JP2020503871A - 改変ウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
- 本発明のウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物、
- 療法(therapy)によってヒト又は動物の体を治療する方法において使用するための本発明のウイルス、
- がんを治療する方法において使用するための本発明のウイルスであって、方法が、場合により、さらなる抗がん剤を投与することを含む、ウイルス
- 本発明のウイルスを滅菌バイアル、アンプル又はシリンジ中に含む製造物、
- 治療有効量の本発明のウイルス又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法であって、方法が、さらなる抗がん剤を投与することを、場合により含む、方法、
- がんを治療する方法において使用するための医薬の製造における本発明のウイルスの使用であって、方法が、さらなる抗がん剤を投与することを場合により含む、使用。
配列番号1は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号2は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む完全な軽鎖アミノ酸配列である。
配列番号3は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号4は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の重鎖CH1アミノ酸配列である。
配列番号5は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の重鎖CH2/3アミノ酸配列である。
配列番号6は、実施例において使用されるヒトCTLA-4抗体の完全な重鎖アミノ酸配列である。
配列番号7は、実施例のCTLA-4抗体中に存在するシグナルペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号8は、実施例のCTLA-4抗体において、軽鎖可変領域と重鎖可変領域との間に存在するリンカーのアミノ酸配列である。
配列番号9は、実施例のヒトscFv CTLA-4抗体のアミノ酸配列である。
配列番号10は、実施例のヒトscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。
配列番号11は、実施例において使用されるマウスCTLA-4抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号12は、実施例において使用されるマウスCTLA-4抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号13は、実施例において使用されるマウスCTLA-4抗体の完全な重鎖アミノ酸配列である。
配列番号14は、実施例のマウスscFv CTLA-4抗体のアミノ酸配列である。
配列番号15は、実施例のマウスscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。
配列番号16は、例示的なウイルスに存在する、クローニング目的でN及びC末端に制限部位を挿入した実施例のマウスscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。制限部位は配列の最初の6つ及び最後の8つのヌクレオチドである。
配列番号17は、例示的なウイルスに存在する、クローニング目的でN及びC末端に制限部位を挿入した実施例のヒトscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。制限部位は配列の最初の6つ及び最後の8つのヌクレオチドである。
配列番号18は、マウスGM-CSFのヌクレオチド配列である。
配列番号19は、マウスGM-CSFのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号20は、ヒトGM-CSFのヌクレオチド配列である。
配列番号21は、ヒトGM-CSFのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号22は、マウスGM-CSFのアミノ酸配列である。
配列番号23は、ヒトGM-CSFのアミノ酸配列である。
配列番号24は、GALV-R-のヌクレオチド配列である。
配列番号25は、GALV-R-のコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号26は、GALV-R-のアミノ酸配列である。
配列番号27は、CD40Lのヒト/マウスハイブリッド膜結合型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号28は、CD40Lのヒト/マウスハイブリッド膜結合型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号29は、ヒトCD40Lの多量体分泌型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号30は、ヒトCD40Lの多量体分泌型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号31は、マウスCD40Lの多量体分泌型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号32は、マウスCD40Lの多量体分泌型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号33は、野生型ヒトCD40Lのヌクレオチド配列である。
配列番号34は、野生型ヒトCD40Lのアミノ酸配列である。
配列番号35は、野生型マウスCD40Lのヌクレオチド配列である。
配列番号36は、野生型マウスCD40Lのアミノ酸配列である。
配列番号37は、CMVプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号38は、RSVプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号39は、BGHポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号40は、SV40後期ポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号41は、ウサギβ-グロブリンポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号42は、GFPのヌクレオチド配列である。
配列番号43は、MMLV由来のレトロウイルスLTRのヌクレオチド配列である。
配列番号44は、EF1aプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号45は、SV40プロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号46は、HGHポリAのヌクレオチド配列である。
腫瘍溶解性ウイルス
本発明のウイルスは腫瘍溶解性である。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞に感染及び複製し、それにより腫瘍細胞を死滅させるウイルスである。したがって、本発明のウイルスは複製可能である。好ましくは、ウイルスは、腫瘍組織において選択的に複製可能である。ウイルスは、非腫瘍組織よりも腫瘍組織においてより効果的に複製する場合、腫瘍組織において選択的に複製可能である。異なる組織タイプで複製するウイルスの能力は、当該技術分野において標準的な技術を用いて決定することができる。
受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、
受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株、
受託番号ECCAC16121905を有するRH021A株、
受託番号ECCAC16121906を有するRH023A株、及び
受託番号ECCAC16121909を有するRH047A株。
受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、及び
受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株。
本発明のウイルスは、当該技術分野において周知の方法を用いて構築される。例えば、パッケージングされるウイルスゲノムをコードするプラスミド(より小さなウイルス及び単一及び複数のゲノム成分RNAウイルス用)又はBAC(ヘルペスウイルスを含むより大きなDNAウイルス用)は、適切な制御調節下で融合誘導性分子及び免疫刺激分子をコードする遺伝子を含み、標準的な分子生物学技術によって構築され、組換えウイルスを回収することができる許容細胞にトランスフェクトされ得る。
本発明は、ウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。適切な担体及び希釈剤は、等張性生理食塩水、例えば、リン酸緩衝化生理食塩水を含む。組成物は、製品の安定性などの特性を改善するために、糖又はタンパク質などの他の成分をさらに含み得る。あるいは、使用前に医薬として許容される担体又は希釈剤中で再構成される凍結乾燥製剤を使用し得る。
本発明は、特にがんを治療する方法において使用するための、治療によるヒト又は動物の体の治療における使用のための本発明のウイルスを提供する。がんは、典型的には、哺乳動物、好ましくはヒトに存在する。このウイルスは、感染した腫瘍細胞を溶解によって、及び感染した腫瘍細胞を互いに融合させることによって死滅させる。本発明のウイルスはまた、がん細胞も死滅させるCTLA-4阻害剤、及び場合によりGM-CSF及び共刺激経路活性化分子の発現により増強された全身性抗腫瘍免疫応答を誘発する。
本発明のウイルスの構築
本発明を例示するために使用したウイルス種はHSV、具体的にはHSV1である。
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF及び抗CTLA4の組み合わせ発現の効果
溶媒50μl(1群);
マウスGM-CSF及びGALVR-のみを挿入したHSV(ウイルス16)106pfu/mlを50μl;
GALVR-、マウスGM-CSF及び抗マウスCTLA-4抗体注入HSV(ウイルス27)106pfu/mlを50μl
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF及び抗CTLA4の組み合わせ発現と抗PD-1との効果
溶媒50μl;
腹腔内抗マウスPD1(Bioxcell、RMP-1-14、10mg/kgを3日毎);
GALVR-、マウスGM-CSF及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV(ウイルス27)107pfu/mlを50μl;
GALVR-、マウスGM-CSF及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV(ウイルス27)107pfu/mlを50μlと;腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群)
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF及び抗ヒトCTLA4の組み合わせ発現単独の効果と抗PD-1との組み合わせ効果
溶媒50μl;
ウイルス17(すなわち、hGM-CSF及びGALV発現)108pfu/mlを50μl;
ウイルス31(すなわち、hGM-CSF、GALV、及び抗ヒトCTLA-4発現)108pfu/mlを50μl;
ウイルス17の108pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎);
ウイルス31の108pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF及び抗CTLA4の組み合わせ発現と抗PD-1との効果
溶媒50μl(1群);
腹腔内抗マウスPD1(Bioxcell、RMP-1-14、10mg/kgを3日毎);
マウスGM-CSF及びGALVR-のみ挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μl(3群);
GALVR-、マウスGM-CSF、及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群);
マウスGM-CSF、GALVR-のみ挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群);
GALVR-、マウスGM-CSF、及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群)
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF及び抗ヒトCTLA4の組み合わせ発現単独の効果と抗PD-1との併用効果
溶媒50μl(1群);
腹腔内抗マウスPD1(Bioxcell、RMP-1-14、10mg/kgを3日毎);
マウスGM-CSF及びGALVR-のみ挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μl(3群);
GALVR-、マウスGM-CSF、及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群);
マウスGM-CSF、GALVR-のみ挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群);
GALVR-、マウスGM-CSF、及び抗マウスCTLA-4抗体挿入HSV105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlを50μlと腹腔内抗マウスPD1(10mg/kgを3日毎)(3群)
腫瘍溶解性ウイルス由来のGALV、GM-CSF、抗CTLA4及び免疫共刺激経路活性化分子の組み合わせ発現の効果
(1)溶媒;
(2)腹腔内抗マウスPD1;
(3)実施例2のmGM-CSF、GALVR-、及び抗-CTLA4を挿入したHSV;
(4)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスCD40Lを挿入したHSV;
(5)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウス4-1BBLを挿入したHSV;
(6)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスGITRLを挿入したHSV;
(7)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスOX40Lを挿入したHSV;
(8)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスICOSLを挿入したHSV;
(9)実施例2のmGM-CSF、GALVR-、及び抗-CTLA4を挿入したHSVと腹腔内抗PD1;
(10)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスCD40Lを挿入したHSVと腹腔内抗PD1;
(11)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウス4-1BBLを挿入したHSVと腹腔内抗PD1;
(12)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスGITRLを挿入したHSVと腹腔内抗PD1;
(13)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスOX40Lを挿入したHSVと腹腔内抗PD1;又は、
(14)mGM-CSF、GALVR-、抗-CTLA4及びマウスICOSLを挿入したHSVと腹腔内抗PD1
以下のHSV1株は、Replimune Limitedによって2016年12月19日に英国ソールズベリーのポートンダウンSP4 0JGにあるECACC, Culture Collections, Public Health Englandに寄託され、示した受託番号が割り当てられた。
RH004A-受託番号16121902
RH015A-受託番号16121903
RH018A-受託番号16121904
RH021A-受託番号16121905
RH023A-受託番号16121906
RH031A-受託番号16121907
RH040B-受託番号16121908
RH047A-受託番号16121909
Claims (53)
- CTLA-4阻害剤をコードする腫瘍溶解性ウイルス。
- CTLA-4阻害剤がCTLA-4抗体又はその抗原結合断片である、請求項1に記載のウイルス。
- 断片がscFv分子を含む、請求項2に記載のウイルス。
- 断片が1以上のIgG1定常領域に連結されたscFv分子である、請求項2に記載のウイルス。
- 抗体又は断片が、IgG重鎖に連結された軽鎖可変領域を含む、請求項2〜4のいずれか一項に記載のウイルス。
- 抗体又は断片が、(a)配列番号1に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号3に示される重鎖可変領域配列、又は(b)配列番号11に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号12に示される重鎖可変領域配列を含む、請求項2〜5のいずれか一項に記載のウイルス。
- 抗体又は断片が、(a)配列番号9のアミノ酸配列、又は(b)配列番号14のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のウイルス。
- 抗体又は断片が、(a)配列番号10のヌクレオチド配列、又は(b)配列番号15のヌクレオチド配列によりコードされる、請求項7に記載のウイルス。
- GM-CSFをコードする遺伝子をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のウイルス。
- 免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のウイルス。
- 免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子が、CD40リガンド(CD40L)、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、TL1A、CD30リガンド、CD27若しくはflt3リガンド又はこれらのいずれかの改変バージョンをコードする、請求項10に記載のウイルス。
- 免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子が、CD40リガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、ICOSリガンド、又はこれらのいずれかの改変バージョンをコードする、請求項10又は11に記載のウイルス。
- 融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のウイルス。
- 融合誘導性タンパク質が、水疱性口内炎ウイルス(VSV)Gタンパク質、シンシチン-1、シンシチン-2、シミアンウイルス5(SV5)Fタンパク質、麻疹ウイルス(MV)Hタンパク質、MV Fタンパク質、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質、及びRペプチドが欠失しているテナガザル(gibbon ape)白血病ウイルス(GALV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、Mason-Pfizerサルウイルス(MPMV)又はウマ感染性貧血ウイルス(EIAV)由来の糖タンパク質からなる群から選択される、請求項13に記載のウイルス。
- 融合誘導性タンパク質が、テナガザル白血病ウイルス(GALV)由来の糖タンパク質であり、R膜貫通ペプチドが突然変異又は除去されている(GALV-R-)、請求項13又は14に記載のウイルス。
- 1つ以上の免疫共刺激経路活性化分子をコードする、請求項1〜15のいずれか1項に記載のウイルス。
- ウイルスの臨床分離株に由来する、請求項1〜16のいずれか1項に記載のウイルス。
- 2つ以上の腫瘍細胞株を、同種のウイルスの1つ以上の参照臨床分離株よりも、インビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させる、ウイルスの改変された臨床分離株である、請求項1〜17のいずれか1項に記載のウイルス。
- ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス及びレオウイルスからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載のウイルス。
- 単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項1〜19のいずれか1項に記載のウイルス。
- HSV1である、請求項20に記載のウイルス。
- HSVが、
(a)機能的ICP34.5を発現しない、
(b)機能的ICP47を発現しない、及び/又は
(c)US11遺伝子を前初期遺伝子として発現する、
請求項21に記載のウイルス。 - 抗CTLA-4阻害剤タンパク質をコードする遺伝子が、挿入、部分的欠失、又は完全な欠失によって、ICP34.5をコードする遺伝子座に挿入されている、請求項20〜22のいずれか1項に記載のウイルス。
- 抗CTLA-4阻害剤タンパク質をコードする遺伝子が、GM-CSFなどの1以上の免疫刺激遺伝子及び/又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子及び/又は融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子も含むカセットに含まれている、請求項23に記載のウイルス。
- CTLA-4阻害剤をコードする配列、GM-CSFをコードする配列、免疫共刺激経路活性化分子をコードする配列及び/又は融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子が、標的細胞における発現レベルを増加させるようにコドン最適化されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載のウイルス。
- 3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター(配列番号)及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、請求項1〜25のいずれか1項に記載のウイルス。
- CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターの各々によってそれぞれ駆動される4つの異種遺伝子を発現する、請求項26に記載のウイルス。
- レトロウイルスLTRがMMLV(配列番号)由来である、請求項26又は27に記載のウイルス。
- 3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される、請求項1〜28のいずれか1項に記載のウイルス。
- BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列の各々によってそれぞれ終結される4つの異種遺伝子を発現する、請求項29に記載のウイルス。
- ポックスウイルスである、請求項26〜30のいずれか1項に記載のウイルス。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 療法によってヒト又は動物の体を治療する方法に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルス。
- がんを治療する方法に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルス。
- 方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、請求項34に記載の使用のためのウイルス。
- さらなる抗がん剤が、免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、場合により腫瘍溶解性ウイルス、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項35に記載の使用のためのウイルス。
- 免疫共阻害経路を標的とする薬剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7阻害剤、CEACAM1阻害剤若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤が、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストである、請求項36に記載の使用のためのウイルス。
- さらなる抗がん剤が抗体である、請求項35〜37のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
- 方法が、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路の阻害剤及び免疫共阻害経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のさらなるアゴニストを投与することを含む、請求項35〜38のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
- ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、請求項34〜39のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
- ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、請求項34〜39のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
- がんが固形腫瘍である、請求項34〜41のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルスを滅菌バイアル、アンプル又はシリンジ中に含む製造物。
- 治療有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルス又は請求項32に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 治療有効量のさらなる抗がん剤を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- さらなる抗がん剤が、免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、場合により腫瘍溶解性ウイルス、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 免疫共阻害経路を標的とする薬剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7阻害剤、CEACAM1阻害剤若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤が、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストである、請求項46に記載の方法。
- さらなる抗がん剤が抗体を含む、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、請求項45〜48のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、請求項45〜48のいずれか1項に記載の方法。
- がんが固形腫瘍である、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- がんを治療する方法において使用するための医薬の製造における、請求項1〜31のいずれか1項に記載のウイルスの使用。
- 方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、請求項52に記載の使用。
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