JP2021535140A - 抗cd3抗体葉酸生物複合体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月28日に出願された「Anti-CD3 Fab Folates Antibodies and Their Uses」という名称の米国仮出願第62/732,793号の利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2019年8月28日に作成されたASCIIコピーの名称は、AMBX_0228_00PCT_Sequence_Listing.txtであり、サイズは128,417バイトである。
本発明の開示は、免疫腫瘍学の分野に関する。より詳細には、本発明は一つ以上の葉酸分子と複合している抗CD3抗体およびその断片または変異体に関する。本発明は、ポリエチレングリコール(PEG)と複合している抗CD3Fab−葉酸抗体およびその変異体にも関する。
卵巣癌は、女性において世界で最も多くみられる癌の一つである。年間約250,000人の女性が卵巣癌と診断され、毎年約140,000人の女性がこの疾患により死亡する。卵巣癌の五年生存率は癌の種類や病期によって異なり、その傾向をみると、より進行した卵巣癌ほど五年生存率が悪い。卵巣癌に対する現在の治療選択肢には、化学療法、手術、放射線またはこれらの療法の併用が含まれる。減量手術後にプラチナをベースにした化学療法を実施した後の進行性卵巣癌に対する奏効率は80%であり、40〜60%が完全奏効である。残念ながら、これらの患者の約70%が再発し、無進行生存期間の中央値は18ヵ月である。
細胞傷害性T細胞を癌細胞に集積させる抗CD3二重特異的抗体は、様々な液性腫瘍および固形腫瘍の処置における有望な新アプローチである。本発明は、抗CD3抗体を提供する。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は二重特異的抗体である。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は抗CD3Fabを含む。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は、Fabの重鎖または軽鎖に、好ましくは重鎖に、天然にコードされていないアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、天然にコードされていないアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニン(pAF)である。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はFabの重鎖および/または軽鎖に二つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含み、例えば二つ、三つ、または四つの天然にコードされていないアミノ酸を含み、任意で、当該二つ以上の天然にコードされていないアミノ酸はpAFである。いくつかの実施形態において、抗CD3Fabは葉酸塩と複合している。いくつかの実施形態において、抗CD3Fabは水溶性ポリマー(ポリエチレングリコール(PEG)など)と複合している。いくつかの実施形態において、抗CD3Fabは葉酸塩およびポリエチレングリコール(PEG)の両方と複合しており、任意で、二機能性リンカーを用いて複合している。いくつかの実施形態において、抗CD3Fabは二つの葉酸塩および二つのポリエチレングリコール(PEG)分子と複合している。いくつかの実施形態において、複合体化は天然にコードされていないアミノ酸(pAFなど)の側鎖を介して行われる。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は葉酸受容体陽性(FR+)腫瘍細胞に細胞傷害性T細胞を集積する。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は、効能が向上し、毒性が低減し、薬物動態学的(PK)特性が向上し、親和性が向上し、腫瘍関連抗原(TAA)結合が向上し、インビボ半減期(T1/2)が向上し、インビトロ活性が向上し、血清半減期が向上し、および/またはインビボ活性が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は効能が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は毒性が低減している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はPK特性が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は親和性が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はTAA結合が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はインビボT1/2が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はインビトロ活性が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体は血清半減期が向上している。いくつかの実施形態において、抗CD3抗体はインビボ活性が向上している。本発明は抗CD3Fab−葉酸複合体の最適化を提供する。当該最適化では、細胞傷害性T細胞を葉酸受容体陽性(FR+)腫瘍細胞に向けさせることで、最適な効能、低減した毒性、および最適な薬物動態学的(PK)特性を得る。例えば、本発明は、最適化された抗CD3Fab−葉酸複合体を提供する。当該最適化された抗CD3Fab−葉酸複合体は、細胞傷害性T細胞を葉酸受容体陽性(FR+)腫瘍細胞に向けさせることで、最適な効能、低減した毒性、および最適な薬物動態学的(PK)特性を得る。効能とサイトカイン放出症候群(CRS)による毒性との間の最適なバランスを実現するために、発明者らは抗CD3抗体の親和性を微調整し、また、腫瘍関連抗原(TAA)結合を最適化した。インビボ半減期(T1/2)を増加させるために、二機能性リンカーを用いて様々なサイズの葉酸塩分子およびPEG分子の両方を同時に複合した。最適化された複合体は、異種移植片マウスモデルにおいて、強力かつ選択的なインビトロ活性、良好な血清半減期、および強力なインビボ活性を示した。この半合成的アプローチは、他のTAAに対して選択的な小分子リガンドを用いたさらなる抗CD3二重特異的薬剤の生成に適用できる可能性が高い。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の原理が利用される例示的な実施形態が記載されている以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって、本発明の開示の特徴および利点のより良い理解が得られるであろう。
本発明は、本明細書で説明している具体的な方法、プロトコル、細胞株、構成および薬剤に限定されるものではなく、変更を施しうるものであることを理解されたい。また、本明細書で使用する術語は、具体的な実施形態を説明するためにのみ用いられるのであって、本発明の範囲を限定する意図はないことも理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
〔序論〕
本発明者らは、水溶性ポリマー分子の非存在下または存在下で生物活性を有する分子または薬剤を含む二重特異的抗体を開発した。特定の実施形態において、本発明は、一つ以上のPEG分子の非存在下または存在下で一つ以上の葉酸分子を含む抗CD3抗体、断片または変異体を含む二重特異的抗体を提供する。一つ以上のPEG分子は単一PEGまたは二重PEG、例えば、単一または二重の5K PEG、10K PEG、20K PEGまたはそれ以上のPEGであってもよい。一つ以上のPEG分子は、直鎖状または分枝鎖状でありうる。抗CD3抗体、断片または変異体は、Fabの重鎖または軽鎖アミノ酸配列の任意の好適な位置(114位、115位、129位または160位(Kabatナンバリングによる)の重鎖、および157位、172位、205位(Kabatナンバリングによる)の軽鎖を含むがこれらに限定されない)に、一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸(例えばパラアセチルフェニルアラニン(pAF)など)を有するように操作された抗CD3Fab抗体を含む。二重特異的抗体は、Fabの重鎖(K129;Kabatナンバリング)および軽鎖(L157;Kabatナンバリング)上に一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸(例えば、パラアセチルフェニルアラニン(pAF))を有するように操作された抗CD3Fabを含みうる。二重特異的抗体は、Fabの重鎖(K129;Kabatナンバリング)および軽鎖(L157;Kabatナンバリング)上に一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸(例えば、パラアセチルフェニルアラニン(pAF))を有するように操作された抗CD3Fabからなりうる。本発明のいくつかの実施形態において、一つ以上のPEG分子は一つ以上の非天然アミノ酸(例えば、pAF)に複合した一つ以上の葉酸分子に複合または連結しうるものであり、独自のオキシムケミストリーを使用して抗CD3抗体に組み込まれ、例えば、抗CD3Fabと安定に複合した一つまたは二つのPEG分子および/または葉酸分子を生じる。一つ以上のPEG分子(例えば、5K PEG、10K PEG、または20K PEG)を付加することにより、インビトロおよびインビボの両方でFOLR1発現細胞に対する特異的な細胞毒性を維持しながら、二重特異的抗体の薬物動態特性が有意に改善される。前腫瘍形成マクロファージ(M2)およびMDSC細胞は、本明細書に記載のPEG化抗CD3Fab−葉酸組成物によって優先的に減少させられることが観察された。この結果から、薬物動態特性を改善することにより、投与回数を減らし、注入ポンプを用いた投与を回避できることが示唆される。本明細書において、用語「PEG−葉酸」または「葉酸−PEG」および用語「BiPEG−BiFolate」または「BiFolate−BiPEG」は、互いに可換に使用される。
本発明の抗体または抗体断片または変異体は、ヒト抗体もしくは抗体断片、ヒト化抗体もしくは抗体断片、操作された抗体もしくは抗体断片、非ヒト抗体もしくは抗体断片、および/またはキメラ抗体もしくは抗体断片でありうる。本明細書における抗体または抗体断片または変異体は、二つ以上のアミノ酸配列を有しうる。第一のアミノ酸配列は第一の抗体鎖を含みうるものであり、第二のアミノ酸配列は第二の抗体鎖を含みうる。第一の抗体鎖は第一のアミノ酸配列を有しうるものであり、第二の抗体鎖は第二のアミノ酸配列を有しうる。抗体の鎖とは、抗体重鎖、抗体軽鎖、または領域の組み合わせ、または抗体重鎖および領域のすべて、または抗体軽鎖のすべてを指しうる。非限定的な例として、本明細書における抗体は、重鎖、断片、またはそれらの変異体、および軽鎖、断片、またはそれらの変異体を含む。抗体の二つのアミノ酸配列(二つの抗体鎖を含む)は、一つ以上のジスルフィド結合、化学リンカー、ペプチドリンカー、またはそれらの組み合わせによって連結されうる。化学リンカーは、非天然アミノ酸を介したリンカーを含む。化学リンカーは、一つ以上の非天然アミノ酸を介したリンカーを含む。化学リンカーは、化学複合体を含みうる。ペプチドリンカーは、二つのアミノ酸配列を連結する任意のアミノ酸配列を有する。ペプチドリンカーは、1個以上、5個以上、10個以上、15個以上、20個以上、25個以上、30個以上、35個以上、40個以上、45個以上、50個以上、55個以上、60個以上、65個以上、70個以上、75個以上、80個以上、85個以上、90個以上、95個以上、100個以上のアミノ酸を含みうる。ペプチドリンカーは、可変ドメイン、CH1、CH2、CH3、および/またはCLドメインなどの抗体のドメインを含む、任意の抗体の一部であってもよい。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は、例えば、ペプチドリンカーを介して連結される。いくつかの例では、重鎖および軽鎖は、例えば、一つ以上のジスルフィド結合によって連結される。
本発明は、天然にコードされていないアミノ酸を一つ以上含む抗CD3抗体、抗体断片または変異体を提供する。抗CD3抗体への一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸の導入は、20種類の通常アミノ酸と反応しない一方で、一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸との特異的化学反応を含む複合体化化学の適用を可能にしうる。
非天然アミノ酸を介して抗体または断片または変異体に連結された生物活性を有する分子を含む、抗CD3抗体または抗体断片またはその変異体を本明細書に記載する。生物活性を有する分子としては、小分子または薬剤、非ペプチド化合物、薬物、第二のタンパク質またはポリペプチドまたはポリペプチドアナログまたは誘導体、抗体または抗体断片または変異体、第二の生物活性を有する薬剤、標的化剤、または上記または任意の他の望ましい化合物または物質の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生物活性を有する薬剤は、細胞(癌細胞または腫瘍細胞を含むが、これらに限定されない)への細胞傷害性T細胞の集積に関与する。いくつかの実施形態では、生物活性を有する分子は、葉酸もしくはその誘導体もしくはアナログ、あるいは2−[3−(1,3−ジカルボキシプロピル)ウレイドール]ペンタン二酸(DUPA)またはその誘導体もしくはアナログなど(これらに限定されない)の小分子である。いくつかの実施形態では、生物活性を有する分子は、葉酸塩またはその誘導体もしくはアナログである。生物活性を有する分子は、細胞標的化分子、リガンド、タンパク質、ペプチド、ペプトイド、DNAアプタマー、ペプチド核酸、ビタミン、基質または基質アナログ、コレシストキニンB受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ソマトスタチン受容体2、avb3インテグリン、ガストリン放出ペプチド受容体、ニューロキニン1受容体、メラノコルチン1受容体、ニューロテンシン受容体、神経ペプチドY受容体およびC型レクチン様分子1、受容体、共受容体、膜貫通タンパク質または細胞マーカーまたは細胞表面タンパク質、から選択されうる。生物活性を有する分子は、標的細胞に結合しうる。生物活性を有する分子は、細胞表面タンパク質、細胞表面マーカー、または細胞上の細胞表面分子に結合しうる。生物活性を有する分子は、細胞(例えば癌細胞または腫瘍細胞または免疫抑制細胞が挙げられるがこれらに限定されない)上の細胞表面分子に結合しうる。細胞表面分子は、葉酸受容体分子であってもよい。生物活性を有する分子は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する薬剤(例えば、DUPAまたはそのアナログもしくは誘導体などが挙げられるがこれらに限定されない)でありうる。生物活性を有する分子または薬剤は、細胞表面マーカー、タンパク質または受容体を過剰に発現するまたは高度に発現する細胞に結合しうる。
抗CD3抗体または抗原結合性ポリペプチドと小分子とは、リンカーで連結されていてもよいし、ポリマーで連結されていてもよいし、共有結合で連結されていてもよい。リンカー、ポリマーまたは小分子は、それ自体として、20種類の通常アミノ酸とは反応しない機能性基を有していてもよい。リンカーまたはポリマーは、二機能性リンカーまたはポリマーであってもよい。二機能性リンカーまたはポリマーは、分枝のあるリンカーまたはポリマーである。リンカー、ポリマーまたは共有結合を介した抗CD3抗体または抗原結合性ポリペプチドと生物活性を有する分子との連結に関係する一つ以上の結合は、所望の環境下において、不可逆であってもよいし、可逆であってもよいし、不安定であってもよい。リンカー、ポリマーまたは共有結合を介した抗CD3抗体または抗原結合性ポリペプチドと分子との連結に関係している一つ以上の結合は、抗原結合性ポリペプチドまたは他の分子の放出を調節するものであってもよい。種々の小分子は、当業者によって、化学的手段で作製されたものでもよいし、天然の産物として単離されたものでもよいし、他の手段により作製されたものでもよい。
Aはの以下の構造を有し:
CおよびEは、それぞれ独立して、−アルキレン−、
−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n’−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n’−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n’−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および−(アルキレン−O)n’−アルキレン−U−アルキレン−、からなる群より選択され、
ここで、n’は独立して1以上の整数であり;
Dは、C、FおよびEを連結する三価の基であり;
Fは、ポリエチレングリコール(PEG)などの水溶性ポリマーであり;ここで、
Yは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオン、からなる群より選ばれる。
Jは任意構成であり、存在する場合、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Gは任意構成であり、存在する場合、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、各R’は独立してH、アルキル、または置換アルキルである)からなる群より選ばれるリンカーであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも一つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも一つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
ここで、R1および/またはR2は抗CD3抗体であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキル、あるいは、R3およびR4または二つのR3基は、任意で、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
ここで、Dは以下の構造を有する:
それぞれのZ1は結合であり、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、またはNR’−CR17R17であり;
それぞれのR’は、H、アルキル、または置換アルキルであり;
それぞれのZ2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意で置換されたC1−C3アルキレン、任意で置換されたC1−C3アルケニレン、および任意で置換されたヘテロアルキルからなる群より選ばれ;
それぞれのZ3は、結合、任意で置換されたC1−C4アルキレン、任意で置換されたC1−C4アルケニレン、任意で置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および−N(R’)−からなる群より独立して選ばれ;
それぞれのT3は結合、C(R’’)(R’’)、O、またはSであり(ただし、T3がOまたはSの場合、R’’はハロゲンではない);
それぞれのR’’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
mおよびpは、0、1、2、または3である(ただし、mまたはpの少なくとも一つは0ではない);
M2は、以下の構造を有し、
M3は、以下の構造を有し、
M4は、以下の構造を有し、
それぞれのR19は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロ、からなる群より独立して選ばれ;
qは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11であり;
それぞれのR16は、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CNおよび置換アルキルからなる群より独立して選ばれる。
抗CD3抗体の活性は、標準的なインビトロまたはインビボのアッセイによって測定することができる。例えば、抗CD3抗体と結合する細胞または細胞株(例えば、天然の抗CD3抗体抗原または結合対象を含む細胞、または、抗CD3抗体抗原または結合対象を組み換えにより産生する細胞であるが、これらには限定されない)を、抗CD3抗体の結合を評価するために用いることができる。非天然アミノ酸を有する、PEG化されていない抗原結合性ポリペプチドまたはPEG化抗原結合性ポリペプチドに関しては、抗CD3抗体の抗原または結合対象に対する当該抗CD3抗体の親和性を、公知の技術を用いて測定することができる(例えば、BIAcore(商標)biosensor(Pharmacia)またはOctet(ForteBio)など)。
本発明の重要な態様は、抗CD3抗体(抗CD3抗体と水溶性ポリマー部分との複合体化を伴うものも、伴わないものも含む)の構築によって獲得された、生物学的半減期の延長である。抗CD3抗体の血清濃度は急速に低下するため、複合体化もしくは非複合体化抗CD3抗体およびその変異体による処置に対する、生物学的応答の評価が重要となっていた。好ましくは、本発明の複合体化もしくは非複合体化抗CD3抗体およびその変異体は、静脈内投与の後でも血清半減期を延長させる。このため、例えばELISA法または一次スクリーニングアッセイによる測定が可能となる。インビボにおける生物学的半減期の測定は、本明細書に記載の方法で行われる。
本発明のポリペプチドまたはタンパク質(一つ以上の非天然アミノ酸を有する抗CD3抗体、合成酵素、タンパク質などであるが、これらには限定されない)を、任意で、治療用途に採用してもよい(例えば、適切な薬物学的キャリアと組み合わせて採用するが、これには限定されない)。このような組成物は、例えば、治療上有効な量の化合物と、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む。このようなキャリアまたは賦形剤としては、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノールおよび/またはこれらの組み合わせが挙げられる(ただし、これらに限定されない)。製剤は、投与の形態に合うように成される。一般的に、タンパク質を投与する方法は本技術分野においてよく知られており、本発明のポリペプチドの投与にも適用することができる。
本発明の抗CD3抗体ポリペプチドは、広範囲の障害を治療するために有用である。本明細書に記載される抗CD3抗体組成物は、免疫反応を調節するために使用されうる。免疫反応の調節は、免疫反応を刺激、活性化、増強、または上方制御することを含みうる。免疫反応の調節は、免疫反応を抑制、阻害、防止、減少、または下方制御することを含みうる。記載される抗CD3抗体―葉酸組成物は、天然の葉酸リガンドが、例えば、腫瘍上の葉酸受容体α、および免疫抑制細胞上の葉酸受容体βを標的としながら、固形腫瘍に浸透することにおいて利点を有しうるものである。いくつかの実施形態では、腫瘍は液性またはの固形腫瘍である。
以下の実施例は説明のために供されているのであって、特許請求の範囲に係る発明を制限するものではない。
抗CD3抗体中に天然にコードされていないアミノ酸を組み込むにあたって、好適な部位を選択するための基準群について説明する。本実施例で示されるのは、天然にコードされていないアミノ酸を導入するために、抗原結合性ポリペプチドCD3中の好適な部位を選択する方法である。二つの抗CD3抗体分子から構成される三次元構造、または、抗CD3抗体の二次構造、三次構造もしくは四次構造を利用して、好適な部位を選択する。
天然にコードされていないアミノ酸を有する抗CD3抗体の、大腸菌を用いた発現について詳述する。直交なtRNA(O−tRNA)および直交なアミノアシルtRNA合成酵素(O−RS)を備えている導入翻訳系を用いて、天然にコードされていないアミノ酸を有する抗CD3抗体を発現させた。上記O−RSは、天然にコードされていないアミノ酸とO−tRNAとを、優先的にアミノアシル化する。その次に、上記翻訳系によって、コードされている選択コドンに対応して、天然にコードされていないアミノ酸が抗CD3抗体に挿入される。
pFUSEベクター中のヒト化抗CD3遺伝子の設計および構築−マウスモノクローナル抗CD3抗体SP34(ハーバードBIDMC)をヒト化した。インシリコ解析および設計に基づいて、選択したヒトフレームワーク骨格へのマウスCDR配列に加えて様々なマウスフレームワーク復帰突然変異を含む、三つの可変重鎖(vH1.0、vH1.1 & vH1.2)および三つの可変軽鎖遺伝子(vL1.0、vL1.1 & vL1.2)(Genewiz, South Plainfield, NJ)の合成を行った。表2はマウスフレームワーク残基(復帰突然変異)をKabatナンバリングと共に列挙しており、それは図1に記載された九つのヒト化抗CD3Fabの三つの可変重鎖(vH)および三つの可変軽鎖(vL)に保持されていた。ヒトフレームワーク配列に復帰したアミノ酸残基を太字で示す。
HEK293一過性システムにおけるヒト化抗CD3抗体の発現: 上記の実施例に記載したヒト化SP34抗体を、各々のvH遺伝子を含むプラスミドとプラスミドを各々のvL遺伝子を含むプラスミドを組み合わせることにより(共トランスフェクション)、HEK293細胞中に一過的に発現させた。各々の共トランスフェクション実験から細胞培地中のタンパク質濃度を測定し、さらに精製することなくPBMCベースのCD3結合アッセイに直接使用した。使用した対照は、キメラSP34構築物(ポジティブコントロール)、無関係のPSMA抗体構築物(ネガティブコントロール)であった。非天然アミノ酸の取り込みなし、およびHC−DKTHT延伸ありまたはなしのヒト化抗CD3抗体をまた、HEK293細胞に発現させ、特徴付けた(表3)。これらの抗体を、低親和性Fab変異体についてのスクリーニングに使用した。表3は、本明細書に記載されているFab WT配列を生成するために様々な組み合わせで使用される、ヒト化抗CD3重鎖(vH+CH1)および軽鎖(vL+CL)配列の新規の野生型(WT)アミノ酸配列を示す。ヒト化抗CD3重鎖(vH+CH1−DKTHT)配列のWTアミノ酸配列も表3に示す。
活性化ヒトおよびシノPBMCとのCD3結合についての試験:生成されたヒト化抗CD3抗体を区別するために、ヒトCD3への結合を、活性化ヒトPBMCを用いて試験した(n=2)。PBMCの活性化、およびその後の蛍光ベースのCD3結合アッセイは以前に記載された通り行った(例えば、Angew Chem Int Ed Engl, 52(46):12101-12104, 2013を参照のこと)。図1に示されるように、vL1.0軽鎖を有する三つの抗体は、任意のvH重鎖との組み合わせでヒトCD3への結合を失った。残りの六つのヒト化抗体のヒトおよびシノCD3の両方への結合は、活性化されたヒトおよびシノPBMCをそれぞれ使用して滴定された。図2A〜2Fに示されるように、六つ全てのヒト化抗CD3抗体(表3)に示される2 vLの軽鎖の組み合わせを用いて3 vH重鎖から操作された)は、ヒトおよびシノCD3の両方に対して同等の結合を保持した。六つのヒト化抗CD3抗体は下記に示すようにして得られた:Fab1、Fab2およびFab3野生型は、それぞれ、LC((vL1.2+CL);(配列番号7))およびHC((vH1.2+CH1);(配列番号1))、((vH1.1+CH1);(配列番号2))および((vH1.0+CH1);(配列番号3))の組み合わせによって生成された。Fab4、Fab 5およびFab6野生型は、それぞれLC((vL1.1+CL);(配列番号8))およびHC(((vH1.2+CH1);(配列番号1))、((vH1.1+CH1);(配列番号2))および((vH1.0+CH1);(配列番号3))の組み合わせによって生成された。
合成Fab遺伝子の大腸菌発現ベクターへのクローニング:合成Fab遺伝子を、Gibson Assemblyクローニングキット(New England Biolabs)を使用して、独自の標準大腸菌発現ベクターにクローニングした。各発現プラスミドの配列検証後、各プラスミドを標準大腸菌産生宿主W3110B60株に形質転換し、各プラスミドについて単離された単一コロニーを精製してグリセロールバイアルを作製した。グリセロールバイアルは、これらのFab分子の大腸菌発酵のための産生クローンとして役立った。これらのFabを操作する際に使用される4重鎖および3軽鎖のアミノ酸配列を、表5に配列番号10〜20として示す。
精製、および葉酸およびPEG−葉酸への複合体化:本発明の抗CD3Fabは大腸菌細胞中で産生され、全細胞溶解物(WCL)上清から回収される。細胞溶解は4℃で行われる。細胞を100mM酢酸、100mM NaCl、1mM EDTA、pH 3.5において最初の発酵体積に等しい体積で溶解し、pH4.1〜4.2の溶解後産物を得る。
インビトロ結合および殺傷アッセイ:種々の重鎖部位(HA114、HS115、HK129、HT160)で複合した葉酸を有する精製されたヒト化抗CD3Fabを、最初に、これらの位置にpAFを有する対応する非結合タンパク質、ならびに対照としてのWTタンパク質と共に、ヒトおよびシノCD3の両方への結合について試験した。表6は、大腸菌細胞から精製された修飾抗CD3 Fab1タンパク質の、活性化ヒトおよびシノPBMCへのEC50を示す。表6に示すように、異なった部位のpAFも複合体化葉酸もCD3結合を有意に妨害しなかった。
抗CD3−葉酸変異体の、種々の葉酸受容体(FRα)レベルを有する種々のFOLRα腫瘍細胞株に対する細胞毒性:三つの異なる抗CD3Fab−葉酸複合の活性を、細胞表面上に種々のレベルのFRα過剰発現を有する六つの異なる細胞株を用いたインビトロ細胞毒性アッセイによって、HA114、HS115およびHK129部位で試験した(表8)。FRα数は、肺胞基底上皮細胞癌A 549細胞株における1細胞当たり5,700から、上咽頭癌細胞株における1細胞当たり1,630,000まで変動した。細胞を、活性化ヒト末梢血単核細胞(PBMCs;標的:エフェクター細胞の比率1:10)と共培養し、50nmのSFAの存在下で種々の濃度の抗CD3Fab−葉酸で処置した。細胞毒性は、CellTiter−GloおよびFACSに基づく毒性アッセイを用いて、溶解した細胞から放出されたLDHレベルを測定することによって定量した。
本実施例は、単一部位での葉酸−PEG複合体または第二の葉酸(二葉酸)の付加のいずれかに対する、種々の抗CD3 Fab1−HK129−pAF分子のインビトロ結合親和性および細胞傷害活性に対する効果を実証する。
抗CD3 Fab1分子によるSKOV−3細胞の細胞毒性に関する種々のエフェクター対標的(E:T)細胞比の効果:SKOV−3細胞の細胞毒性に対するE:T比の効果を試験するために、三つの抗CD3 Fab1分子の細胞毒性アッセイを、50 nM SFAの存在下で10:1、5:1、1:1、1:5および1:10のE:T比で行った。予期された通り、表14に示されるように、E:T比はインビトロ殺傷有効性と相関した。E:T=1:1では、EC50の2倍の増加が二葉酸分子について観察されたが、5KPEG−葉酸分子では8倍の減少が見られた。三つの分子はすべて、10:1〜1:10のE:T比内で1.69〜175pMのEC50で高度に有効なままであった。
血漿半減期を延長するための抗CD3 Fab1分子のPEG化:ラットにおいて、PEG複合の有無で、抗CD3 Fab1−葉酸複合体の薬物動態特性を調べた。オスのSprague Dawleyラット(約7週齢)を使用した。投与日に、それぞれの動物の体重を測定した。それぞれ三匹ずつのラットに、体重1kgあたり1mgの非複合体化抗CD3抗体または複合体化抗CD3抗体のサンプルを、尾静脈から静脈内注入した。注入後の異なる時点において、CO2により麻酔した状態で、それぞれのラットから500μlの血液を採取した。血液サンプルを室温で1.5時間保存した後、遠心分離によって血清を分離した(4℃、18000×gにて5分間)。血清サンプルは、分析の日まで−80℃で保存する。サンプルを氷上で解凍した後、抗CD3抗体インビトロ活性アッセイによって、血清サンプル中の活性な抗CD3抗体の量を求めた。
本実施例は、HEK293細胞での抗CD3低親和性抗体変異体の作製およびスクリーニングを実証する。
本実施例は、重鎖HK129アンバー突然変異を用いて大腸菌細胞から産生された低親和性ヒト化抗CD3Fab変異体の構築、発現、精製および試験を実証する。
本実施例は、ヒト化抗CD3低親和性抗体変異体のT細胞活性化およびサイトカイン放出アッセイを実証する。
抗CD3 Fab1、9および10のインシリコ免疫原性解析:潜在的な免疫原性を評価するために、抗CD3Fab1、Fab9およびFab10のアミノ酸配列を、「HLAクラスII−Global v4.0」設定(Lonza、UK)を使用して、LonzaのEpibaseプラットフォームに基づいて、Tヘルパー(Th)−細胞エピトープとしても知られる推定ヒト白血球抗原(HLA)クラスII制限エピトープの存在についてインシリコでスキャンした。標的配列に由来するすべての可能な10量体ペプチドのHLA結合特異性を解析した。プロファイリングを、43のDRB1、8のDRB3/4/5、22のDQおよび12のDP、すなわち全体で85個のHLAクラスIIアロタイプについてアロタイプレベルで実施した。自己ペプチドに対応するペプチドを、「生殖系列細胞濾過」ペプチドとして別々に処置した。結果の一般的な概要として、表23は、DRB1、DRB3/4/5、DQおよびDP遺伝子(エピトープ数)に対応する強力な結合体の数を示す。抗原に対して生じた体液性応答の場合と同様に、観察されたTh細胞の活性化/増殖は、一般にDRB1特異性の観点から解釈される。表23の結果は、Fab 1、Fab9およびFab10がそれぞれ強力な潜在的DRB1バインダー13、11および13に対応することを示し、表24は、ヒト化処置抗体のものに匹敵する世界中の母集団における、これら3つのFabのそれぞれについてのDRB1危険スコアを示す。3つのFabのうち、Fab9は最も免疫原性が低い。
図12A〜12Fに示す二官能性PEG−葉酸リンカーの設計および合成。本実施例は、種々のPEG−葉酸リンカー化合物の合成経路および構造を実証する。
本実施例は、二重アンバー含有ヒト化抗CD3Fabリード分子の構築、発現および精製を実証する。第二のpAF取り込み部位を、Fab1−HK129pAF、Fab9−HK129pAFおよびFab10−HK129pAFの抗CD3Fab軽鎖位置LL157に加え、それぞれFab1−HK129pAF−LL157pAF、Fab9−HK129pAF−LL157pAFおよびFab10−HK129pAF−LL157pAFとして新しいFab分子を得た。これにより、前の実施例に記載したように、いずれかの二機能性リンカーを用いて、それぞれのFabにおいて2つの葉酸と2つの5KPEG分子とを複合体化することが可能になった。
本実施例は、CD3Fab1組成物および2つの低親和性変異体Fab9およびFab10におけるBi−葉酸およびBi−PEG複合体化の効果を実証する。ヒトCD3結合および細胞毒性:表25は、50nmのSFAの存在下でのFab1分子の結合親和性および細胞毒性におけるBi5KPEG−Bi葉酸の複合体化を含む種々の修飾の効果を示す。
インビトロ細胞毒性データは、CD3−葉酸二重特異的抗体がFOLRα発現KB細胞を選択的に殺傷させることを示す。KB細胞を、50nMの葉酸(生理学的に関連する濃度の葉酸)の存在下で、増加する濃度のCD3−葉酸二重特異的抗体で処理した。最も強力なCD3−葉酸二重特異的抗体、Fab1−HK129−LL157−Bi葉酸は2分子の葉酸を含み、1.3pMのIC50を示した(図14)。単一葉酸を含むCD3−葉酸二重特異的抗体、Fab1−HK129−葉酸は40.3pMのIC50を示し、Fab1−HK129−LL157−Bi葉酸より31倍強力でなかった。このデータは、2つの葉酸がCD3−葉酸二重特異的抗体の有効性を増加させることを示している。5KPEGの添加により有効性は減少した。有効性の4.9倍の低下が、単一のCD3−葉酸二重特異的抗体、Fab1−HK129−葉酸、およびFab1−HK129−5KPEG−葉酸の間で観察され、IC50値は198pMであった。有効性の37.3倍の低下が、Fab1−HK129−LL157−Bi葉酸とFab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸の間で観察され、IC50値は48.5pMであった。これらのデータは、CD3−葉酸二重特異的抗体は、生理学的に適当な濃度の葉酸で強力なインビトロ細胞毒性を保持することを示した。
インビトロ細胞毒性データは、CD3−葉酸二重特異的抗体が、20または50nMの葉酸の存在下で、FOLRα発現SKOV3細胞を選択的に殺傷することを示す。SKOV3細胞を、20または50nMの葉酸(生理学的に関連のある濃度の葉酸)中で、濃度が増加したCD3−葉酸二重特異的抗体で処理した(図15Aおよび15B)。CD3−葉酸二重特異的抗体は、葉酸濃度が20nMから葉酸の正常な生理学的に関連のある濃度の最高値に近い50nMに増加すると、有効性の5.6倍から8倍の減少を示した。5KPEGを添加すると、CD3−葉酸二重特異的抗体の有効性も低下した。単一葉酸と単一5KPEG葉酸の二重特異的抗体の間で5.4倍の低下、および二重葉酸と二重5KPEG葉酸の二重特異的抗体の間で22.9倍の低下が観察された。有効性における有意な差は、単一および二重ペグ化CD3−葉酸二重特異的抗体の間で観察されなかった。表28のデータは、CD3−葉酸二重特異的抗体が生理学的に関連のある濃度の葉酸の存在下でFOLRα発現細胞を殺傷でき、ペグ化抗体は非ペグ化抗体と比較して低下した有効性を有するが、CD3−葉酸二重特異的抗体はFOLRα発現細胞を殺傷できることを示す。
さらなるインビトロ細胞毒性試験を、20または50nMの5−mTHFの存在下で行った。SKOV3細胞を、20または50nM(ヒト血清中に見出される主な形態の葉酸の生理学的に関連のある濃度)、5−メチルテトラヒドロ葉酸(5−mTHF)の存在下で、濃度が増加したCD3−葉酸二重特異的抗体で処理した(図16Aおよび16B)。5−mTHFはFOLRαに対して1〜10nMの結合親和性を有し、1nM未満の結合親和性を有する葉酸と同様にFOLRαに結合しない。CD3−葉酸二重特異的抗体は、二重および単一のCD3−葉酸二重特異的抗体について、それぞれ、0.03〜0.16pMおよび0.1〜1.5pMの間の非常に強力なIC50値を保持した。表29のデータは、CD3−葉酸二重特異的抗体が生理学的に関連のある濃度の5−mTHFの存在下で、FOLRα発現SKOV3細胞に対して強力なインビトロ細胞毒性を有することを示す。
CD1マウスにおけるマウス薬物動態研究:CD3−葉酸二重特異的抗体を、CD−1マウスのマウス尾静脈を介して、1または5mg/kgでiv.投与した。血液サンプルを9つのタイムポイントで採取し、ELISAによって解析した。データは、5KPEGの添加が血清露出を増加させることを明らかに示した(AUClast)(表30〜31および図17)。1mg/kgのFab1−HK129−5KPEG−葉酸はFab1−HK129−葉酸より4.3倍の向上を示し、5mg/kgのFab1−HK129−5KPEG−葉酸はFab1−HK129−葉酸より5倍の改善を示した。Fab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸は1mg/kgでFab1−HK129−LL157−Bi葉酸より16.25倍の改善を示し、Fab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸は5mg/kgでFab1−HK129−LL157−Bi葉酸より21.7倍の改善を示した。データは、Fab1−HK129−5KPEG−葉酸とFab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸の間に3.9倍の差を示す。5KPEGをCD3−葉酸二重特異的抗体に添加した場合、血清半減期(T1/2)の改善も観察された。血清半減期の最大の改善は、CD3−葉酸二重特異的抗体に組み込まれた2つの5KPEGで観察された。Fab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸は、1mg/kgでFab1−HK129−LL157−Bi葉酸よりも血清半減期が4.2倍改善し、Fab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸は、5mg/kgでFab1−HK129−LL157−Bi葉酸よりも血清半減期が6.25倍改善した。データは、5KPEGの添加が血清露出およびCD3−葉酸二重特異的抗体の血清半減期を改善し、インビボでの有効な血清露出に達するための投与頻度を低下させることを示している。
本実施例は、CD3−葉酸−葉酸二重特異的抗体がヒトM2マクロファージを殺傷させることを示す:マクロファージは宿主防御において役割を果たす不均一な細胞集団である。古典的に活性化されたマクロファージ(M1マクロファージ)は炎症誘発性機能、腫瘍浸潤リンパ球の動員、抗腫瘍活性を有するが、M2マクロファージは抗炎症性であり、組織リモデリング、癌細胞の遊走、浸潤、転移に関与する。ヒトM2マクロファージは癌細胞の増殖と関連しており、卵巣癌の予後不良と関連している。M2マクロファージの阻害は、チェックポイント阻害剤などの免疫腫瘍処置の活性を増強しうる。ヒトM2マクロファージはFOLRβまたはFRβを発現し、これら、またはFRは、FOLRαまたはFRαと同様の葉酸への結合親和性を有する。したがって、M1マクロファージへの再分極あるいはM2マクロファージを選択的に殺傷することによって、M2マクロファージに対するM1マクロファージの比率を増加させる戦略は、癌処置における潜在的な処置アプローチを提供する。
本実施例は、いくつかの細胞型におけるFOLRαへのCD3−葉酸二重特異的抗体結合親和性を実証する。FOLRα発現KB細胞へのCD3−葉酸二重特異的抗体結合親和性:表36に示すように、Fab1−HK129−葉酸は1.97nMの親和性でFOLRα発現KB細胞に結合し、Fab1−HK129−5KPEG−葉酸は3.69nMの親和性でKB細胞に結合する。Fab1−HK129−LL157−Bi葉酸は0.85nMの親和性でKB細胞に結合し、Fab1−HK129−LL157−Bi5KPEG−Bi葉酸は2.28nMの親和性でKB細胞に結合する。PEG化抗体は、FOLRα発現KB細胞の範囲で低nMにおいて、非PEG化抗体と同様の結合親和性を保持した。
以下の研究は、本発明のCD3葉酸抗体を使用するマウスにおけるインビボの安全性および効能研究を実証する。
抗CD3Fab−葉酸二重特異的抗体(Fab−Bi葉酸、Fab−葉酸−PEG, およびFab−Bi葉酸−BiPEG)の安全性および効能のヒトでの臨床試験
[目的]天然にコードされていないアミノ酸を有する抗CD3Fab−葉酸二重特異性組み換えヒト抗体を皮下投与した際の、同じ標的抗原に対して特異的である市販品と比較した、安全性および薬物動態を比較する。
1.配列番号1〜61を一つ以上有する、抗CD3Fab抗体。
Claims (44)
- 配列番号1〜62のうち少なくとも一つのアミノ酸配列を有する、抗CD3抗体または抗体断片。
- 配列番号1〜62のうち二つのアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- (a)配列番号1、2、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15、16、17、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50、51、52、53、54、55、56、および57のいずれか一つ;および
(b)配列番号7、8、9、18、19、20、39、58、59、60、61、および62のいずれか一つ、を有する請求項1に記載の抗CD3抗体または抗体断片。 - 配列番号1〜6のいずれか一つおよび配列番号7〜9のいずれか一つを有する、請求項3に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 配列番号4〜6のいずれか一つおよび配列番号7〜9のいずれか一つを有する、請求項4に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記抗体または抗体断片は、IgG、Fv、Fab、(Fab’)2、または一本鎖Fv(scFv)を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- (i)第一結合ドメイン、および(ii)第二結合ドメインを有する二重特異的結合分子であって、上記第二結合ドメインは配列番号1〜62のうち一つ以上を有する、二重特異的結合分子。
- 上記第二結合ドメインは、配列番号1〜62のうち二つを有する、請求項7に記載の二重特異的結合分子。
- 上記第二結合ドメインは、
(a)配列番号1、2、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15、16、17、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50、51、52、53、54、55、56、および57のいずれか一つ;および
(b)配列番号7、8、9、18、19、20、39、58、59、60、61、および62のいずれか一つ、を有する、請求項7に記載の二重特異的結合分子。 - 上記第二結合ドメインは、配列番号1〜6のいずれか一つおよび配列番号7〜9のいずれか一つを有する、請求項7に記載の二重特異的結合分子。
- 配列番号1〜62のうち一つ以上を有する、細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体。
- 配列番号1〜62のうち二つを有する、細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体。
- (a)配列番号1、2、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15、16、17、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50、51、52、53、54、55、56、および57のいずれか一つ;および
(b)配列番号7、8、9、18、19、20、39、58、59、60、61、および62のいずれか一つ、を有する、細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体。 - 配列番号1〜6のいずれか一つおよび配列番号7〜9のいずれか一つを有する、請求項13に記載の細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体。
- 上記抗体または断片は天然にコードされていないアミノ酸を一つ以上含み、上記天然にコードされていないアミノ酸は、パラ−アセチルフェニルアラニン、p−ニトロフェニルアラニン、p−スルホチロシン、p−カルボキシフェニルアラニン、o−ニトロフェニルアラニン、m−ニトロフェニルアラニン、p−ボロニルフェニルアラニン、o−ボロニルフェニルアラニン、m−ボロニルフェニルアラニン、p−アミノフェニルアラニン、o−アミノフェニルアラニン、m−アミノフェニルアラニン、p−アシルフェニルアラニン、o−アシルフェニルアラニン、m−アシルフェニルアラニン、p−OMeフェニルアラニン、o−OMeフェニルアラニン、m−OMeフェニルアラニン、p−スルホフェニルアラニン、o−スルホフェニルアラニン、m−スルホフェニルアラニン、5−ニトロHis、3−ニトロTyr、2−ニトロTyr、ニトロ置換Leu、ニトロ置換His、ニトロ置換De、ニトロ置換Trp、2−ニトロTrp、4−ニトロTrp、5−ニトロTrp、6−ニトロTrp、7−ニトロTrp、3−アミノチロシン、2−アミノチロシン、O−スルホチロシン、2−スルホオキシフェニルアラニン、3−スルホオキシフェニルアラニン、o−カルボキシフェニルアラニン、m−カルボキシフェニルアラニン、p−アセチル−L−フェニルアラニン、p−プロパルギル−フェニルアラニン、O−メチル−L−チロシン、L−3−(2−ナフチル)アラニン、3−メチル−フェニルアラニン、O−4−アリル−L−チロシン、4−プロピル−L−チロシン、tri−O−アセチル−GlcNAcβ−セリン、L−ドーパ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、p−アジド−L−フェニルアラニン、p−アシル−L−フェニルアラニン、p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、L−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p−ヨード−フェニルアラニン、p−ブロモフェニルアラニン、p−アミノ−L−フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、およびp−プロパルギロキシ−L−フェニルアラニンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記天然にコードされていないアミノ酸は、部位特異的に上記抗体に組み込まれている、請求項15に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- リンカー、ポリマー、または生物活性を有する分子と連結している、請求項1〜6および15のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記リンカーまたはポリマーは、二機能性ポリマーまたは二機能性リンカーである、請求項17に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記生物活性を有する分子は小分子を含む、請求項17および18のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記生物活性を有する分子は、一つ以上の葉酸分子またはそのアナログもしくは誘導体を含む、請求項1〜6、15、および17〜19のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記天然にコードされていないアミノ酸は、水溶性ポリマーと連結している、請求項1〜6、15、および17〜20のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記水溶性ポリマーは、一つ以上のポリ(エチレングリコール)(PEG)を含む、請求項21に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記PEGは、天然にコードされていないアミノ酸または生物活性を有する分子と連結している、請求項22に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記PEGは、上記C末端の重鎖ドメインおよび/または軽鎖ドメインと共有結合により複合している、請求項22に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記PEGは、ジスルフィド結合架橋を介して上記C末端の重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインと複合している、請求項24に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- PEGは、直鎖状または分枝鎖状のPEGである、請求項22〜25のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 一つ以上の葉酸分子および一つ以上のPEG分子を含む、請求項17に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記重鎖配列および軽鎖配列は、抗原結合のための一つ以上の位置においてフレームワーク残基および/または生殖細胞変異を有する、請求項3に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 抗原結合を最適化するための、請求項28に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 化合物29A、29B、29C、29D、29E、30A、30B、30C、30Dおよび30Eに示すPEGリンカー分子構造をさらに含む、請求項17に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 上記抗体または断片は、一つ以上の翻訳後修飾を含む、請求項7に記載の抗CD3抗体または抗体断片。
- 治療に用いるための、請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片、請求項7〜10のいずれか一項に記載の二重特異的結合分子、または請求項11〜14のいずれか一項に記載の細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体。
- 葉酸受容体を高発現する細胞における細胞殺傷を最適化する方法であって、請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体または抗体断片および請求項7〜10に記載の二重特異的結合分子または請求項11〜14に記載の細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体を含み、上記抗体、結合分子、または結合構築体は一つ以上の葉酸塩を含み、一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸が上記抗体に組み込まれている、方法。
- 上記葉酸受容体の数は、10,000以上である、請求項33に記載の方法。
- 上記一つ以上の天然にコードされていないアミノ酸、または一つ以上の葉酸分子、または重鎖もしくは軽鎖のC末端、または重鎖および軽鎖両方のC末端に連結している一つ以上のPEG分子をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 葉酸受容体を高発現する細胞における疾患または病状を有する対象を処置する方法であって、上記患者に治療上有効量の請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を投与することを含む、方法。
- 癌を患う患者を処置する方法であって、上記患者に治療上有効量の請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を投与することを含む、方法。
- 上記癌は、葉酸受容体α(FOLR1)の高発現によって特徴付けられ、任意で、上記癌は卵巣癌である、請求項37に記載の方法。
- 上記卵巣癌は、上皮(eptithelial)腫瘍、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、卵管癌、または原発性腹膜癌腫を含む、請求項38に記載の方法。
- 糖尿病を患う患者を処置する方法であって、上記患者に治療上有効量の請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を投与することを含む、方法。
- AIDSを患う患者を処置する方法であって、上記患者に治療上有効量の請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を投与することを含む、方法。
- 遺伝病を患う患者を処置する方法であって、上記患者に治療上有効な量の請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を投与することを含む、方法。
- 葉酸受容体を高発現する細胞において使用するための医薬の製造における、請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3Fab抗体、請求項7〜10のいずれか一項に記載の二重特異的結合分子、または請求項11〜14のいずれか一項に記載の細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体、の使用。
- 治療上有効量の、請求項1〜6および15〜31のいずれか一項に記載の抗CD3抗体、請求項7〜10のいずれか一項に記載の二重特異的結合分子、または請求項11〜14のいずれか一項に記載の細胞毒性的に活性なCD3特異的結合構築体と、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と、を含む、Fab医薬組成物。
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