有無が既知のデータが用いられて評価される。しかし、本検査システムを実用する際は、答えが不明のデータが対象となる場合が多いが、がんか否かの２群での判別になってしまう。一方、実用においては、プレスクリーニング検査として、がんになりつつあるリスク判定やがんが初期段階かどうか、あるいは、予後検査として、治療によりがんが増減しているか等を示すことが望まれる。例えば、がんの大きさや、浸潤度等といったように正否の２群以外の検査結果が望まれる。特許文献１に記載の技術も、このような観点からさらなる改良が必要である。
このような背景に鑑みて本発明がなされたのであり、本発明は、多様ながんの検査を実現することを課題とする。
前記した課題を解決するため、本発明は、がん患者及び健常者を有する複数の被検者である第１の被検者達に対するがん検査の結果であるがん検査結果が格納されているがん検査データを取得するとともに、前記第１の被検者達から採取された第１の尿検体に対してＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果であり、前記第１の尿検体における複数の代謝物の量に関する情報である第１の代謝物網羅データを取得する第１の取得部と、前記がん検査データと、前記第１の代謝物網羅データとを基に、前記がん検査データにおける前記がん検査結果と、前記第１の代謝物網羅データにおける、それぞれの前記代謝物の量との関係をがん検査モデルとして構築するがん検査モデル生成部と、前記第１の被検者達とは別の被検者である第２の被検者から採取された第２の尿検体に対して前記ＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果である第２の代謝物網羅データを取得する第２の取得部と、前記第２の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量を、前記がん検査モデルに適用することで、前記第２の被検者におけるがんの状態を推定するがん状態推定部と、推定された前記がんの状態を出力する出力部と、を有することを特徴とする。
その他の解決手段は実施形態中において適宜記載する。
本発明によれば、多様ながんの検査を実現することができる。
本実施形態におけるがん検査システムの構成例を示す図である。 本実施形態に係るがん検査装置の構成例を示す図である。 本実施形態におけるがん検査モデル生成処理の手順を示すフローチャートの一例である。 臨床データの一例を示す図である。 代謝物網羅データの一例を示す図である。 マーカ候補抽出結果データの一例を示す例である。 第１がん検査モデルにテストデータを適用した検証結果を示す図である。 第２がん検査モデルにテストデータを適用した検証結果を示す図である。 第３がん検査モデルにテストデータを適用した検証結果を示す図である。 がん検査モデルデータの一例を示す図である。 本実施形態における検査処理の手順を示すフローチャートの一例である。 検査結果データの一例を示す図である。 結果出力データの一例を示す図である。
次に、本発明を実施するための形態（「実施形態」という）について、適宜図面を参照しながら詳細に説明する。なお、本実施形態では、大腸がん検査と対象としているが、他のがんの検査にも適用可能であるし、複数のがん種や、がん全般にも適用可能である。
＜がん検査システム１０＞
図１は、本実施形態におけるがん検査システム１０の構成例を示す図である。
がん検査システム１０は、がん検査装置１、ＬＣ／ＭＳ（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry）２、ユーザ端末（出力部）３を有する。
がん検査装置１は、ＬＣ／ＭＳ２から送られる代謝物網羅データ１３１（図３参照）や、図示しないがん検査機関４から送られる臨床データ１２１（図３参照）を基に、がん検査モデルを生成する。ここで、臨床データ１２１は被検者に対するがん検査の結果のデータであり、代謝物網羅データ１３１はＬＣ／ＭＳ２により、複数の分離モードを用い、尿検体中の代謝物を網羅的に検出した結果のデータである。
さらに、がん検査を行いたい被検者の尿検体がＬＣ／ＭＳ２によって解析され、尿検体中の代謝物に関するデータであるサンプルデータ１３２（図１１参照）ががん検査装置１に入力される。そして、がん検査装置１は、サンプルデータ１３２と、生成したがん検査モデルとを基にがん検査を行う。そして、がん検査装置１は、がん検査の結果を被検者が所有するユーザ端末３へ出力する。
なお、本実施形態では、がん検査モデルの生成と、生成したがん検査モデルを用いたがん検査とが１つの装置で行われている。しかし、これに限らずがん検査モデルの生成と、生成したがん検査モデルを用いたがん検査とが、それぞれ異なる装置で行われてもよい。また、図１に示す例では、がん検査モデルを用いたがん検査の結果がユーザ端末３に送信されるものとしている。しかし、これに限らず、がん検査の結果が印刷された紙等が郵送により被検者に送付されてもよい。
＜がん検査装置１＞
図２は、本実施形態に係るがん検査装置１の構成例を示す図である。適宜、図１を参照する。
がん検査装置１は、通信装置（第１の取得部、第２の取得部）１０１、キーボードや、マウス等の入力装置１０２、ディスプレイや、プリンタ等の出力装置（出力部）１０３を有する。また、がん検査装置１は、メモリ１１０、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１０４を有する。さらに、がん検査装置１は、臨床情報ＤＢ１２０、代謝物ＤＢ１３０、検査モデルＤＢ１４０、解析条件ＤＢ１５０、検査結果ＤＢ１６０を有する。
通信装置１０１は、ＬＣ／ＭＳ２や、がん検査機関４に設置されているサーバ（不図示）、ユーザ端末３間の情報の送受信を行う。
メモリ１１０には、図示しない記憶装置に格納されているプログラムがロードされる。ロードされたプログラムがＣＰＵ１０４によって実行されることで、前処理部１１１、候補抽出部（絞込部）１１２、がん検査モデル生成部１１３、検査処理部（がん状態推定部）１１４、出力処理部（出力部）１１５が具現化する。
前処理部１１１は、臨床データ（がん検査データ）１２１（図３参照）及び代謝物網羅データ（第１の代謝物網羅データ）１３１（図３参照）に対する前処理を行う。前処理については後記する。
候補抽出部１１２は、代謝物網羅データ１３１における代謝物の中からがん検査に有用と考えられる代謝物を抽出する（絞り込む）。
がん検査モデル生成部１１３は、臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１において候補抽出部１１２によって抽出された代謝物のデータを基に、がんの諸症状を判定するためのがん検査モデルを生成する。
検査処理部１１４は、生成したがん検査モデルと、サンプルデータ（第２の代謝物網羅データ）１３２（図１１参照）とを用いて、がん検査を行う。ここで、サンプルデータ１３２とは、がん検査を行いたい被検者の尿検体をＬＣ／ＭＳ２によって解析した結果であり、当該尿検体に含まれる代謝物の量に関するデータである。
出力処理部１１５は、がん検査の結果をユーザ端末３等に送信する。
臨床情報ＤＢ１２０には、がん検査機関４から送られた臨床データ１２１が格納されている。臨床データ１２１については後記する。
代謝物ＤＢ１３０には、ＬＣ／ＭＳ２による解析の結果である代謝物網羅データ１３１や、サンプルデータ１３２が格納されている。代謝物網羅データ１３１及びサンプルデータ１３２については後記する。
検査モデルＤＢ１４０には、がん検査モデル生成部１１３によって生成されたがん検査モデルに関する情報ががん検査モデルデータ１４１（図１０参照）として格納されている。
解析条件ＤＢ１５０には、ＬＣ／ＭＳ２による解析に必要な条件が格納されている。
検査結果ＤＢ１６０には、生成されたがん検査モデルを用いた行われたがん検査の結果が検査結果データ１６１（図１２参照）として格納されている。
このように、がん検査装置１は、がん検査モデルを生成する処理と、生成したがん検査モデルを用いて、実際のがん検査を行う処理との２つの処理を行う。以下、当該２つの処理について、説明する。
＜がん検査モデル生成フローチャート＞
図３は、本実施形態におけるがん検査モデル生成処理の手順を示すフローチャートの一例である。
まず、被検者から採取された尿検体に対してＬＣ／ＭＳ２による解析（ＬＣ／ＭＳ解析）が行われ（Ｓ１０１）、また、被検者に対してがん検査が行われる（Ｓ１０２）。ステップＳ１０１では、複数の分離モードが用いられることにより、尿検体中の代謝物が網羅的に検出される。ここで、複数の分離モードとして、尿検体中の代謝物をできる限り数多く検出するため、逆相分配／順相分配／ＨＩＬＩＣ等によるＬＣにおける分離や、ＭＳにおけるエレクトロスプレー法による正または負のイオン化等が用いられる。
がん検査の結果は臨床データ１２１に格納され、ＬＣ／ＭＳ２による解析の結果は代謝物網羅データ１３１に格納される。
そして、臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１ががん検査装置１に入力される。
ここで、図４及び図５を参照して、臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１の具体例を説明する。
本実施形態では、大腸がん患者と対照群である健常者から３０個ずつの尿検体を収集し、前記したようにＬＣ／ＭＳ２による解析が行われる（Ｓ１０１）。この結果、得られる代謝物のイオン強度は千種類以上である。
（臨床データ１２１）
図４は、臨床データ１２１の一例を示す図である。
臨床データ１２１は、「検体ＩＤ」、「ドナーＩＤ」、「採取日」、「病理名」、「詳細」、「年齢」、「性別」、「ステージ」、「Ｔ因子（Ｔ）」、「Ｎ因子（Ｎ）」、「Ｍ因子（Ｍ）」の各フィールドを有する。
ここで、「検体ＩＤ」は、尿検体を一意に区別するためのＩＤである。
「ドナーＩＤ」は、被検者（ドナー）を一意に区別するためのＩＤである。
採取日は、尿検体の採取日である。
「病理名」は、がん検査の結果判明したがんの名称である。なお、「ＮＡ」は、がんが良性、もしくは、がんが検出されなかったことを意味する。
「詳細」には、検出されたがん（大腸がん）の詳細が格納されている。図４の例では、「Ｒｅｃｔｕｍ（直腸）」、「Ｓｉｇｍｏｉｄ ｃｏｌｏｎ（Ｓ字結腸）」等、大腸がんが検出された場所が格納されている。また、図４の例に示すように、がん（腫瘍）が良性である場合は、「良性」が格納され、がん（腫瘍）そのものが検出されなかった場合は「ＮＡ」が格納される。
「Ｔ因子（Ｔ）」は、腫瘍の大きさと浸潤の度合とを示す指標であり、症状の軽い方からＴ１ａ，Ｔ１ｂ，Ｔ２ａ，Ｔ２ｂ，Ｔ３，Ｔ４となる。
「Ｎ因子（Ｎ）」は、腫瘍のリンパ節転移の度合を示す指標であり、リンパ節転移がない場合が「Ｎ０」、最も転移している状態が「Ｎ３」となる。
「Ｍ因子（Ｍ）」は、遠隔転移を示す指標であり、遠隔転移がない場合は「Ｍ０」、遠隔転移がある場合は、転移の場所により「Ｍ１ａ」、又は、「Ｍ１ｂ」となる。
図４に示すように、できるだけ詳細な臨床情報を収集することが望ましい。また図４に示すように、がんか否かだけでなく、腫瘍の大きさやステージ、悪性／良性、ＴＮＭ等、詳細な情報が多いほうが望ましい。
（代謝物網羅データ１３１）
図５は、代謝物網羅データ１３１の一例を示す図である。
図５に示すように、代謝物網羅データ１３１は、「検体ＩＤ」、「重量オスモル濃度」、「代謝物Ａ」、「代謝物Ｂ」、「代謝物Ｃ」、・・・の各フィールドを有している。
「検体ＩＤ」は、図４の「検体ＩＤ」と同様である。
「代謝物Ａ」、「代謝物Ｂ」、「代謝物Ｃ」、・・・の各フィールドには、ＭＳによって測定される尿検体におけるそれぞれの代謝物のイオン強度（以下、強度と称する）が格納されている。代謝物は、図示しない代謝物データベース等により判別できるもの以外に、ＭＳ時にｍ／ｚ（質量電荷比）のみ判明し、化学構造の不明な未知代謝物も含まれる。また、図５に示すように、各尿検体に対し、重量オスモル濃度（あるいはクレアチニン濃度）が測定されることで、代謝物の１日量への補正が行われることが望ましい。
図３の説明に戻る。
次に、ステップＳ１０３では、前処理部１１１が入力された臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１に対して、前処理が行われる。前処理部１１１は、必要に応じて、データの紐づけ、データの統合、不要なデータのクリーニング、フォーマット変換、正規化、重量オスモル濃度やクレアチニン濃度による規格化、標準化、欠損値の補完、外れ値の除外、オートスケーリング等が行われる。このとき、がん検査モデルに含めない薬剤や、食品由来の外因性代謝物等も除外される。なお、ここで記載した前処理は、すべて行われる必要はない。なお、ステップＳ１０３の処理は、ユーザが経験に基づいて入力装置１０２を介して入力された情報を基に前処理部１１１が行ってもよいし、前処理部１１１が自動で行ってもよい。
続いて、前処理部１１１は、必要に応じて、前処理を行った臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１それぞれにおける尿検体データをがん検査モデル生成用のトレーニングデータ１７１と、生成したがん検査モデルの検証用のテストデータ１７２に分ける。ここで、尿検体データとは、臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１において共通する検体ＩＤを有するレコードとする。尿検体データは、ランダムにトレーニングデータ１７１と、テストデータ１７２とに分けられる。なお、トレーニングデータ１７１とは、がん検査モデルを生成するための教師データである。また、テストデータ１７２は、生成したモデルを検証するためのデータである。つまり、交差検証が行われる。
次に、候補抽出部１１２はマーカ候補抽出処理を行う。ここでは、候補抽出部１１２は、まず、がん患者と健常者の２群に対し、各代謝物の尿検定中の量について有意差検定（ｔ検定、ｆ検定、ウィルコクソン順位和検定等）を行う（Ｓ１１１）。その上で、候補抽出部１１２は、がん患者と健常者との間で有意差がある代謝物をマーカ候補として抽出する。さらに、候補抽出部１１２は、相関解析や、機械学習の一つであるランダムフォレスト法を行い（Ｓ１１２）、マーカ候補の重要度を算出し、ランク付けを行う。ステップＳ１１１，Ｓ１１２の処理は、各がん検査モデルの生成時（Ｓ１２１～Ｓ１２４）毎に実行されてもよいが、代謝物網羅データ１３１における代謝物種類は数千にも及ぶため、ステップＳ１１１で先行してマーカの候補を数十から数百にまで絞り込んでおけば、計算量・時間の削減になる。なお、有意差検定（Ｓ１１１）及びランダムフォレスト法（Ｓ１１２）の両方が行われる必要はなく、どちらか一方が行われるようにしてもよい。
（マーカ候補抽出結果）
ステップＳ１１１，Ｓ１１２の処理の結果、得られる上位２０位のマーカ候補を図６に示す。
図６は、マーカ候補抽出結果データの一例を示す例である。
マーカ候補抽出結果データは、「順位」、「重要度」、「ＬＳ／ＭＳ分離モード」、「ｍ／ｚ（質量電荷比）」の各フィールドを有する。
ここで、「重要度」とはランダムフォレストによって算出さされる重要度である。また、図６の例では「重要度」が大きい順に「順位」がつけられている。また、図６の例では、順位１７，１８，１９位が同じ分離モードかつ同じ質量となっているが、ＬＣでの保持時間の差などによって区別される。また、同じ化学式で同じ質量であっても、光学異性体などのように化学構造が異なるものがある。
図３の説明に戻る。
次に、がん検査モデル生成部１１３は第１がん検査モデル生成処理を行う（Ｓ１２１）。ステップＳ１２１において、がん検査モデル生成部１１３はＯＰＬＳ－ＤＡ（Orthogonal partial least squares discriminant analysis）を用いることによって、がんであるか否かを判定するがん検査モデルである第１がん検査モデル（第１のがん検査モデル）１４２を生成する。本実施形態では、大腸がん患者／健常者のデータが扱われるため、第１がん検査モデル１４２によって、大腸がんであるか否かが判定される。なお、ＯＰＬＳ－ＤＡに限らず、他の判別分析が用いられてもよい。
例えば、がん検査モデル生成部１１３は、図６に示すマーカ候補抽出結果に示される２０個のマーカ候補のうち、上位１０個をマーカとして選択する。また、６０個の尿検体データを３０個のトレーニングデータ１７１と、３０個のテストデータ１７２に分ける。前記したように、尿検体データとは、臨床データ１２１及び代謝物網羅データ１３１において共通する検体ＩＤを有するレコードとする。なお、上位１０個のマーカ、３０個のトレーニングデータ１７１、３０個のテストデータ１７２の「１０個」、「３０個」は一例である、これらの個数に限らない。例えば、図４の臨床データ１２１における「検体ＩＤ：０００１」のレコードと、図５の代謝物網羅データ１３１における「検体ＩＤ：０００１」のレコードとを合わせたものを１個の尿検体データと称する。また、６０個の尿検体データはランダムに選択され、３０個のトレーニングデータ１７１と、３０個のテストデータ１７２とはそれぞれ異なる尿検体データである。
その上で、がん検査モデル生成部１１３は、まず、トレーニングデータ１７１を用いてＯＰＬＳ－ＤＡによる大腸がん（がん）／健常者を判別する第１がん検査モデル１４２を生成する。つまり、第１がん検査モデル１４２は大腸がんの発症の有無を判定する。
具体的には、がん検査モデル生成部１１３は、１０個のマーカの強度を１０個の変数とした１次式を仮定する。次に、がん検査モデル生成部１１３は、ＯＰＬＳ－ＤＡを用いて、大腸がん患者／健常者に判別可能な各変数の係数を算出する。これにより、以下の式（２）に示す第１がん検査モデル１４２が生成される。
ｙ０＝ａ１・ｘ１＋ａ２・ｘ２＋・・・＋ａ９・ｘ９＋ａ１０・ｘ１０＋ａ０
・・・（２）
ここで、ｘ１，ｘ２，・・・、ｘ１０は、図６に示すマーカ候補抽出結果に示される２０個のマーカ候補のうち、選択された上位１０個をマーカの強度である。また、ａ１，ａ２，・・・，ａ１０，ａ０は、ＯＰＬＳ－ＤＡを用いて算出される、大腸がん患者／健常者に判別可能な各変数の係数である。
その後、がん検査モデル生成部１１３は、３０個のテストデータ１７２を用いて、生成した第１がん検査モデル１４２を検証する。つまり、がん検査モデル生成部１１３は、大腸がん／健常者の答え付きのデータに対して第１がん検査モデル１４２を適用し、その正答率を検証する。なお、ステップＳ１２１では、ＯＰＬＳ－ＤＡによる第１がん検査モデル１４２の生成から、生成された第１がん検査モデル１４２の検証までを含んでいる。
図７は、第１がん検査モデル１４２にテストデータ１７２を適用した検証結果を示す図である。
式（２）に示す第１がん検査モデル１４２による予測値ｙ０は、１０個のマーカの強度に対し、マーカ毎の係数を乗算した１次多項式であり、予測値ｙ０が正であればがん患者、負であれば健常者、と判別するがん検査モデルである。
図７に示す３０個のテストデータ１７２による検証によれば、予め健常者と分かっている１５人の健常者については全員健常者と判定できている。また、比較的高精度な判別モデルが生成できていることが分かる。
図３の説明に戻る。
図３のステップＳ１１２の後、がん検査モデル生成部１１３は、第２がん検査モデル生成処理を行う（Ｓ１２２）。ステップＳ１２２おいて、がん検査モデル生成部１１３はロジスティック分析を用いることによって、第２がん検査モデル（第２のがん検査モデル）１４３を生成する。ここで、第２がん検査モデル１４３は、がん、あるいは所定のがん種を発症している確率（リスク）を算出するがん検査モデルである。本実施形態では、大腸がん患者／健常者のデータが用いられているため、第２がん検査モデル１４３ではがん（ここでは大腸がん）が発症している確率が判定される。
第２がん検査モデル１４３は、例えば、被検者が自宅で採尿し、簡易にリスク判断ができ、精密検査を促すようなスキームを想定している。まず、がん検査モデル生成部１１３は、第１がん検査モデル１４２で用いた６０個の尿検体データを、第１がん検査モデル１４２と同様、３０個のトレーニングデータ１７１と、テストデータ１７２とに分け、トレーニングデータ１７１に対してロジスティック分析を行う。この際、がん検査モデル生成部１１３は、以下の式（３）を仮定する。
ｙ１＝１／［１＋ｅｘｐ｛－（ｂ１・ｘ１＋ｂ２・ｘ２＋・・・＋ｂ２０・ｘ２０＋ｂ０）｝］
・・・（３）
ここで、ｘ１，ｘ２，・・・，ｘ２０は、第１がん検査モデル１４２で用いた２０個のマーカ候補の強度である。なお、ｘの添え字は図６に示す「順位」である。また、ｂ１，ｂ２，・・・，ｂ２０は係数であり、最尤法によって決定される。
次に、がん検査モデル生成部１１３は、それぞれのマーカ候補におけるオッズ比（ｅｘｐ（ｂ１）、ｅｘｐ（ｂ２）、・・・、ｅｘｐ（ｂ２０））を算出する。その後、がん検査モデル生成部１１３は、オッズ比が大きい順に上位７個のマーカを選択する。なお、選択するマーカは７個に限らない。この結果、図６に示す「順位」で１，２，５，７，１１，１２，２０位の７個のマーカが選択された。
そして、がん検査モデル生成部１１３は、選択した７個のマーカを式（３）に適用すると、以下の式（４）の第２がん検査モデル１４３が得られる。ここで、係数ｂ１，ｂ２，ｂ５，ｂ７，ｂ１１，ｂ１２，ｂ２０，ｂ０のそれぞれは、７個のマーカでがん検査モデルを再構築するため、式（３）と異なる値となる。
ｙ１＝１／［１＋ｅｘｐ｛－（ｂ１・ｘ１＋ｂ２・ｘ２＋ｂ５・ｘ５＋ｂ７・ｘ７＋ｂ１１・ｘ１１＋ｂ１２・ｘ１２＋ｂ２０・ｘ２０＋ｂ０）｝］
・・・（４）
ｘ１，ｘ２，・・・、ｂ１，ｂ２，・・・は式（３）と同様であるのでここでの説明を省略する。
式（４）のｅｘｐ｛－（ｙ２）｝のｙ２の部分、すなわち、以下の式（５）を第２がん検査モデル１４３の予測値とする。
ｙ２＝ｂ１・ｘ１＋ｂ２・ｘ２＋ｂ５・ｘ５＋ｂ７・ｘ７＋ｂ１１・ｘ１１＋ｂ１２・ｘ１２＋ｂ２０・ｘ２０＋ｂ０ ・・・（５）
その後、がん検査モデル生成部１１３は、第２がん検査モデル１４３の検証を行う。具体的には、がん検査モデル生成部１１３は、３０個のテストデータ１７２における選択したマーカの強度を第２がん検査モデル１４３（式（４））に代入する。そして、がん検査モデル生成部１１３は、そこから得られる確率（式（４））と、テストデータにおけるがんの発症とを比較することで第２がん検査モデル１４３の検証を行う。なお、ステップＳ１２２では、ロジスティック分析による第２がん検査モデル１４３の生成から、生成した第２がん検査モデル１４３の検証までを含む。
なお、実際の尿検体データを用いて、ロジスティック分析を行い、オッズ比を求めたところ、オッズ比による順位は、今回の例のように、必ずしも図６に示すランダムフォレストによる順位と一致しないことがわかった。つまり、ランダムフォレストに加えて、第２がん検査モデル１４３を用いることによって、精度の高いがん（大腸がん）検査を実現することができる。
一般的に、今回のようなランダムフォレストにおける順位と、ロジスティック分析による順位のように、異なる分析方法による順位の一致度は、使用するマーカの数が多いほど一致率が向上する。また、用するマーカの数が多いほど高精度ながん検査モデルの生成が可能となる。これに対して、使用するマーカの数が少ないほど、がん検査モデルを用いたがん検査時のコストや時間を低減しやすくなる。従って、使用するマーカの数は、これらのバランスによりユーザが決定する。
図８は第２がん検査モデル１４３にテストデータ１７２を適用した検証結果を示す図である。
図８において、横軸は、対象となっている７個のマーカの強度に、それぞれの係数をかけ足し合わせた１次多項式である予測値を示している
ここで、予測値は式（５）のｙ２の値である。
そして、縦軸は、第２がん検査モデル１４３の予測値ｙ２に対するがん（大腸がん）が発症している確率（式（４）のｙ１）である。
図８において、点線は、第２がん検査モデル１４３による、予測値ｙ２に対するがん（大腸がん）が発症している確率（式（４）のｙ１）を示している。また、白抜きのひし形、ドットの丸は、テストデータ１７２における７個のマーカを用いた場合の予測値ｙ２と、第２がん検査モデル１４３によるがん（大腸がん）が発症している確率（式（４）のｙ１）を示している。白抜きのひし形は健常者であることがわかっている尿検体データに基づいた結果であり、ドットの丸はがん患者であることがわかっている尿検体に基づいた結果である。図８の例では、テストデータ１７２の予測値による確率は、ほぼ「０」か「１」に分かれているが、実際には「０」と「１」の中間の確率も存在する。
図８に示すように、第２がん検査モデル１４３は、高い精度で大腸がんの発症確率を算出することができる。第２がん検査モデル１４３は、大腸がん患者／健常者に対する質的確率を出力することができる。このように、第２がん検査モデル１４３を大腸がんであるか否かが不明な被検者の尿検体に対して適応することにより、大腸がんの発症確率のスコア（リスク）化が可能となる。これにより、被検者のへの大腸がんのリスクを提示することができる。
図３の説明に戻る。
図３のステップＳ１２２の後、がん検査モデル生成部１１３は、第３がん検査モデル生成処理を行う（Ｓ１２３）。ステップＳ１２３おいて、がん検査モデル生成部１１３は重回帰分析を用いることによって、第３がん検査モデル（第３のがん検査モデル）１４４を生成する。第３がん検査モデル１４４は腫瘍の大きさを推定するがん検査モデルである。
ここでは、ユーザが、まず腫瘍の大きさを「１」から「５」の５クラスにわけ、腫瘍のない人は「０」のクラスとして設定する。がん検査モデル生成部１１３は、次に、第１がん検査モデル１４２の生成時に用いたトレーニングデータ１７１に対して重回帰分析を行う。具体的には、がん検査モデル生成部１１３は以下の式（１１）を仮定する。
ｙ４＝ｃ１・ｘ１＋ｃ２・ｘ２＋・・・＋ｃ２０・ｘ２０＋ｃ０ ・・・（１１）
ここで、ｘ１，ｘ２，・・・，ｘ２０は、第１がん検査モデル１４２で用いた２０個のマーカ候補の強度である。なお、ｘの添え字は図６に示す「順位」である。また、ｃ１，ｃ２，・・・，ｃ２０，ｃ０は係数（偏回帰係数）である。これらの係数は一般的な重回帰分析の手法によって決定される。そして、がん検査モデル生成部１１３は、２０個のマーカうち、図６に示す「順位」が１，２，５，８，９，１０位の６個のマーカを選択する。この選択は、重回帰分析における各マーカのｔ値、ｐ値や、交差検証における第３がん検査モデル１４４の精度を考慮して決定される。また、ｙ４は、腫瘍の大きさ「０」～「５」となる。
そして、がん検査モデル生成部１１３は、選択した図６に示す「順位」が１，２，５，８，９，１０位の６個のマーカを式（１１）に適用した以下の式（１２）を第３がん検査モデル１４４とする。ここで、係数ｃ１，ｃ２，ｃ５，ｃ８，ｃ９，ｃ１０，ｃ０は、この６個のマーカでがん検査モデルを再構築するため、式（１１）と異なる値となる。
ｙ４＝ｃ１・ｘ１＋ｃ２・ｘ２＋ｃ５・ｘ５＋ｃ８・ｘ８＋ｃ９・ｘ９＋ｃ１０・ｘ１０＋ｃ０
・・・（１２）
次に、がん検査モデル生成部１１３は、第３がん検査モデル１４４の検証を行う。具体的には、がん検査モデル生成部１１３は、式（１２）に示す第３がん検査モデル１４４にテストデータ１７２における代謝物の強度を代入する。そして、がん検査モデル生成部１１３は、第３がん検査モデル１４４にテストデータ１７２における代謝物の強度を代入した結果と、テストデータ１７２における腫瘍の大きさとを比較することで、第３がん検査モデル１４４の検証を行う。なお、ステップＳ１２３の処理は、重回帰分析による第３がん検査モデル１４４の生成から、その検証までを含んでいる。
図９は、第３がん検査モデル１４４にテストデータ１７２を適用した検証結果を示す図である。
図９において、横軸は腫瘍の大きさのクラス（「０」～「５」）を示している。また、縦軸は第３がん検査モデル１４４による予測値（式（１２）のｙ４）を示している。そして、図９における白丸はテストデータ１７２を第３がん検査モデル１４４に適用した値を示している。例えば、横軸の「１」にプロットされている白丸は、がん検査（本実施形態では大腸がん検査）の結果、腫瘍の大きさが「１」であることがわかっている尿検体データに第３がん検査モデル１４４を適用した結果を示している。
図９に示すように、第３がん検査モデル１４４はおおよそ腫瘍の大きさを推定可能である。第３がん検査モデル１４４と同様の処理によって、治療効果等を推定するがん検査モデルを生成することができる。
なお、図８の横軸の予測値は、第２がん検査モデル１４３による予測値（式（４））であり、図９の縦軸の予測値は、式（１２）（第３がん検査モデル１４４）による予測値である。つまり、図９の縦軸の予測値は、式（１２）にテストデータ１７２における代謝物の濃度を代入した値（式（１２）のｙ４）である。
図３の説明に戻る。
図３のステップＳ１２３の後、がん検査モデル生成部１１３は、第４がん検査モデル生成処理を行う（Ｓ１２４）。ステップＳ１２４において、がん検査モデル生成部１１３はロジスティック分析を用いることによって、第４がん検査モデル（第２のがん検査モデル）１４５を生成する。第４がん検査モデル１４５はがんあるいは所定のがん種（本実施形態では大腸がん）の腫瘍が悪性か良性かの確率（リスク；腫瘍の悪性／良性確率）を算出するがん検査モデルである。
第４がん検査モデル１４５の生成手順は、第２がん検査モデル１４３の生成と同様の手順であるため、ここでの説明を省略する。なお、本実施形態において、第４がん検査モデル１４５は大腸がんの腫瘍の悪性／良性確率を推定するが、これに限らず、大腸がんの他の部位への転移確率でもよいし、その他の質的確率を推定するものでもよい。
生成された、それぞれのがん検査モデルは図１０に示すがん検査モデルデータ１４１に格納された上で検査モデルＤＢ１４０に格納される。
ここでは、第１がん検査モデル１４２でがんの発症の有無、第２がん検査モデル１４３でがん（本実施形態では大腸がん）の発症確率、第３がん検査モデル１４４で腫瘍の大きさ、第４がん検査モデル１４５でがん（本実施形態では大腸がん）の腫瘍の悪性／良性確率が推定されている。このほかにも、第３がん検査モデル１４４のように重回帰分析を行うことで、治療効果や、がんの浸潤度合等を推定するためのがん検査モデルを生成することが可能である。
（がん検査モデルデータ１４１）
図１０は、がん検査モデルデータ１４１の一例を示す図である。
図１０に示すがん検査モデルデータ１４１は、図３に示すがん検査モデル生成処理（Ｓ１２１～Ｓ１２４）において生成されるものである。
図１０に示すように、がん検査モデルデータ１４１は、「モデル番号」、「モデル生成手法」、「係数＃０」、「マーカ＃１」、「係数＃１」、「マーカ＃２」、「係数＃２」、「マーカ＃３」、「係数＃３」、・・・の各フィールドを有している。
「モデル番号」には、がん検査モデルの番号が格納されている。例えば、「モデル番号：１」は前記した第１がん検査モデル１４２を示し、「モデル番号：２」は前記した第２がん検査モデル１４３を示す。「モデル番号：３」、「モデル番号：４」も同様である。なお、それぞれのがん検査モデルが何を推定するためのモデルであるかを示す情報もがん検査モデルデータ１４１に格納されているとよい。例えば、第３がん検査モデル１４４は「腫瘍の大きさ」を推定するためのモデルである。
「モデル生成手法」には、それぞれのがん検査モデルを生成した際に使用した分析手法の名称（ＯＰＬＳ－ＤＡや、ロジスティック分析、重回帰分析等）が格納されている。
「係数＃０」には、それぞれのがん検査モデルにおける０次係数の値が格納される。０次係数とは、式（５）のｂ０、式（１２）のｃ０である。
「マーカ＃１」は、式（５）や、式（１２）のｘ１であり、「係数＃１」は、式（５）のｂ１、式（１２）のｃ１である。
以下、「マーカ＃２」、「マーカ＃３」、・・・、「係数＃２」、「係数＃３」、・・・も同様である。ちなみに、「＃」の後の数字は、がん検査モデルにおける数字であり、図６の「順位」ではない。例えば、第２がん検査モデル１４３における「マーカ＃３」は式（５）のｘ５であり、「係数＃３」は式（５）のｂ５である。同様に、第３がん検査モデル１４４における「マーカ＃３」は式（１２）におけるｘ５であり、「係数＃３」は式（１２）におけるｃ５である。
がん検査モデルで判定される質的変数として、本実施形態に記載したものの他に、がんの転移や、浸潤の有無、血管新生の有無、代謝リプログラミング（代謝物への反映）の有無等も可能である。また、がん検査モデルで判定される量的変数として、活性度や、がんステージ、浸潤度合、血管新生数、代謝リプログラミングの程度等も可能である。また、質的変数及び量的変数を複合的に判定することで、がんの場所や疾患名等も判定可能である。これらのがん検査モデルは、できるだけ網羅的に生成され、行われるがん検査において、最も適したものが使用される。
なお、がん検査モデルそれぞれに適したマーカのセットがある。それぞれのがん検査モデルにおいて、できるだけ使用するマーカを共通化し、マーカ数を少なくすることで、図１１におけるがん検査の効率を向上させることができる。
＜検査フローチャート＞
図１１は、本実施形態における検査処理の手順を示すフローチャートの一例である。
図１１では、図３で示すフローチャートによって生成されたがん検査モデルを用いて実際のがん検査を行う。ここでは、がん検査として大腸がん検査が行われるものとする。
まず、被検者の尿検体に対しＬＣ／ＭＳ２による解析（ＬＣ／ＭＳ解析）が行われる（Ｓ２０１）ことで、各代謝物の強度が測定される。
そして、サンプルデータ１３２ががん検査装置１に入力される。サンプルデータ１３２は、図５に示す代謝物網羅データ１３１と同様でよいが、図５に示す代謝物網羅データ１３１に重量オスモル濃度あるいはクレアチニン量が加わっていることが望ましい。また、入力されるサンプルデータ１３２において、代謝物量は、使用される各がん検査モデルで使用される代謝物について入力されればよい。
そして、前処理部１１１は、入力されたサンプルデータ１３２に対して前処理を行う（Ｓ２０２）。ステップＳ２０２の処理は、図３のステップＳ１０４と同様であるので、ここでの説明を省略する。
続いて、検査処理部１１４が、第２がん検査モデル１４３を用いて、検査対象となっている尿検体に対する大腸がんの発症確率Ｐを算出する（Ｓ２１１、第２がん検査モデル処理）。つまり、検査処理部１１４は、サンプルデータ１３２におけるマーカの強度を式（５）に代入することで予測値を算出する。さらに、検査処理部１１４は、算出した予測値（式（５）のｙ２）を式（４）に代入することで、大腸がんの発症確率Ｐ（すなわち、式（４）のｙ１）を算出する。ここでは、第２がん検査モデル１４３を使用しているが、第１がん検査モデル１４２が使用されることで、がんの発症の有無が判定されてもよい。
そして、検査処理部１１４は、ステップＳ２１１の第２がん検査モデル処理で算出された大腸がんの発症確率Ｐが所定の値Ｐ１以下（Ｐ≦Ｐ１）であるか否かを判定する（Ｓ２１２）。ここでは、Ｐ１＝１０％とするが、この確率に限らない。ここでは、Ｐ１＝１０％としているが、Ｐ１＝０％として、ステップＳ２１２において、検査処理部１１４はＰ＝Ｐ１であるか否かを判定してもよい。
ステップＳ２１２の結果、大腸がんの発症確率Ｐが所定の値Ｐ１（ここでは１０％）以下である場合（Ｓ２１２→Ｙｅｓ）、検査処理部１１４は、大腸がんのリスク少（例えば、ＡＢＣＤ段階評価の「Ｄ」）判定として、ユーザ端末３へがん検査（ここでは大腸がん検査）の結果を出力する（Ｓ２２１）。
ステップＳ２１２の結果、大腸がんの発症確率Ｐが所定の値Ｐ１（ここでは１０％）より大きい場合（Ｓ２１２→Ｎｏ）、すなわち、がん検査モデルにおいて、大腸がんの発症確率が高い、あるいは、中程度であった場合、検査処理部１１４は、次のがん検査モデルを実行し、より詳細な状態を算出・出力する。
図１１に示すフローチャートの例では、ステップＳ２１２で「Ｎｏ」が判定されると、検査処理部１１４は、第３がん検査モデル処理を行う（Ｓ２１３）。この処理において、検査処理部１１４は、第３がん検査モデル１４４（式（１２））を用いて、腫瘍の大きさの予測値を算出し、その結果を検査結果データ１６１に格納する。
また、検査処理部１１４は、第４がん検査モデル処理を行う（Ｓ２１４）。この処理において、検査処理部１１４は、第４がん検査モデル１４５を用いて、がん（ここでは大腸がん）の腫瘍の悪性／良性確率を算出し、その結果を検査結果データ１６１（図１２参照）に格納する。
さらに、検査処理部１１４は、ステップＳ２１２で「Ｎｏ」が判定されると、第５がん検査モデル処理を行う（Ｓ２１５）。この処理では、第５がん検査モデルを用いて、がんの他の箇所への転移確率を算出し、その結果を検査結果データ１６１に格納する。このように、第５がん検査モデルは、図３において示していないが、がんの転移有無やその確率を算出するのもがん検査モデルである。
なお、図１１において、第４がん検査モデル処理（Ｓ２１４）が第３がん検査モデル処理（Ｓ２１３）の後に行われ、第５がん検査モデル処理（Ｓ２１５）が、第３がん検査モデル処理及び第４がん検査モデル処理と並列に行われているが、処理の順番はこれに限らない。また、図１１の例は、一例であり、どのようながん検査モデルが用いられてがん検査が行われるかはユーザの設定による。
最後に、検査結果データ１６１の内容を基に、出力処理部１１５が、図１３に示す結果出力データ１８１を生成する。そして、出力処理部１１５は、結果出力データ１８１をユーザ端末３へ出力することによって、がん検査（ここでは、大腸がん検査）の結果を出力する（Ｓ２２１）
（検査結果データ１６１）
図１２は、検査結果データ１６１の一例を示す図である。
図１２に示す検査結果データ１６１は、図１１に示す検査処理において生成されるものである。
図１２に示すように、「サンプルＩＤ」、「検査日」、「年齢」、「性別」、「大腸がん確率」、「良性確率」、「腫瘍の大きさ」、「転移確率」、・・・等の各フィールドを有する。
「検体ＩＤ」には、尿検体を一意に区別するためのＩＤである。ここでの尿検体はサンプルデータ１３２における尿検体である。
「大腸がん確率」は、第２がん検査モデル１４３によって算出される大腸がんを発症する確率である。
また、「良性確率」は、第４がん検査モデル１４５によって算出される大腸がんの腫瘍が悪性／良性確率である。
「腫瘍の大きさ」は、第３がん検査モデル１４４によって算出される腫瘍の大きさのクラスである。
そして、「転移確率」は第５がん検査モデルによって算出されるものである。
（結果出力データ１８１）
図１３は、結果出力データ１８１の一例を示す図である。
図１３に示す結果出力データ１８１は、図１２に示す検査結果データ１６１を基に出力処理部１１５が生成して出力する。出力は、被検者の携帯端末等に対して行われる。
図１３に示すように、結果出力データ１８１は、「サンプルＩＤ」、「氏」、「名」、「年齢」、「性別」、「検査日」、「大腸がん確率」、「良性確率」、「腫瘍の大きさ」、「転移確率」である。なお、「氏」、「名」は、「サンプルＩＤ」と被検者の氏名が対応付けられている氏名データ（不図示）があり、出力処理部１１５が「サンプルＩＤ」をキーとして氏名データを検索することにより、「氏」、「名」が結果出力データ１８１に出力される。
結果出力データ１８１に格納されるデータは、図１２の検査結果データ１６１に格納されているデータである。図１３に示す例では、図１２の検査結果データ１６１の「サンプルＩＤ：０００１」のレコードに格納されているデータが示されている。ただし、「大腸がん確率」には、図１２の「大腸がん確率」が低い方から順に「Ａ」～「Ｄ」の４段階で示されている。また、「良性確率」は高い方から順に「Ａ」～「Ｄ」の４段階で示されている。また、「腫瘍の大きさ」には、図１２の「大腸がん確率」が小さい方から順に「Ａ」～「Ｄ」の４段階で示されている。そして、「転移有無」には、図１２の「転移確率」が低い方から順に「Ａ」～「Ｄ」の４段階で示されている。コメント欄には、医師や検査機関によるコメントが記載される。
がんには多種多様な状態（がん種、ステージ、ＴＮＭ、悪性／良性、腫瘍の大きさ、活性度、血管新生、浸潤、転移、等）があり、代謝リプログラミングがあると想定される。これまで、実用ながん検査としては、がんか否か（１／０判別）が式（１）によって判定されるのみであった。しかし、実際のがん検査では、このような情報だけでなく、悪性／良性、リスク（質的確率）、治療効果（量的変数）等の提示が必要である。本実施形態によれば、がん（大腸がん）を発症している確率や、腫瘍の大きさ等を尿検体中の代謝物の強度を基に判定することができるがん検査モデルを生成することができる。これによって、尿検体中の代謝物の強度を基に、さまざまながんの状態を検査することができ、がん検査のコスト、及び、効率を大幅に向上させることができる。また、このようながん検査モデルは、画像診断結果との対応等の治療補助や、データの内挿に利用することによる定量明確化、画像データの外挿に利用することによる発見不可な微小腫瘍の発見等といった補助手段として用いることができる。
また、ステップＳ１１１、Ｓ１１２において、候補抽出部１１２ががん検査モデル生成の対象となる代謝物を絞り込むことで、がん検査モデルの生成を効率よく行うことができる。また、候補抽出部１１２は、代謝物を絞り込む際、有意差検定によってがん患者と健常者とで有意差を有する前記代謝物を抽出する。あるいは、候補抽出部１１２は、ランダムフォレストの重要度を基に、代謝物の順位付けを行い、順位が上位の代謝物を抽出する。これにより、がんの発症に関連がある代謝物を絞り込むことができ、効率的ながん検査モデルの生成を行うことができる。
また、第１がん検査モデル１４２によって、がん、あるいは所定のがん種（例えば大腸がん）の発症の有無を判定することができる。
さらに、第２がん検査モデル１４３や、第４がん検査モデル１４５によって、がん、あるいは所定のがん種（例えば大腸がん）における所定の状態を発症している確率を推定することができる。
そして、第３がん検査モデル１４４によって、がんにおける所定現象の状態の度合い（例えば、腫瘍の大きさ等）を推定することができる。
また、本実施形態のようながん検査モデルを生成することで、それぞれのがん検査モデルに対して、有用なマーカがあることを発明者は見い出した。例えば、がんであるか否かを判定するための代謝物の上位候補（図６等）中、ステージの大小判定に適している代謝物や、適していない代謝物である。
本実施形態では、図３のステップＳ１１１において有意差検定を行い、さらにランダムフォレストを行うことで、マーカの候補を絞り込んでいるが、これに限らない。例えば、
ｎ個（例えば、ｎ＝１０）の代謝物間の相関係数が算出され、相関係数が高いものが除かれることでマーカの候補が絞り込まれてもよい。あるいは、パスウェイ解析等で互いに別経路の代謝物をマーカ候補として優先的に残すことでマーカを絞り込む等の手法がある。
本発明は前記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施形態は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明したすべての構成を有するものに限定されるものではない。
また、前記した各構成、機能、各部１１１～１１５、各ＤＢ１２０，１３０，１４０，１５０，１６０等は、それらの一部又はすべてを、例えば集積回路で設計すること等によりハードウェアで実現してもよい。また、図２に示すように、前記した各構成、機能等は、ＣＰＵ１０４等のプロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。各機能を実現するプログラム、テーブル、ファイル等の情報は、ＨＤ（Hard Disk）に格納すること以外に、メモリ１１０や、ＳＳＤ（Solid State Drive）等の記録装置、又は、ＩＣ（Integrated Circuit）カードや、ＳＤ（Secure Digital）カード、ＤＶＤ（Digital Versatile Disc）等の記録媒体に格納することができる。
また、各実施形態において、制御線や情報線は説明上必要と考えられるものを示しており、製品上必ずしもすべての制御線や情報線を示しているとは限らない。実際には、ほとんどすべての構成が相互に接続されていると考えてよい。
１ がん検査装置
２ ＬＣ／ＭＳ
３ ユーザ端末（出力部）
１０１ 通信装置（第１の取得部、第２の取得部）
１０３ 出力装置（出力部）
１１２ 候補抽出部（絞込部）
１１３ がん検査モデル生成部
１１４ 検査処理部（がん状態推定部）
１１５ 出力処理部（出力部）
１２１ 臨床データ（がん検査データ）
１３１ 代謝物網羅データ（第１の代謝物網羅データ）
１３２ サンプルデータ（第２の代謝物網羅データ）
１４２ 第１がん検査モデル（第１のがん検査モデル）
１４３ 第２がん検査モデル（第２のがん検査モデル）
１４４ 第３がん検査モデル（第３のがん検査モデル）
１４５ 第４がん検査モデル（第２のがん検査モデル）
Ｓ１２１ 第１検査モデル生成処理（がん検査モデル生成ステップ）
Ｓ１２２ 第２検査モデル生成処理（がん検査モデル生成ステップ）
Ｓ１２３ 第３検査モデル生成処理（がん検査モデル生成ステップ）
Ｓ１２４ 第４検査モデル生成処理（がん検査モデル生成ステップ）
Ｓ２１１ 第２がん検査モデル処理（がん状態推定ステップ）
Ｓ２１３ 第３がん検査モデル処理（がん状態推定ステップ）
Ｓ２１４ 第４がん検査モデル処理（がん状態推定ステップ）
Ｓ２１５ 第５がん検査モデル処理（がん状態推定ステップ）
Ｓ２２１ 結果出力（出力ステップ）

Claims (15)

  1. がん患者及び健常者を有する複数の被検者である第１の被検者達に対するがん検査の結果であるがん検査結果が格納されているがん検査データを取得するとともに、前記第１の被検者達から採取された第１の尿検体に対してＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果であり、前記第１の尿検体における複数の代謝物の量に関する情報である第１の代謝物網羅データを取得する第１の取得部と、
    前記がん検査データと、前記第１の代謝物網羅データとを基に、前記がん検査データにおける前記がん検査結果と、前記第１の代謝物網羅データにおける、それぞれの前記代謝物の量との関係をがん検査モデルとして構築するがん検査モデル生成部と、
    前記第１の被検者達とは別の被検者である第２の被検者から採取された第２の尿検体に対して前記ＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果である第２の代謝物網羅データを取得する第２の取得部と、
    前記第２の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量を、前記がん検査モデルに適用することで、前記第２の被検者におけるがんの状態を推定するがん状態推定部と、
    推定された前記がんの状態を出力する出力部と、
    を有することを特徴とするがん検査装置。
  2. 前記第１の取得部によって取得された前記第１の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量のデータを所定の手法で絞り込む絞込部
    を有することを特徴とする請求項１に記載のがん検査装置。
  3. 前記絞込部は、
    前記第１の取得部によって取得された前記第１の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量に対し、前記がん検査結果との有意差検定を行い、がん患者と健常者とで有意差を有する前記代謝物を抽出する
    ことを特徴とする請求項２に記載のがん検査装置。
  4. 前記絞込部は、
    前記第１の取得部によって取得された前記第１の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量に対し、ランダムフォレストによる前記代謝物の重要度を算出し、
    前記重要度の順位付けを行い、
    上位所定数の順位を有する前記代謝物を抽出する
    ことを特徴とする請求項２に記載のがん検査装置。
  5. 前記がん検査モデル生成部は
    ＯＰＬＳ－ＤＡに基づいて、がん、あるいは所定のがん種の発症の有無を判定するための第１のがん検査モデルを生成する
    ことを特徴とする請求項１に記載のがん検査装置。
  6. 前記第１のがん検査モデルは、大腸がんの発症の有無を判定する
    ことを特徴とする請求項５に記載のがん検査装置。
  7. 前記第１のがん検査モデルは、前記ＬＣ／ＭＳによって測定された、以下の代謝物それぞれのイオン強度を変数とする一次多項式である
    ことを特徴とする請求項６に記載のがん検査装置。
    （１）質量電荷比が９１、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２）質量電荷比が２５５、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３）質量電荷比が２２４、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （４）質量電荷比が１６８、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （５）質量電荷比が３１７、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （６）質量電荷比が２４５、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （７）質量電荷比が２８８、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （８）質量電荷比が３４３、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （９）質量電荷比が１１０、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （１０）質量電荷比が１７７、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
  8. 前記がん検査モデル生成部は、
    ロジスティック分析に基づいて、がん、あるいは所定のがん種における所定の状態の発症確率を推定するための第２のがん検査モデルを生成する
    ことを特徴とする請求項１に記載のがん検査装置。
  9. 前記第２のがん検査モデルは、大腸がんの発症確率を推定する
    ことを特徴とする請求項８に記載のがん検査装置。
  10. 前記第２のがん検査モデルは、前記ＬＣ／ＭＳによって測定された、以下の代謝物それぞれのイオン強度を変数とする一次多項式である
    ことを特徴とする請求項７に記載のがん検査装置。
    （２１）質量電荷比が９１、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２２）質量電荷比が２５５、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２３）質量電荷比が３１７、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２４）質量電荷比が２８８、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２５）質量電荷比が２９９、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２６）質量電荷比が２８７、ＬＣ／ＭＳ分離モードがＨＩＬＩＣ／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （２７）質量電荷比が２４３、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
  11. 前記第２のがん検査モデルは、
    ロジスティック分析に基づいて、がん、あるいは所定のがん種について、悪性か、良性かの確率を推定するためのものである
    ことを特徴とする請求項８に記載のがん検査装置。
  12. 前記がん検査モデル生成部は、
    重回帰分析に基づいて、がんにおける所定現象の状態の度合いを判定するための第３のがん検査モデルを生成する
    ことを特徴とする請求項１に記載のがん検査装置。
  13. 前記所定現象の状態の度合いとは、腫瘍の大きさである
    ことを特徴とする請求項１２に記載のがん検査装置。
  14. 前記第３のがん検査モデルは、前記ＬＣ／ＭＳによって測定された、以下の代謝物それぞれのイオン強度を変数とする一次多項式である
    ことを特徴とする請求項１３に記載のがん検査装置。
    （３１）質量電荷比が９１、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３２）質量電荷比が２５５、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３３）質量電荷比が３１７、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３４）質量電荷比が３４３、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／負イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３５）質量電荷比が１１０、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
    （３６）質量電荷比が１７７、ＬＣ／ＭＳ分離モードが逆相／正イオン化である、マススペクトルとして検出される代謝物
  15. がんの状態を推定するためのがん検査モデルを生成するとともに、生成した前記がん検査モデルを使用して、前記がんの状態が未知の被検者における前記がんの状態を推定するがん検査装置が、
    がん患者及び健常者を有する複数の被検者である第１の被検者達に対するがん検査の結果であるがん検査結果が格納されているがん検査データと、前記第１の被検者達から採取された第１の尿検体に対してＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果であり、前記第１の尿検体における複数の代謝物の量に関する情報である第１の代謝物網羅データとを基に、前記がん検査データにおける前記がん検査結果と、前記第１の代謝物網羅データにおける、それぞれの前記代謝物の量との関係を前記がん検査モデルとして生成するがん検査モデル生成ステップと、
    前記第１の被検者達とは別の被検者である第２の被検者から採取された第２の尿検体に対して前記ＬＣ／ＭＳによる解析を行った結果である第２の代謝物網羅データにおける前記代謝物の量を、前記がん検査モデルに適用することで、前記第２の被検者におけるがんの状態を推定するがん状態推定ステップと、
    推定された前記がんの状態を出力する出力ステップと、
    を実行することを特徴とするがん検査方法。
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