JP2021534786A - 抗腫瘍免疫応答を刺激するキメラ腫瘍溶解性ヘルペスウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月31日出願の米国特許仮出願第62/725,809号および2018年9月14日出願の米国特許仮出願第62/731,365号の利益を主張し、この両方は、参照により本明細書において組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所により与えられた認可番号CA071933の下、政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
本出願は、ASCIIフォーマットにより電子的に提出した配列表を含み、これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年8月24日に作成された、このASCIIによる前記コピーは、NCH−027861US PRO SEQUENCE LISTING_ST25と名付けられ、8,621バイトのサイズである。
がん免疫療法は、腫瘍細胞根絶のための免疫系のプライミングを含む新規の治療選択肢である。免疫療法は、進行期の固形腫瘍を有する患者のための手術、放射線療法、化学療法、または抗体療法のような古典的治療選択肢の有効性の制限を克服するために使用されている。免疫療法的手法による処置に成功している腫瘍もあるが、さらに抵抗性である腫瘍もある。固形腫瘍および変異荷重がより低い腫瘍(例えば、小児がん)は、標的とするのにさらに困難である。しかし、このように変異量が低い場合は、トランスフォーメーションに寄与し潜在的免疫療法標的となる膜結合胎児性抗原(例えば、EphA2、GD2、IL13Ra2、EGFR VIII)を発現することが多い。Gros et al., Nature medicine, 22:433-8 (2016)。
これらの固有の抗原性のため、腫瘍は、免疫監視を逃れるように進化し、緩慢な病原体関連分子パターン(PAMP)および損傷関連分子パターン(DAMP)応答と、抗原プロセシング機構、例えば、主要組織適合性複合体(MHC)I経路、プロテオソームサブユニット潜伏感染膜タンパク質(LMP)2およびLMP7、タパシン、ならびに抗原プロセシング(TAP)タンパク質と関連する輸送体の下方調節による不完全な抗原提示とを有する。Johnsen et al., J. of immunology, 163:4224-31 (1999)。したがって、腫瘍抗原の発現は下方調節され、明白な腫瘍細胞を認識して寛容性を促進する細胞傷害性Tリンパ球の能力は妨害される。Maeurer et al., J Clin Invest., 98(7):1633-41 (1996)。腫瘍溶解性ウイルス複製により、細胞死が生じ、炎症促進性DAMPおよびPAMP応答が最終的に誘導され、死んだかまたは損傷したウイルス感染腫瘍細胞のファゴサイトーシスが促進される。ウイルス感染は、免疫寛容の破壊および自己抗原に対する自己免疫の誘導において十分に記載されている。Steed AL, Stappenbeck TS., Curr Opin Immunol., 31:102-7 (2014)。HSVは、例外ではなく、全身性自己免疫反応(多形性紅斑)(Lucchese A., Autoimmun Rev, 17:576-81 (2018))、T細胞媒介角膜炎(Buela KA, Hendricks RL, J Immunol, 194:379-87 (2015))および持続性自己免疫脳炎(Nosadini et al., Dev Med Child Neurol 59:796-805 (2017))を誘導し得る。ウイルスによって、溶解感染の間に強固な炎症応答および免疫媒介応答が誘導される。すべてのウイルスのように、これは、抗ウイルス応答から生き延びるように進化し、溶解相における免疫応答のピークを限局する。Cassady et al., Viruses, 4;8 pii E43 (2016)。経時的に、この炎症応答および免疫媒介応答によりウイルス溶解感染が制限されると、自然および適応免疫応答が誘発され、これによって、T細胞により媒介される長期免疫応答を生じる。Melzer et al., Biomedicines, 5(1). pii: E8 (2017)。oHSV感染により、免疫エフェクターが動員されるが、感染細胞において宿主遺伝子発現も減少し、選択的ウイルス遺伝子発現が可能となり、即時の宿主免疫検出が抑制される。感染細胞においてタンパク質翻訳を維持し、その上、IFN応答を刺激するC134の能力により、C134は、集学的治療プラットフォームとして特に適するものとなっている。
神経膠腫は、最も頻繁に生じる原発性悪性脳腫瘍であり、多形神経膠芽腫(GBM)は、最も致死的かつ治療不応性のがんのうちの1つである。現在のレジメンと関連する死亡率および病的状態に基づけば、新たな治療選択肢が必要であることは明らかである。腫瘍溶解性ヘルペスウイルス(oHSV)は、治療不応性のがんのための新規の治療を代表し、初期相の臨床試験における有効性を実証した。oHSVは、腫瘍細胞における溶解複製により直接的抗腫瘍効果を媒介するが、より最近のデータは、oHSVの間接的免疫刺激作用がこれらの有効性に、より大きな影響を有し得ることを示唆する。この点では、oHSV感染により、宿主細胞抗ウイルスシグナル伝達経路が誘発され、これにより抗ウイルスおよび抗腫瘍の両免疫応答がプライムされる。本発明者らは、腫瘍においてタンパク質を合成してより良好に複製し(直接的腫瘍溶解特性)、免疫刺激能が増強された(間接的特性)、新規のoHSV(C134)を創製した。また、本発明者らは、腫瘍タンパク質(腫瘍関連抗原:TAA)の発現によって、腫瘍に対する免疫応答が刺激され、これらが分泌されて特殊な抗原提示免疫細胞に結合するようにTAAを操作することにより、「ワクチン接種」されてウイルスが消失した後であっても長期抗腫瘍免疫応答が誘導されることを示した。また、本発明者らは、これらによって、感染細胞から分泌されてプロフェッショナル抗原提示細胞を標的とする腫瘍抗原を発現するようにC134を操作することにより、ウイルス抗原に対する応答ではなく、腫瘍特異的免疫応答が増強され得ることを実証した。
配列番号1は、単純ヘルペスウイルス1に由来するγ134.5遺伝子である。
本発明では、ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)またはγ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルスを含む、キメラ腫瘍溶解性ウイルスを提供する。また、がんを有する対象を処置するか、またはがん発症のリスクを有する対象にワクチン接種するための、キメラ腫瘍溶解性ウイルスを使用する方法を記載する。
一態様では、本発明では、ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)またはγ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルスを含む、キメラ腫瘍溶解性ウイルスを提供する。
キメラ腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「腫瘍関連抗原」は、腫瘍細胞により産生された任意の抗原を含む。「腫瘍関連抗原」は、腫瘍細胞のみに存在し、他の任意の細胞には存在しない抗原であり得るか、または一部の腫瘍細胞および一部の正常細胞にも存在する抗原であり得る。腫瘍関連抗原は、例えば、変異した癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の産物、過剰発現もしくは異常に発現した細胞タンパク質、癌ウイルスにより産生された腫瘍抗原、癌胎児性抗原、変化した細胞表面糖脂質および糖タンパク質、または細胞型特異的分化抗原を含み得る。
本明細書に開示するキメラ腫瘍溶解性ウイルスおよび開示の方法の実施に必要とされる組成物は、他に特に述べない限り、特定の試薬または化合物のために、当業者に公知の任意の方法を使用して作製することができる。例えば、核酸は、標準的化学合成方法を使用して作製することができるか、または酵素的方法または他の公知の任意の方法を使用して生成することができる。このような方法は、標準的酵素消化の後のヌクレオチド断片単離(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989) Chapters 5, 6を参照)から、例えば、MilligenまたはBeckmanのSystem 1Plus DNA合成機(例えば、Milligen−Biosearch、Burlington、Mass.のModel 8700自動合成機またはABIのModel 380B)を使用したシアノエチルホスホロアミダイト方法による純粋合成方法までの範囲にわたり得る。また、オリゴヌクレオチドの作製に有用な合成方法は、Ikuta et al., Ann. Rev. Biochem. 53:323-356 (1984)(ホスホトリエステラーゼおよび亜リン酸トリエステル法)およびNarang et al., Methods Enzymol., 65:610-620 (1980)(ホスホトリエステラーゼ法)により記載されている。タンパク質核酸分子(protein nucleic acid molecule)は、Nielsen et al., Bioconjug. Chem. 5:3-7 (1994)により記載されているものなどの公知の方法を使用して作製することができる。
一態様では、本発明では、改変核酸配列を有するヘルペスウイルスを含むキメラ腫瘍溶解性ウイルスと対象のがん細胞とを接触させることにより対象におけるがんを処置する方法を提供する。改変核酸配列は、ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)またはγ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列を含む。キメラ腫瘍溶解性ウイルスは、本明細書に記載するバリアントおよび実施形態のいずれかであり得る。例えば、一部の実施形態では、ヘルペスウイルスは、HSV−1ヘルペスウイルスであるが、さらなる実施形態では、第2のウイルス核酸配列は、サイトメガロウイルス(CMV)核酸である。
本発明の別の態様では、がんに対して対象を免疫する方法を提供する。方法は、ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)またはγ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルスを含む、キメラ腫瘍溶解性ウイルスを対象に投与するステップを含み、キメラ腫瘍溶解性ウイルスが、がんに対して対象を免疫するのに有効な条件下で投与される。一部の実施形態では、キメラ腫瘍溶解性ウイルスは、薬学的に許容される担体とともに投与される。
本明細書に記載するキメラ腫瘍溶解性ウイルスおよびウイルスベクターは、in vitroまたはin vivoで薬学的に許容される担体により投与することができる。「薬学的に許容される」により、生物学的に望ましくないものでもその他の方法で望ましくないものでもない材料を意味し、すなわち、材料は、いかなる望ましくない生物学的作用も、それが含まれている医薬組成物の他の成分のいずれかとの有害な相互作用も生じることなく、核酸またはベクターとともに、対象に投与することが可能である。担体は、当然、当業者に周知のように、対象において、活性成分のいかなる分解をも最小化するように、およびいかなる有害な副作用をも最小化するように選択される。
必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重および全身状態、処置する疾患の重症度、使用する特定のウイルスまたはベクター、投与方式等に応じて、対象により異なる。したがって、すべての組成物の正確な量を特定することは不可能である。しかし、適量は、本明細書において教示する日常的実験のみを使用して当業者により決定することができる。
oHSV構築物および樹状細胞標的化
GBMは、実験的療法における関心をもたらす、最も致死的かつ治療不応性のがんのうちの1つである。2種類の実験的療法(樹状細胞免疫療法およびoHSV療法)は、成人GBMについての最近の初期相の臨床試験において有効性が実証された。Phuphanich et al., Cancer Immunol Immunother, 62(1): p. 125-35 (2013)。これらは異なる手法であるが、両戦略は、抗腫瘍免疫の誘導を介して有効性を発揮する可能性がある。腫瘍溶解性HSVの有効性は、これまでには腫瘍細胞の直接的複製に基づく溶解に起因したが、宿主細胞抗ウイルス応答のウイルス活性化は、そのような応答によって強力な抗腫瘍効果エフェクターが動員され、獲得免疫応答を刺激するため、別の有意な効果としてますます認識されている。多くのoHSVの腫瘍細胞選択性は、γ134.5神経毒性遺伝子の欠失(Δγ134.5oHSV)に基づいており、この欠失により、CNSへの直接接種に関してこれらが安全となるが、腫瘍におけるこれらの複製もまた衰弱する。これを克服するために、遠縁のヘルペスウイルスであるヒトサイトメガロウイルス(HCMV)由来のIRS1遺伝子を発現する、キメラΔγ134.5oHSV(C134)を創製した。Shah et al., Gene Ther, 14(13): p. 1045-54 (2007)。C134は、第1世代oHSVとは異なりタンパク質翻訳を維持し、これにより、ウイルスがより病原性とならずに腫瘍細胞におけるウイルス複製の向上が生じる。C134は、強固なIFN応答を誘発して、結果的に自然および獲得エフェクター細胞集団の動員および活性化が向上する。Cassady et al., J Virol,, 86(1): p. 610-4 (2012)。
oHSV抗腫瘍応答をモデル化するためのDBT悪性神経膠腫細胞株の評価
免疫応答は、抗腫瘍療法(生物製剤、放射線療法、化学療法)に寄与する長期抗腫瘍効果の重要な成分として次第に認識されている。過去には、研究者らは、免疫応答の重要性およびoHSV媒介抗腫瘍活性におけるこの役割を疑った。このような研究により、免疫媒介抗腫瘍応答に主に依存するin vivoでのモデルを開発することが可能となった。図5Aに示すように、DBT悪性神経膠腫細胞株は、他の神経膠腫細胞株とは対照的に、oHSV感染および細胞変性効果に対して高度に抵抗性である。
抗原発現腫瘍溶解性ウイルス−集学的抗腫瘍ワクチン標的化共有抗原
ウイルスに基づく腫瘍関連胎児性抗原(TAFA)発現により、OV免疫療法抵抗性の腫瘍において抗腫瘍免疫が向上するかどうかを判定するために、本発明者らは、マウス(B6)TAFA Ephrin A2をコードするC134に基づくウイルス(C170)を創製した。in vitroおよびin vivoの両B6同系モデルを使用して、本発明者らは、ウイルスTAFA発現がOV抗腫瘍活性およびEphA2に対する免疫応答にどのように影響するかを調査した。結果は、C134に基づくEphA2発現により、抗腫瘍効果が向上し、腫瘍関連免疫浸潤物が変化し、抗腫瘍メモリー応答、アブスコパル効果および特異的抗EphA2 T細胞応答の誘発が、C134処置コホートと比較して向上することを示す。このような興奮させる知見により、「自己」TAFAの免疫認識を増強させるようにOVを改変することができ、in vivoでの抗腫瘍ワクチン接種のためのウイルスを使用する手法としてこの戦略を利用することができることが確認される。
細胞株およびウイルス
CT2A細胞は、Boston CollegeのDr.Seyfriedの厚意により提供され、10%のウシ胎仔血清(FBS)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に増殖させた。67C−4は、Dr.Tim Cripeの厚意により提供され、このものは、彼の共同研究者であるDr.Nancy Ratnerが開発し、彼に提供されたものであり、10%のFBSを補充したDMEM中に維持した。腫瘍株は、ATCC universal Mycoplasma detection kitを使用したマイコプラズマ汚染についての試験で陰性であった。本発明者らの試験における遺伝的浮動を最小化するために「低」継代形態の細胞株に戻る前に試験において比較的低い継代数(<12継代)を有する腫瘍細胞を使用した。ウイルスは、これまでに記載されているが(Ghonime et al., Translational oncology, 11:86-93 (2017))、簡潔には、HSV−1(F)株およびR3616、Δγ1134.5組換え体は、Dr.Bernard Roizman(University of Chicago、Chicago、IL)の厚意により提供された。Chou et al., Science, 250:1262-6 (1990)。C134は、これまでに記載されている。Shah et al., Gene Ther, 14:1045-54 (2007)。簡潔には、C134は、UL3/UL4遺伝子間領域のCMV IEプロモーターの制御下でHCMV IRS1遺伝子を含有するΔγ1134.5ウイルスである。Cassady KA., J Virol, 79:8707-15 (2005)。C154は、C134のEGFP発現バージョンである。
ウイルス拡散アッセイ(in vitro)
動物試験は、Nationwide Children’s Hospitalの動物実験委員会(IACUC;プロトコール番号AR16−00088)により認可され、NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsにより確立されたガイドラインに従って実施した。2つの同系C57/Bl6腫瘍モデルをこのような試験において使用した:脳内CT2A神経膠腫腫瘍モデルおよび側腹67C4悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)モデル。
6〜8週齢のC57BL/6マウスをEnvigo、Frederick、MDから入手した。生存試験では、5%のメチルセルロース中CT2Aを1×105で同系C57BL/6マウスの脳内に注射し、5日後にビヒクルまたはウイルス(1×107PFU/10μl)で、これまでに記載のように処置した。Russell SJ, Barber GN., Cancer cell, 33:599-605 (2018)。マウスを毎日評価し、瀕死のマウスを屠殺し、日付を記録した。生存曲線は、Kaplan−Meier解析および生存期間中央値を使用して判定し、95%信頼区間を算出した。ログ・ランク検定を適用して、群間の生存を比較した。試験は、2回反復して生物学的妥当性を確実とした。
67C−4腫瘍を6〜8週齢の雌C57BL/6において上記のように確立した。腫瘍が25〜150mm3のサイズに達した場合、マウスをランダム化し、C134またはC170で腫瘍内処置した(10%グリセリンおよびPBSの100μL中3.5×107pfu)。ウイルス処置後1、3および5日目に、腫瘍試料を収集し、均質化した。DNeasy blood and tissue kit(Qiagen、Germantown、MD)により製造業者の指示に従ってDNAを抽出した。ウイルス回収は、Taqman定量的PCRにより測定した。Ghonime et al., Translational oncology, 11:86-93 (2017)。簡潔には、抽出したDNA試料を、次のHSV特異的プライマーおよびHSVポリメラーゼのためのプローブとともにインキュベートした。増幅産物のHSVゲノム等価物を、StepOne PlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems、Foster City、CA)を使用して三連の試料から測定し、陽性対照DNA配列(106〜101コピー)の対数的希釈物に対して比較した。記述統計解析(平均値およびSD)を使用して、試料間のDNAコピー数の差をPrism78.0統計ソフトウェア(GraphPad)を使用して比較した。
全RNAは、Direct−zol RNA Miniprep Plus kit(Zymo Research、Irvine、CA)を使用して製造業者の指示に従って腫瘍試料から単離した。RNA量および純度は、NanoDrop 2000分光光度計(Thermo Fisher Scientific、Charlotte、NC)を使用して判定した。全RNAを2μg使用し、SuperScript III Reverse Transcriptase(Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用して製造業者の指示に従ってcDNAを合成した。
腫瘍からの単一細胞懸濁液をこれまでに記載されているように得た。Leddon et al., Molecular therapy oncolytics, 1:14010 (2015)。簡潔には、腫瘍をPBSで洗浄し、小片に細かく刻んだ。次いで、コラゲナーゼD(2mg/mL、Roche)およびDNase I(0.01mg/mL、Roche)を含有するRPMI 1640により30分間37℃の振盪プラットフォーム上で組織を消化した。コラゲナーゼ消化の後、単核細胞を含有する培地を濾過し、400×gで10分間、4℃の遠心分離を行い、生じる細胞を1%のFBSを補充したPBSに再懸濁し、次いで、フローサイトメトリー解析に使用した。腫瘍からの単一細胞懸濁液をRBC溶解バッファー(Sigma)で溶解し、FACSバッファー(PBS中1%のFBSおよび1mMのEDTA)中5%のマウスFcブロッキング試薬(2.4G2、BD Biosciences、San Jose、CA)でブロッキングした。細胞を次の抗体染色パネルで標識して適応免疫細胞を解析した:(1)BioLegend(San Diego、CA、USA)のCD11b−Violet421(M1/70)、CD4−BV785(GK1.5)、CD25−PE(7D4)、CD8a−BV510(53−6.7)、CD3ε−BV711(145−2C11)、CD44−APC、CD45−BV605、NKp46−PE−Cy7およびB220−AF488(RA3−6B2)。死細胞は、Live/Dead Near/IR染色(APC−Cy7)(Thermo Fisher Scientific、Charlotte、NC)による染色により除外した。単一試料を上記の染色パネルにより30分間、氷上で染色し、FACSバッファーで1回洗浄した。標識後、細胞を1%のパラホルムアルデヒド中に固定し、BD FACS LSR II(BD Biosciences)上で解析した。解析は、FlowJoソフトウェア、バージョン10.0.3(Tree Star Inc.、Ashland、OR)を使用して行った。
細胞を、96ウェル透明平底ポリスチレン組織培養処理マイクロプレート(Corning、NY、USA)内に播種し、一晩付着させた。C134またはC170を指示するMOIで加え、アッセイの終了まで37℃、5%CO2の細胞インキュベーターを内部に収容したIncuCyte ZOOMプラットフォームにプレートを移した。3つの技術的反復物から1ウェルあたり4つの画像を10×対物レンズを使用して3時間毎に3日間取得し、次いで、IncuCyte(商標)Basic Softwareを使用して解析した。緑色チャネル取得時間は、位相差に加えて400msであった。
腫瘍試料からの細胞ライセートを、氷上のcompleteミニプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche、Indianapolis、IN)を加えた崩壊バッファー(10mMのTris−Cl pH8.0、1mM EDTA、1%のTriton X100、0.1%のデオキシコール酸ナトリウム、0.1%のSDS、140mMのNaCl、20%のβ−メルカプトエタノール、0.04%のブロモフェノールブルー)中に採取した。タンパク質濃度は、Pierce(商標)BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific、Rockford、IL)を使用して判定した。試料を98℃で5分間変性させ、氷上で冷却し、PAGEにより分け、ニトロセルロース膜(Thermo Scientific、Rockford IL)に移し、5%の粉乳(S.T.Jerrell Co.)またはウシ血清アルブミン(Fisher Scientific、Rockford、IL)により室温で1時間ブロッキングした。膜は、0.1%のTween−20を加えたTris緩衝食塩水(TBST)で希釈した一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。RIG−I(クローンD14G6)、MDA−5(クローンD74E4)およびp−STAT−1(クローン58D6)に対する一次抗体をCell Signaling Technologyから、アクチン(クローンC4)に対する抗体をChemiconから購入した。膜は、TBSTで繰返し洗浄し、TBSTで希釈した(1:20,000希釈)、RIG−I、MDA−5およびp−STAT−1に対するHRPコンジュゲートヤギ抗ウサギ(Pierce)またはアクチンに対するヤギ抗マウス(Pierce)とともに室温で1時間インキュベートし、その後、TBSTで洗浄した。膜は、SuperSignal West Pico化学発光基質(Thermo Scientific、Rockford、IL)を使用して培養し、x線フィルム(Research Products International)に曝露した。
処置腫瘍担持マウス由来の脾細胞(5×105)を丸底96ウェルプレートに播種し、10μMのEphA2ペプチド(671−FSHHNIIRL−679)で6時間刺激または刺激しなかった。試料は、ブレフェルジンA(Golgi−plug(商標)、BD Biosciences、San Jose、CA)1μl/mLを含有するタンパク質輸送阻害剤とともに6時間インキュベートした後、フローサイトメトリー染色を行い、CD8 Tリンパ球をフローサイトメトリーにより解析して、グランザイムB細胞内染色および活性化した(CD25)。
統計解析は、Prism8(GraphPad Software)を使用して実施した。多重比較(指定されたHolk−SidhamまたはKruskal Wallace)の補正を伴う一元配置ANOVAを、複数の細胞株を含む解析または他の方法で指定された解析に使用した。2つの処置群間の腫瘍成長を経時的に比較するために、Sidakの多重比較検定を伴う二元配置ANOVAを使用した。生存は、ログ・ランクアッセイを使用して評価し、データは、Kaplan−Meier曲線を使用して示した。すべての解析では、統計学的有意性のカットオフをP<0.05において設定した。次の表示法を使用した:(ns)P>0.05、(*)P≦0.05、(**)P≦0.01、(***)P≦0.001。
EphA2発現oHSV構築および特性決定
正常細胞とがん細胞とを識別する免疫系の能力は、がん免疫療法に必須であり、悪性細胞による十分な抗原性の保持に基づく。Coulie et al., Nature reviews Cancer, 14:135-46 (2014)。しかし、腫瘍細胞は、免疫媒介除去を逃れるこれらの抗原性を失い得る。抗原性の消失は、いくつかの機構、例えば、免疫原性腫瘍抗原を欠くかまたは変異させるがん細胞の免疫選択、抗原プロセシング機構の調節不全、または腫瘍抗原提示の妨害(例えば、主要組織適合性発現の下方調節または消失)により生じ得る。Schreiber et al., Science, 331:1565-70 (2011)。本発明者らは、治療的抵抗の免疫認識および抗原性を増強する手法を探求した。本発明者らは、共有胎児性抗原(多くの腫瘍において発現する)を発現する腫瘍溶解性ウイルスを操作することにより、このような胎児性抗原に対する免疫療法応答を向上させ、免疫寛容を破壊するウイルスの自然な傾向を十分に利用することができると仮定した。Ehl et al., J Exp Med., 187:763-74 (1998)。
次いで、本発明者らは、治療的抵抗CT2A同系脳腫瘍モデルにおける新たなEphA2発現oHSV−1(C170およびC172)の抗腫瘍活性の評価について探求した。CT−2A腫瘍は、Siefriedらにより化学的誘導を使用して確立されたC57BL/6に基づく未分化星状細胞腫である。Seyfried et al., Molecular and chemical neuropathology, 17:147-67 (1992)。CT2A腫瘍モデルでは、治療困難としているヒトGBMの多くの特徴を再現する。ヒト腫瘍のように、CT−2A腫瘍は、放射線および化学抵抗性であり、高い腫瘍内細胞不均一性により浸潤性であり、神経幹細胞と類似性を共有する(無血清培地において培養し、幹細胞マーカー、例えば、CD133、Octおよびネスチンを発現すると、ニューロスフィアを形成する)。Oh et al., J Transl Med., 12:107 (2014)。同所CT2A腫瘍を担持するマウスは、oHSV(1×107PFU)または生理食塩水で処置し、生存をモニタリングした。in vitroでの試験と一致して、C134およびC170は、in vivoでのこの腫瘍モデルにおいて等しく複製する。等しい複製能にもかかわらず、C170のみが、全動物生存を向上させることが可能であった。C170マウスの生存期間中央値は、43日であったのに対して、偽、C172およびC134処置マウスは、それぞれ29および30日であった(図14A)。その上、C170の一部および限られた数のC134処置マウスでは、これらの腫瘍が除去され、免疫応答が、oHSV抗腫瘍活性に寄与し得ることを示唆した。また、最初の試験では、C170(ECおよびICの両ドメインを含む、完全長EphA2を発現するC134に基づくウイルス)により生存が向上したが、EphA2の分泌ECドメインを発現するC172ウイルスは無効であり、生理食塩水処置と変わらないことが示された。これは、ウイルスにより発現したある特定のEphA2ドメインが、OV抗腫瘍効果に役立つことを示唆する。
C170処置により脳腫瘍における白血球浸潤が変更される
C170処置マウスにより腫瘍においてセントラルメモリー集団が誘導されることを示す結果に基づいて、本発明者らは、次いで、oHSV療法に応答した処置マウスにより、腫瘍抗原を発現するウイルスに対する全身性メモリーが発達したかどうかを調べた。
Claims (32)
- ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)または前記γ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、
病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および
腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列
を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルス
を含むキメラ腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記ヘルペスウイルスが、αヘルペスウイルスである、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ヘルペスウイルスが、HSV−1ヘルペスウイルスである、請求項2に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ヘルペスウイルスγ134.5遺伝子の前記改変が、前記γ134.5遺伝子の欠失または変異を含む、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記第2のウイルス核酸配列が、サイトメガロウイルス(CMV)核酸である、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記CMV核酸が、IRS−1遺伝子または前記IRS−1遺伝子と少なくとも70%の相同性を有する核酸を含む、請求項5に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍関連抗原が、樹状細胞結合ペプチドを含む、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍関連抗原が、分泌タンパク質である、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍関連抗原が、神経膠芽腫関連抗原である、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍関連抗原が、EphA2である、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記第3の核酸配列が、前記キメラ腫瘍溶解性ウイルスのγ134.5座位に挿入されている、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ヘルペスウイルスが、前記第3の核酸配列によりコードされる腫瘍関連抗原とは異なる腫瘍関連抗原をコードする第4の核酸配列を含む、請求項1に記載のキメラ腫瘍溶解性ウイルス。
- ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)または前記γ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、
病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および
腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列
を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルス
を含むキメラ腫瘍溶解性ウイルスと対象のがん細胞とを接触させることにより、前記対象におけるがんを処置する方法。 - 前記ヘルペスウイルスが、HSV−1ヘルペスウイルスである、請求項13に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスγ134.5遺伝子の前記改変が、前記γ134.5遺伝子の欠失または変異を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記がんが、腺癌、肝芽腫、肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、骨髄腫、膀胱がん、脳がん、頭頸部扁平上皮癌、卵巣がん、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、結腸がん、子宮頸がん、乳がん、腎臓がん、食道癌、頭頸部癌、精巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および膵臓がんからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記がんが、神経膠芽腫である、請求項13に記載の方法。
- 前記がん細胞が、ex vivoで接触する、請求項13に記載の方法。
- 前記がん細胞が、in vivoで接触する、請求項13に記載の方法。
- 前記キメラ腫瘍溶解性ウイルスが、薬学的に許容される担体により投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記対象に化学療法または放射線療法を投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原が、処置する前記がんに見出されるものである、請求項16に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原が、EphA2である、請求項16に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、HSV−1ヘルペスウイルスである、請求項16に記載の方法。
- 前記第2のウイルス核酸配列が、サイトメガロウイルス(CMV)核酸である、請求項16に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、前記第3の核酸配列によりコードされる腫瘍関連抗原とは異なる腫瘍関連抗原をコードする第4の核酸配列を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記キメラ腫瘍溶解性ウイルスが、持続的抗腫瘍効果をもたらす、請求項16に記載の方法。
- がんに対して対象を免疫する方法であって、前記対象に、
ヘルペスウイルスガンマ(1)34.5遺伝子(γ134.5)または前記γ134.5遺伝子と少なくとも約70%の相同性を有する核酸の発現を減少させる、前記遺伝子または前記核酸の改変、
病原性を生じない、PKR回避タンパク質をコードする第2のウイルス核酸配列、および
腫瘍関連抗原をコードする第3の核酸配列
を含む、改変核酸配列を有するヘルペスウイルス
を含むキメラ腫瘍溶解性ウイルスを投与するステップを含み、前記キメラ腫瘍溶解性ウイルスが、がんに対して前記対象を免疫するのに有効な条件下で投与される、方法。 - 前記ヘルペスウイルスが、HSV−1ヘルペスウイルスである、請求項28に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスγ134.5遺伝子の前記改変が、前記γ134.5遺伝子の欠失または変異を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記がんが、腺癌、肝芽腫、肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、骨髄腫、膀胱がん、脳がん、頭頸部扁平上皮癌、卵巣がん、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、結腸がん、子宮頸がん、乳がん、腎臓がん、食道癌、頭頸部癌、精巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および膵臓がんからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記がんが、神経膠芽腫である、請求項28に記載の方法。
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