JP2022001555A - ヒトノロウイルス不活化剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】HNVの不活化に有効なHNV不活化剤、及びそれを用いたHNVの不活化方法を提供する。【解決手段】エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有し、エタノールの含有量が40〜90質量%で、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸の含有量が0.01〜2質量%である、ヒトノロウイルス不活化剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトノロウイルス(HNV)の不活化剤及びその利用に関する。
ノロウイルスは、カリシウイルス科、ノロウイルス属に分類されているエンベロープ(膜状構造)を持たないRNAウイルスであり、酸性(胃酸)に対して強い抵抗力を有し、少量(10〜100個程度)で感染することが知られている。
現状では、ノロウイルスに対するワクチンや治療薬は存在しないことから、ウイルスが付着し得る調理器具、衣服、手指等を洗浄・消毒することによる除ウイルスやウイルス不活性化により感染を予防することが重要である。
現状では、ノロウイルスに対するワクチンや治療薬は存在しないことから、ウイルスが付着し得る調理器具、衣服、手指等を洗浄・消毒することによる除ウイルスやウイルス不活性化により感染を予防することが重要である。
ノロウイルスは、物理化学的抵抗性が強いため、多くの細菌類に対して有効であるエタノールやカチオン界面活性剤を含む消毒剤等もノロウイルスに対しては一般的な使用法において十分な効果を得られない場合がある。そのため、ノロウイルスの不活化には、塩素系消毒剤(次亜塩素酸ナトリウム等)やヨード剤(ポビドンヨード等)、アルデヒド剤(グルタラール等)、過酢酸製剤等が使用されている。しかし、塩素系消毒剤等では繊維の色柄等を漂白する作用があり、繊維製品や衣類への使用においては制限が生じるという問題がある。
ところで、従来、ヒトに感染するノロウイルスは、実験室における培養系が確立されていなかったため、ノロウイルスの不活化効果を評価するために、その代替ウイルスとして、同じカリシウイルス科のネコカリシウイルス(FCV)や、マウスノロウイルス(MNV)が用いられていた。しかしながら、FCVは下痢症感染症でなく呼吸器感染症を引き起こすウイルスであり酸やアルカリに弱く、HNVとの違いも多数報告されている。また、MNVはHNVを初めとする他のエンベロープウイルスと比較してアルコールに著しく弱いことが報告されている(非特許文献1)。実際に、非特許文献2では昨今確立されたHNVの培養系において、一部の代替ウイルスにおいて効果があるように思われてきたアルコールはHNVの不活化には不十分であることが報告された。
従来、エタノールとアミノ酸とアルカリ剤とを含む組成物が、FCVやMNVに対して高いウイルス不活性化効果を示すがエタノールとアルカリ剤の併用ではウイルス不活性化効果は十分でないこと(特許文献1)、またエタノールとアルカリ性物質とカチオン界面活性剤とを含む組成物がFCVに対して高いウイルス不活性化効果を示すがエタノールとアルカリ剤の併用ではウイルス不活性化効果は十分でないこと(特許文献2)が知られているが、上記の報告を勘案すれば、FCVやMNVを用いてなされたこれらの評価が、HNVを用いて行った場合に同様の結果が得られるかは確かではない。
Cromeans Theresa et al., Appl. Environ. Microbiol. 80.18 (2014): 5743-5751.
Costantini, Veronica, et al. "Human norovirus replication in human intestinal enteroids as model to evaluate virus inactivation." Emerging infectious diseases 24.8 (2018): 1453.
本発明は、HNVの不活化に有効なHNV不活化剤、及びそれを用いたHNVの不活化方法を提供することに関する。
2016年に、腸管上皮と似た三次元構造体であるヒト小腸オルガノイドhSIO:human Small Intestine Organoidを用いてHNVの培養に成功したこと(Science,353(6306),1387-1393,2016 Sep23)を受け、本発明者らは、hSIOを立体培養し3Dオルガノイドを得た後に、3Dオルガノイドを分散させて単一細胞を調整し、前記単一細胞を細胞外マトリクス上で単層培養・分化誘導して得られる腸管オルガノイドにHNVを感染させた評価系を構築し、これを用いてHNVの不活化に有効な素材を探索したところ、従来FCVやMNVを用いた評価では十分なウイルス不活化効果が得られないとされていたアルコール系組成物が、HNVに対して優れた不活化効果を発揮することを見出した。
すなわち、本発明は、以下の1)及び2)に係るものである。
1)エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有し、エタノールの含有量が40〜90質量%で、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸の含有量が0.01〜2質量%である、ヒトノロウイルス不活化剤。
2)1)のHNV不活化剤をHNV汚染が懸念される対象に接触させる、HNVの不活化方法。
1)エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有し、エタノールの含有量が40〜90質量%で、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸の含有量が0.01〜2質量%である、ヒトノロウイルス不活化剤。
2)1)のHNV不活化剤をHNV汚染が懸念される対象に接触させる、HNVの不活化方法。
本発明によれば、衣類、繊維品、調理器具等に付着したHNVを確実に不活化でき、HNV感染の拡大を防止又は低減することができる。
本発明のHNV不活化剤は、エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有する。
本発明のHNV不活化剤中におけるエタノールの含有量は、HNV不活化効果の点から、40質量%以上であって、好ましくは45質量%以上、より好ましくは50質量%以上であり、また、90質量%以下であって、好ましくは80質量%以下、より好ましくは75質量%以下である。また、40〜90質量%、好ましくは45〜80質量%、より好ましくは50〜75質量である。
本発明のHNV不活化剤中におけるエタノールの含有量は、HNV不活化効果の点から、40質量%以上であって、好ましくは45質量%以上、より好ましくは50質量%以上であり、また、90質量%以下であって、好ましくは80質量%以下、より好ましくは75質量%以下である。また、40〜90質量%、好ましくは45〜80質量%、より好ましくは50〜75質量である。
原料エタノールとしては、発酵エタノール、合成エタノール、バイオエタノール、精製エタノール等の通常のものを使用可能であるが、消毒殺菌用途に応じた安全性を担保できる品質のものを採用することが好適である。
本発明のHNV不活化剤は、更にアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含む。アルカリ剤又は塩基性アミノ酸を配合することによりエタノールのウイルス不活性化効果が向上する。
アルカリ剤としては、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸水素二塩、リン酸三塩、アルカリ金属の水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)及びアルカリ土類金属の水酸化物(例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等)、アルカリ金属カルボン酸塩(例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)等から選ばれる1種以上が挙げられる。このうち、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸水素二塩、リン酸三塩から選ばれる1種以上であるのが好ましい。
また、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。
アルカリ剤としては、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸水素二塩、リン酸三塩、アルカリ金属の水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)及びアルカリ土類金属の水酸化物(例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等)、アルカリ金属カルボン酸塩(例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)等から選ばれる1種以上が挙げられる。このうち、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸水素二塩、リン酸三塩から選ばれる1種以上であるのが好ましい。
また、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。
アルカリ剤として、より具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、このうち、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム及び酢酸ナトリウムから選ばれる1種以上が好ましく、より好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。
塩基性アミノ酸としては、遊離の塩基性アミノ酸が挙げられ、具体的にはアルギニン、ヒスチジン及びリシンから選択される1種以上が挙げられるが、少なくともアルギニンを含むのが好ましい。
本発明のHNV不活化剤中のアルカリ剤又は塩基性アミノ酸の含有量は、HNV不活化効果の点から、0.01質量%以上、好ましくは0.03質量%以上、より好ましくは0.1質量%以上であり、また、2質量%以下、好ましくは1.5質量%以下、より好ましくは1質量%以下である。また、0.01〜2質量%、好ましくは0.03〜1.5質量%、より好ましくは0.1〜1質量%である。
本発明のHNV不活化剤において、エタノールとアルカリ剤又は塩基性アミノ酸の質量比は、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸/エタノールが、0.0001〜0.1、好ましくは0.0001〜0.07、より好ましくは0.0001〜0.005である。
本発明のHNV不活化剤は、さらに酸剤を含むことができる。
酸剤としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、フィチン酸、アジピン酸、グルコン酸及びコハク酸等の有機酸やリン酸等の無機酸から選ばれる1種以上が挙げられる。酸剤を含むことで、ウイルス不活性化効果の向上、ウイルス不活性化剤のpH調整が容易となる。
酸剤としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、フィチン酸、アジピン酸、グルコン酸及びコハク酸等の有機酸やリン酸等の無機酸から選ばれる1種以上が挙げられる。酸剤を含むことで、ウイルス不活性化効果の向上、ウイルス不活性化剤のpH調整が容易となる。
HNV不活化剤中の上記酸剤の含有量は、皮膚へのダメージの点から、好ましくは0.01質量%以上、より好ましくは0.03質量%以上、より好ましくは0.05質量%以上であり、また、好ましくは2質量%以下、より好ましくは1質量%以下、より好ましくは0.5質量%以下である。また、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.03〜1質量%、より好ましくは0.05〜0.5質量%である。
また、本発明のHNV不活化剤は、ノロウイルス不活化効果の向上や持続性を図る点から、界面活性剤を含有することができる。
界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
本発明のHNV不活化剤中における界面活性剤の含有量は、ウイルス除去性を確保する観点から、好ましくは0.01質量%以上であって、より好ましくは0.03質量%以上、より好ましくは0.05質量%以上であり、また、好ましくは3質量%以下であって、より好ましくは2質量%以下、より好ましくは1質量%以下、更に好ましくは0.5質量%以下である。また、好ましくは0.01〜3質量%、より好ましくは0.03〜2質量%、より好ましくは0.05〜1質量%、更に好ましくは0.05〜0.5質量%である。
本発明のHNV不活化剤では、組成物のpHは、特に限定されないが、HNV不活化効果の点から、25℃におけるpHが、好ましくは7以上、より好ましくは8以上、より好ましくは9以上で、好ましくは13以下、より好ましくは12以下、より好ましくは11以下である。また、好ましくは7〜13、より好ましくは8〜12、より好ましくは9〜11である。pHの調整は、上記アルカリ剤又は塩基性アミノ酸、酸剤及び無機塩等の配合比率を変えることにより行うことができる。
また、本発明のHNV不活化剤は、各種無機塩を含んでいてもよい。
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられる。
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられる。
また、本発明のHNV不活化剤は、上記の成分以外に、例えば、キレート剤、シリコーン類、増粘剤、油分、天然抽出物、色素、香料等の添加剤を適宜配合することができる。
エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有する組成物は、後述する実施例に示すとおり、HNVに対して優れたウイルス不活性化効果を示す。したがって、当該組成物はHNVを不活化するためのHNV不活化剤となり得る。そして、当該HNV不活化剤を、HNV汚染が懸念される対象に適用することにより、当該対象物に対してHNVの不活化が可能となる。
ノロウイルスは、ゲノム塩基配列の相同性に基づき7つの遺伝子群(genogroup、GI〜GVII)に分けられ、ヒトに感染するHNVはGI9種(GI.1、GI.2、GI.3、GI.4、GI.5、GI.6、GI.7、GI.8、GI.9)、GII19種(GII.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.5、GII.6、GII.7、GII.8、GII.9、GII.10、GII.12、GII.13、GII.14、GII.15、GII.16、GII.17、GII.20、GII.21、GII.22)、GIV1種(GIV.1)であるが、本発明におけるHNVは、これらのいずれの遺伝子型のものであっても良い。
本発明において、HNV不活化効果は、ヒト小腸オルガノイド(hSIO)を細胞外マトリクス上で三次元培養後、分化誘導して得られる腸管オルガノイドにHNVを感染させた系により評価できる(実施例参照)。
ノロウイルスは、ゲノム塩基配列の相同性に基づき7つの遺伝子群(genogroup、GI〜GVII)に分けられ、ヒトに感染するHNVはGI9種(GI.1、GI.2、GI.3、GI.4、GI.5、GI.6、GI.7、GI.8、GI.9)、GII19種(GII.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.5、GII.6、GII.7、GII.8、GII.9、GII.10、GII.12、GII.13、GII.14、GII.15、GII.16、GII.17、GII.20、GII.21、GII.22)、GIV1種(GIV.1)であるが、本発明におけるHNVは、これらのいずれの遺伝子型のものであっても良い。
本発明において、HNV不活化効果は、ヒト小腸オルガノイド(hSIO)を細胞外マトリクス上で三次元培養後、分化誘導して得られる腸管オルガノイドにHNVを感染させた系により評価できる(実施例参照)。
本発明のHNV不活化剤を用いたHNVの不活化は、HNV汚染が懸念される対象、例えば、台所(厨房の床、壁等の厨房スペース等)、流し台、冷蔵庫等の食品を取り扱う場所、包丁、鍋等の調理器具、皿等の食器類、冷蔵庫、トイレ、バス、洗面所、居室、寝室等の居住空間、ソファー、クッション、寝具、カーテン等の繊維製品等に対して、これらに接触させることにより用いることができる。ここで、接触は、特に限定するものではなく、本発明のHNV不活化剤を対象へ直接かけること、トリガーやエアゾール等の噴霧装置に充填し噴霧することなどが挙げられる。
接触時間は限定されないが、例えば好ましくは5秒以上、より好ましくは10秒以上、より好ましくは30秒以上、より好ましくは60秒以上で、好ましくは60分以下放置することが挙げられる。
接触時間は限定されないが、例えば好ましくは5秒以上、より好ましくは10秒以上、より好ましくは30秒以上、より好ましくは60秒以上で、好ましくは60分以下放置することが挙げられる。
本発明のHNV不活化剤を接触させるに際しての使用形態に特に制限はない。例えば、液状、ゲル状、又はペースト状とすることができる。
液状の場合には、特にスプレー、ローション等として用いることができる。例えば、トリガースプレー容器(直圧又は蓄圧型)やディスペンサータイプのポンプスプレー容器等の公知のスプレー容器に充填し、噴霧量を調整して、ウイルスが存在する、又は存在すると考えられる場所に噴霧できるようにしたもの等が挙げられる。
液状の場合には、特にスプレー、ローション等として用いることができる。例えば、トリガースプレー容器(直圧又は蓄圧型)やディスペンサータイプのポンプスプレー容器等の公知のスプレー容器に充填し、噴霧量を調整して、ウイルスが存在する、又は存在すると考えられる場所に噴霧できるようにしたもの等が挙げられる。
また、ウェット拭取り用品(ぬれナプキン等)として使用することもできる。例えば、天然繊維、レーヨン等の再生繊維、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の合成繊維、又は天然繊維と合成繊維との混合物の織布又は不織布ウェブを含む基材に、本発明のHNV不活化剤、可溶化キャリア、及び必要に応じて各種添加剤を含ませて使用することができる。具体的には、ペットの手入れ用品、家庭の台所やバスルーム等の表面、運動器具等の表面の殺菌等に使用することができる。また、手洗い液、中性洗剤、消臭剤、皮膚コンディショナー等に加えて使用することもできる。
水溶性ゲルや油性ゲルを用いてゲル状にしたり、ペースト状とした場合には、医療用品として、人体、ペット等に直接塗布して使用したり、紙や不織布等に担持させたものを、空気清浄器のフィルターとして用いることもできる。
さらに、本発明のHNV不活化剤を樹脂に混練して使用することもできる。混練しうる樹脂としては、天然系、石油系、合成系のワックス、ロジン系樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリエステル、ポリオレフィン、アクリル系樹脂等の合成樹脂等が挙げられる。
上記の混練物は、そのまま用いることもできるし、多孔質担体に担持させたり、シート状にしたり、該シート状物を積層体にして用いることもできる。多孔質担体としては、例えば、セルロース、キトサン等の天然高分子、上記の合成樹脂、ケイ酸カルシウム等の無機多孔性物質等を、粒状、シート状等の任意の形状にしたものが挙げられる。上記の混練物や積層体は、例えば、空調設備、トイレ、浴室、居間、病室、病院の待合室、ダストボックス等に設置して、抗ウイルス剤組成物を徐々に揮散させながら利用することもできる。
上記の混練物は、そのまま用いることもできるし、多孔質担体に担持させたり、シート状にしたり、該シート状物を積層体にして用いることもできる。多孔質担体としては、例えば、セルロース、キトサン等の天然高分子、上記の合成樹脂、ケイ酸カルシウム等の無機多孔性物質等を、粒状、シート状等の任意の形状にしたものが挙げられる。上記の混練物や積層体は、例えば、空調設備、トイレ、浴室、居間、病室、病院の待合室、ダストボックス等に設置して、抗ウイルス剤組成物を徐々に揮散させながら利用することもできる。
表1及び2に示す処方に従い、エタノール、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸、及びその他の成分を混合して本発明組成物(実施例1〜24)及び比較組成物(比較例1〜8)を調製した。なお、表中の単位は「質量%」である。
各組成物について、以下に示す方法により、HNV及びFCVに対する不活化効果を評価した。結果を表1及び2に併せて示す。
各組成物について、以下に示す方法により、HNV及びFCVに対する不活化効果を評価した。結果を表1及び2に併せて示す。
<評価法>
1.HNV不活化効果の評価
(1)human Small Intestine Organoid(hSIO)の培養
hSIOは24ウェルプレート上でマトリゲル(Corning, 356231)に包埋し3D培養した。培地はIntestiCult Organoid Growth Medium(Human)(STEMCELL Technologies,ST−06010)を用いた。培地交換・継代・96ウェルプレートを用いた単層化の手技はユーザーマニュアルに従った。トリプシン処理後2日間はアノイキスを阻害するために培地に終濃度10μMとなるようにROCK(Rho−associated coiled−coil forming kinase/Rho結合キナーゼ)阻害剤であるCultureSure Y−27632(富士フィルム和光純薬,036−24023)を添加した。500mLのAdvanced DMEM/F12(Gibco,12634010)に5mLのGlutaMAX I(100×)(Gibco, 35050−061)、5mLの1M HEPES(Gibco,15630080)、5mLのPenicillin−Streptomycin(Gibco,15140122)を添加することで基本培地を作成した。基本培地とIntestiCult Organoid Growth MediumのコンポーネントAとを等量混合することで分化培地を作成した。96ウェルプレートで単層化させた細胞に分化培地を1wellあたり200μLずつ2日間隔で交換しながら計6日間分化を誘導した。
1.HNV不活化効果の評価
(1)human Small Intestine Organoid(hSIO)の培養
hSIOは24ウェルプレート上でマトリゲル(Corning, 356231)に包埋し3D培養した。培地はIntestiCult Organoid Growth Medium(Human)(STEMCELL Technologies,ST−06010)を用いた。培地交換・継代・96ウェルプレートを用いた単層化の手技はユーザーマニュアルに従った。トリプシン処理後2日間はアノイキスを阻害するために培地に終濃度10μMとなるようにROCK(Rho−associated coiled−coil forming kinase/Rho結合キナーゼ)阻害剤であるCultureSure Y−27632(富士フィルム和光純薬,036−24023)を添加した。500mLのAdvanced DMEM/F12(Gibco,12634010)に5mLのGlutaMAX I(100×)(Gibco, 35050−061)、5mLの1M HEPES(Gibco,15630080)、5mLのPenicillin−Streptomycin(Gibco,15140122)を添加することで基本培地を作成した。基本培地とIntestiCult Organoid Growth MediumのコンポーネントAとを等量混合することで分化培地を作成した。96ウェルプレートで単層化させた細胞に分化培地を1wellあたり200μLずつ2日間隔で交換しながら計6日間分化を誘導した。
(2)HNV(HuNoV)含有糞便の10%乳剤の作成
糞便の10%乳剤はGII.4型のHNV罹患者糞便から作成した。プロテアーゼ阻害剤であるcOmplete protease inhibitor cocktail tablets(Sigma−Aldrich,11697498001)1錠を50mLのD−PBS(−)に懸濁した。糞便1gに対して10mLのcOmplete含有D−PBS(−)で懸濁し、試験管ミキサーでよく混合した。4℃で20分間静置した後に、2,000×g 4℃で10分間遠心した。上清を新たなチューブに回収し、感染実験に供するまで−80℃に保存した。
糞便の10%乳剤はGII.4型のHNV罹患者糞便から作成した。プロテアーゼ阻害剤であるcOmplete protease inhibitor cocktail tablets(Sigma−Aldrich,11697498001)1錠を50mLのD−PBS(−)に懸濁した。糞便1gに対して10mLのcOmplete含有D−PBS(−)で懸濁し、試験管ミキサーでよく混合した。4℃で20分間静置した後に、2,000×g 4℃で10分間遠心した。上清を新たなチューブに回収し、感染実験に供するまで−80℃に保存した。
(3)HNVの不活化処理と分化hSIOへの感染
HNV含有10%糞便乳剤を分化培地で10倍に希釈し、1mLのシリンジとMillex HV Filter unit (Millipore,SLHVR04NL)を用いて濾過した。PA微量遠心チューブ(Beckman coulter,357448)中で濾過した糞便溶液5μL(2.8×106 HNV genome copy相当)と表1に示す所定の組成物の懸濁液(処理液)45μLとを混合し室温で、60秒間反応させた。次いでこの薬剤処理された糞便溶液に、1mg/mLのbovine serum albumin(Sigma−Aldrich,A9647)を含む基本培地 1.45mLを添加した。遠心チューブを固定角ロータTLA−55(Beckman coulter)にセットしOptima MAX−TL(Beckman coulter)を用いてRmaxにおいて186047×gの遠心力(55,000rpm相当)で1.5時間超遠心した後に上清を除去した。ペレットを100μLの分化培地で懸濁し、hSIOへの感染溶液とした。ウェル中の既存の培地を除去した6〜7日間分化誘導後のhSIOに上述の方法で調製した感染溶液をアプライした。インキュベートは37℃で3時間実施した。300μLの基本培地で3回洗浄した後に、終濃度が125ppmとなるようにブタ胆汁抽出物(Sigma−Aldrich,B8631−100G)を加えた分化培地を250μL添加し37℃ 5%CO2の条件下でサンプリングのタイミングまで培養した。培養開始直後(day 0)と培養3日後(day 3)に10μLの上清を回収した。回収した上清はRT−qPCRに供するまで−80℃で保存した。尚、薬剤溶液に代わり基本培地を用いて同様の操作を行い調製したhSIOへの感染溶液を薬剤非処理のコントロールとした。
HNV含有10%糞便乳剤を分化培地で10倍に希釈し、1mLのシリンジとMillex HV Filter unit (Millipore,SLHVR04NL)を用いて濾過した。PA微量遠心チューブ(Beckman coulter,357448)中で濾過した糞便溶液5μL(2.8×106 HNV genome copy相当)と表1に示す所定の組成物の懸濁液(処理液)45μLとを混合し室温で、60秒間反応させた。次いでこの薬剤処理された糞便溶液に、1mg/mLのbovine serum albumin(Sigma−Aldrich,A9647)を含む基本培地 1.45mLを添加した。遠心チューブを固定角ロータTLA−55(Beckman coulter)にセットしOptima MAX−TL(Beckman coulter)を用いてRmaxにおいて186047×gの遠心力(55,000rpm相当)で1.5時間超遠心した後に上清を除去した。ペレットを100μLの分化培地で懸濁し、hSIOへの感染溶液とした。ウェル中の既存の培地を除去した6〜7日間分化誘導後のhSIOに上述の方法で調製した感染溶液をアプライした。インキュベートは37℃で3時間実施した。300μLの基本培地で3回洗浄した後に、終濃度が125ppmとなるようにブタ胆汁抽出物(Sigma−Aldrich,B8631−100G)を加えた分化培地を250μL添加し37℃ 5%CO2の条件下でサンプリングのタイミングまで培養した。培養開始直後(day 0)と培養3日後(day 3)に10μLの上清を回収した。回収した上清はRT−qPCRに供するまで−80℃で保存した。尚、薬剤溶液に代わり基本培地を用いて同様の操作を行い調製したhSIOへの感染溶液を薬剤非処理のコントロールとした。
(4)RT−qPCR
回収した上清中のHNV genome copy数の定量にはノロウイルス検出キット G1/G2(東洋紡,FIK−273)を用いた。操作はプロトコールに従った。PCR増幅とデータ測定はLightCycler480II(Roche)を用いた。
測定されたウイルス量に基づき、A:HNVが検出下限にまで不活化されている、B:HNVを検出するがコントロール(薬剤処理無し)よりも減少、C:コントロール(薬剤処理無し)と同等にHNVが増殖している、の3段階で評価した。
回収した上清中のHNV genome copy数の定量にはノロウイルス検出キット G1/G2(東洋紡,FIK−273)を用いた。操作はプロトコールに従った。PCR増幅とデータ測定はLightCycler480II(Roche)を用いた。
測定されたウイルス量に基づき、A:HNVが検出下限にまで不活化されている、B:HNVを検出するがコントロール(薬剤処理無し)よりも減少、C:コントロール(薬剤処理無し)と同等にHNVが増殖している、の3段階で評価した。
2.FCV不活化効果の評価
ウイルスの不活性化評価の標準法として一般的に知られている「平成27年度ノロウイルスの不活化条件に関する調査報告書」(国立医薬品食品衛生研究所)とJIS L 1922を参考に行った。
500μL容サンプルチューブにて、表1に示す所定の組成物の懸濁液(処理液)27μLと1.0×107PFU/mLに調整したネコカリシウイルス液(F−9株、ATCC VR−782)を3μLを入れ、よく混合した。30秒経過後に、クエンチ液(D/E Neutralizing Broth)で1/10希釈して反応を停止した。尚、ブランクとして、処理液の代わりにPBS(リン酸緩衝生理食塩水)27μLを用い同様の操作を行った。反応停止後、混合物をDMEM培地(ダルベッコ改変イーグル培地)でさらに1/10希釈し、その0.5mLを、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗ったCRFK細胞(ネコ腎由来株化細胞)(ATCC CCL−94)に感染させ、1時間後にメチルセルロース含有培地に置換した。2日後に、それぞれの所定時間のサンプルをクリスタルバイオレットで細胞を染色し、プラーク数をカウントして、対数減少量を求めた。
対数減少量=log(ブランクのプラーク数)−log(試験サンプルのプラーク数) 本明細書において対数減少量は、例えば、対数減少量=4の場合、Δ4logと表記する。判定基準は、以下の通りとし、結果を表1及び2に示した。
<判定基準>
4:プラークが1点も存在しない(検出下限以下:Δ4logよりも大きい)
3:Δ2〜3log
2:Δ1〜2log
1:Δ1log未満
ウイルスの不活性化評価の標準法として一般的に知られている「平成27年度ノロウイルスの不活化条件に関する調査報告書」(国立医薬品食品衛生研究所)とJIS L 1922を参考に行った。
500μL容サンプルチューブにて、表1に示す所定の組成物の懸濁液(処理液)27μLと1.0×107PFU/mLに調整したネコカリシウイルス液(F−9株、ATCC VR−782)を3μLを入れ、よく混合した。30秒経過後に、クエンチ液(D/E Neutralizing Broth)で1/10希釈して反応を停止した。尚、ブランクとして、処理液の代わりにPBS(リン酸緩衝生理食塩水)27μLを用い同様の操作を行った。反応停止後、混合物をDMEM培地(ダルベッコ改変イーグル培地)でさらに1/10希釈し、その0.5mLを、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗ったCRFK細胞(ネコ腎由来株化細胞)(ATCC CCL−94)に感染させ、1時間後にメチルセルロース含有培地に置換した。2日後に、それぞれの所定時間のサンプルをクリスタルバイオレットで細胞を染色し、プラーク数をカウントして、対数減少量を求めた。
対数減少量=log(ブランクのプラーク数)−log(試験サンプルのプラーク数) 本明細書において対数減少量は、例えば、対数減少量=4の場合、Δ4logと表記する。判定基準は、以下の通りとし、結果を表1及び2に示した。
<判定基準>
4:プラークが1点も存在しない(検出下限以下:Δ4logよりも大きい)
3:Δ2〜3log
2:Δ1〜2log
1:Δ1log未満
Claims (6)
- エタノール、及びアルカリ剤又は塩基性アミノ酸を含有し、エタノールの含有量が40〜90質量%で、アルカリ剤又は塩基性アミノ酸の含有量が0.01〜2質量%である、ヒトノロウイルス不活化剤。
- 25℃におけるpHが7以上、13以下である請求項1記載のヒトノロウイルス不活化剤。
- アルカリ剤が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムから選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載のヒトノロウイルス不活化剤。
- 塩基性アミノ酸がアルギニンである、請求項1〜3のいずれか1項記載のヒトノロウイルス不活化剤。
- 有機酸を0.01〜2質量%含有する、請求項1〜4記載のいずれか1項記載のヒトノロウイルス不活化剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載のヒトノロウイルス不活化剤をHNV汚染が懸念される対象に接触させる、ヒトノロウイルスの不活化方法。
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