JP2021533755A - Hla−drに結合するキメラ抗原受容体およびcar−t細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
解決すべき課題
本発明の目的は、臨床的に適用され得るMVRを提供すること、および優れた治療効果を有するCAR-T細胞を提供することである。詳細には、本発明は、第2世代CAR-T細胞におけるその機能に関して重要な役割を果たす共刺激ドメインとして様々なCAR-T細胞に導入され得る共刺激ドメインを提供する。さらに、特定のがん細胞の表面上に発現される抗原に結合することができ、かつCAR-T細胞を形成することができる様々な抗原結合ドメインを提供することが、本発明の目的である。
1.
配列番号1により表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号2により表されるアミノ酸配列を含むHCDR2と、配列番号3により表されるアミノ酸配列を含むHCDR3とを含む、重鎖可変領域;および
配列番号4により表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号5により表されるアミノ酸配列を含むLCDR2と、配列番号6により表されるアミノ酸配列を含むLCDR3とを含む、軽鎖可変領域
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)である、抗原結合分子。
配列番号7により表される重鎖可変領域、および
配列番号8により表される軽鎖可変領域
を含む、項目1記載の抗原結合分子。
配列番号9により表されるアミノ酸配列を含む、項目1記載の抗原結合分子。
配列番号13により表されるアミノ酸配列をさらに含む、項目1記載の抗原結合分子。
配列番号14により表されるアミノ酸配列をさらに含む、項目1記載の抗原結合分子。
膜貫通ドメインおよびT細胞を活性化させる細胞内シグナルドメイン
をさらに含む、項目1記載の抗原結合分子。
膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、CD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群より選択され、細胞内シグナルドメインが、CD3ゼータシグナルドメインおよび共刺激シグナルドメインである、項目6記載の抗原結合分子。
共刺激シグナルドメインが、CD28、OXO40、CD27、ICAM-1、CD278およびCD137からなる群より選択される、項目7記載の抗原結合分子。
項目1〜8のいずれか1つの抗原結合分子をコードする、核酸分子。
項目9記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
項目9記載の核酸分子を含む、細胞。
T細胞である、項目11記載の細胞。
T細胞が、CD8+ T細胞および/またはCD4+ T細胞である、項目12記載の細胞。
キメラ抗原受容体により改変されたT細胞(CAR-T)である、請求項11記載の細胞。
薬学的に有効な成分として項目11記載の細胞を含む、がんを処置するための薬学的組成物。
がんが、食道腺がん、結腸直腸がん、黒色腫、眼内黒色腫、小細胞肺がん、神経芽腫、奇形腫、胎児がん、扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、胸腺腫、リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病等である、項目15記載の薬学的組成物。
がんを有する患者に、治療有効量の項目1〜8のいずれかの抗原結合分子を含むT細胞を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、がん処置法。
薬学的組成物が、CD8+ T細胞を含むか、またはCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含むか、のいずれかである、項目17記載のがん処置法。
CD8+ T細胞に対するCD4+ T細胞の細胞数の比が実質的に1:1である、項目18記載のがん処置法。
がんの処置のための改変されたキメラ抗原受容体を含むT細胞(CAR-T)を製造する方法であって、
以下:
配列番号1により表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号2により表されるアミノ酸配列を含むHCDR2と、配列番号3により表されるアミノ酸配列を含むHCDR3とを含む、重鎖可変領域;および、
配列番号4により表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号5により表されるアミノ酸配列を含むLCDR2と、配列番号6により表されるアミノ酸配列を含むLCDR3とを含む、軽鎖可変領域
を含み、キメラ抗原受容体(CAR)である、抗原結合分子
をコードする核酸をT細胞にトランスフェクトする工程を含む、方法。
薬学的に有効な成分として、項目1〜8のいずれかの抗原結合分子を含むT細胞を含む、がんを処置するための薬学的組成物。
CD8+ T細胞を含むか、またはCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含むか、のいずれかである、項目21記載の薬学的組成物。
CD8+ T細胞に対するCD4+ T細胞の細胞数の比が実質的に1:1である、項目18記載の治療用薬学的組成物。
本発明において開発されたMVRの例では、増加したHLA-DRが腫瘍細胞において選択的に認識され得、それを用いてCAR-T細胞が生成される場合、MVRは、強いインビトロ効能および哺乳類における高い効能を示す。
本発明は、キメラ抗原受容体を発現するT細胞、それを含む薬学的組成物、およびそれを用いるがん処置法に関する。
以下:
配列番号1により表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号2により表されるアミノ酸配列を含むHCDR2と、配列番号3により表されるアミノ酸配列を含むHCDR3とを含む、重鎖可変領域;および、
配列番号4により表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号5により表されるアミノ酸配列を含むLCDR2と、配列番号6により表されるアミノ酸配列を含むLCDR3とを含む、軽鎖可変領域
を含み、キメラ抗原受容体(CAR)である、抗原結合分子
をコードする核酸をT細胞に感染させる工程を含む、方法、を開示する。
結合力最適化において使用するために、マウス抗MVR抗体のヒト化抗体の作製(WO2015-133817 A1)を、それぞれ、低結合力および高結合力の2つのバージョンで設計した。
ヒト化抗体作製用のVHのヒト抗体フレームワークを選択するため、マウス抗MVR抗体と類似の配列を有するBlastp(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PAGE=Proteins)VHフレームワークを選択した(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAV40168.1)。
ヒト化抗体の作製のためのVLのヒト抗体フレームワークを選択するため、優れた安定性を有することが公知であるトラスツズマブのVLフレームワーク(US 5821047 A、配列番号25)を選択した。これに基づき、VLの3つのCDRをkabat番号により定義し、選択されたヒト抗体フレームワークおよび定義された抗MVR抗体のCDRを組み合わせ、ヒトコンセンサス配列の導入のために、VLの低結合力バージョンを、VL24においてKからRに、VL48においてIからLに、VL53においてSからRに、VL56においてTからSに、VL66においてRからGに、VL71においてFからYに、VL100においてQからGに変異させることによって、「hu4D5 フレームワーク-抗MVR CDR コンビネーション」から作製した(huMVR.L1 配列番号11)。加えて、別途、VL49、VL69およびVL71を「hu4D5 フレームワーク-抗MVR CDR コンビネーション」から復帰変異させ、VLの高結合力バージョンを、VL66においてRからGに変異させることによって作製した(huMVR.L2 配列番号8)(図2)。
PBMC由来B細胞リンパ腫リンパ芽球様細胞株を、FACSサンプルチューブ(Falcon, カタログ番号352052)においてサンプルあたり1x105個の細胞となるよう調製し、ついでExpi293F細胞(Invitrogen, A14527)により産生された0.5 μg/mL、0.1 μg/mL、0.05 μg/mLのmuMVR scFv、huMVR.L1H1 scFv(低結合体)およびhuMVR.L2H2 scFv(高結合体)で処理し、各サンプルを4℃で15分間インキュベートした。その後、3 mLの洗浄緩衝液(PBS中0.5% FBS、0.1%アジ化ナトリウム)を各サンプルチューブに添加した。各サンプルを2000 rpmで5分間遠心分離し、その上清を除去し、フィコエリスリン結合抗His抗体(BioLegend, カタログ番号362603)を、総量200μLに達するよう1:200の希釈比で添加した。すべてのサンプルを4℃で15分間インキュベートした。
2つのヒト化抗体の間の様々な結合力を示す変異体を調製するため、マウスMVR抗体に基づき親和性ホットスポットを予測した。2つのヒト化抗体の結合力分析の結果に基づき、スイスモデル(https://swissmodel.expasy.org/)を用いて分子モデリングを行い(図4)、重鎖可変領域フレームワークにおける2つの親和性ホットスポット(VH27、VH71)および軽鎖可変領域CDRにおける親和性ホットスポット(VL91、VL92)を選択した(表1)。4つの親和性ホットスポットについて、scFv型の15個の単一変異種を、鋳型としてhuMVR.L2H2を用いて調製し、上記と同じ様式で発現および精製した。
PBMC由来B細胞リンパ腫リンパ芽球様細胞株を、FACSサンプルチューブ(Falcon, カタログ番号352052)においてサンプルあたり1x105個の細胞となるよう調製し、ついで0.1μg/mLのExpi293F細胞(Invitrogen, A14527)により産生されたmuMVR scFvもしくはhuMVR.L2H2または15種の変異体で処理し、各サンプルを4℃で15分間インキュベートした。その後、3mLの洗浄緩衝液(PBS中0.5% FBS、0.1%アジ化ナトリウム)を各サンプルチューブに添加した。各サンプルを2000 rpmで5分間遠心分離し、その上清を除去し、フィコエリスリン結合抗His抗体(BioLegend, カタログ番号362603)を、総量200μLに達するよう1:200の希釈比で添加した。すべてのサンプルを4℃で15分間インキュベートした。その後、3mLの洗浄緩衝液(PBS中0.5% FBS、0.1%アジ化ナトリウム)を各サンプルチューブに添加し、各サンプルを2000 rpmで5分間遠心分離し、その上清を除去した。
本発明において、細胞質シグナルドメイン4-1BBにおける免疫学的効果を増大させるために、4-1BB細胞質ドメイン214〜255aa(配列番号13)に5つのアミノ酸(4-1BB aa209〜213)を追加したeuCD137(4-1BB aa209〜255、配列番号14)を、共刺激シグナル因子としてCAR-Tにおいて使用し、CAR発現ベクターを新たに構築した(CAR_euCD137)(Kwon et al., (1989) cellular immunology 121: 414-422, Kwon et al., (1998) Biochemical and biophysical research communication 242:613-620)。完成した構築物は、EF1アルファプロモーター、ヒトCD8のヒンジ領域および膜貫通ドメインならびに細胞内シグナルドメインを含むscFvである抗CD19またはhuMVR.L2H2抗MVR結合ドメインを含む。特に、細胞内シグナルドメインは、刺激ドメインおよび共刺激シグナルドメインからなる。膜貫通ドメインは、T細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖、またはCD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137もしくはCD154のうちの1つもしくは複数であるがこれらに限定されない。これらの中で、本発明は、CD8を使用した。細胞内シグナルドメインは、基本的に、CD28、OX40、CD27、ICAM-1、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)および4-1BB 5aa(euCD137)から選択される、CD3ゼータ一次シグナルドメインにおける共刺激シグナルドメインである。本発明は、CD3ゼータに連結された5個の連続するアミノ酸を追加した共刺激シグナルドメインである4-1BBを使用した。最終的に生成されたCAR遺伝子フラグメントを、BamH IおよびSal Iで切断されたELPSレンチウイルス発現ベクターに連結した。加えて、scFv部分のみを置き換えるためにBamH I/Nhe I制限酵素を用いてクローニングを行った(図6)。
組み換えレンチウイルスの作製のために使用した293T細胞培養物は、高グルコースDMEM(Welgene, LM001-05)中に10% FBS(Millipore, TMS-013-BKR)および1xP/S(Gibco, 15140-122)を含む培地を含む。293T細胞を、37℃ 5% CO2インキュベーター内での形質導入の前に、10% FBSを含むDMEM培地中で24時間インキュベートした。次の日に、トランスフェクションのために、トランスフェクション試薬および4個のレンチウイルスプラスミドを適当な比で混合し、48時間インキュベートした。ついでレンチウイルスを含む上清を収集し、400xgで10分間遠心分離した。さらに、上清を、50mLシリンジを用いて0.45μmシリンジフィルターで濾過した。得られた上清を、レンチウイルス濃縮キット(Clontech, 631231)と3:1混合し、4℃で24〜48時間反応させた。その後、4℃および4,000 rpmで2時間遠心分離してウイルスを取得し、これをFBSを含まない0.5mL RPMI(Welgene, LM001-01)に再懸濁してレンチウイルスを作製した。
形質転換単位(TU/mL)を、Jurkat細胞を用いて、実際に形質導入可能なレンチウイルスの粒子数を分析することによって測定した。第1日に、Jurkat細胞を、ウェルあたり1x105細胞/100μLで96ウェルプレートに播種した。第2日に、96ウェルプレートにおいてレンチウイルスを1/3ずつ連続希釈し、すでに播種されているJurkat細胞にレンチウイルス形質導入を行った。この時点で、RPMI培地(10% FBSおよび1xP/S)にポリブレン(Millipore)を導入することにより、レンチウイルスの形質導入をさらに増強した。1200xgおよび25℃で2時間の遠心分離の後、細胞を、37℃ 5%CO2インキュベーター内で3時間インキュベートし、ウェルあたり100μLのみのRPMIを添加した。第5日に、フローサイトメーターを用いて形質導入された細胞の比率を分析するため、細胞に感染したレンチウイルスのFlagを、抗Flag-DYKDDDDK(Biolegend, カタログ番号637310)で染色した。これを用いて、Follenzi and Naldini, 2002 (Follenzi and Naldini, 2002)に記載されるようにして力価を計算し、その結果、1.4x1010 TU/mLであることが見いだされた。
凍結した末梢血単核細胞(PBMC)を、37℃の恒温槽内で5分間解凍し、RPMI1640で懸濁させた。ついで1500 rpmで5分間遠心分離を行い、上清を除去した。T細胞を、CD4マイクロビーズ(Miltenyi Biotec, 130-045-101)およびCD8マイクロビーズ(Miltenyi Biotec, 130-045-201)を用いて単離した。CD4、CD8 T細胞の単離方法に関しては、CD4、CD8マイクロビーズプロトコル(DS_130-045-101, DS_130-045-201)を参照した。
2日間活性化されたT細胞を24ウェルプレートの1ウェルあたり2x106細胞添加し、CAR遺伝子を有するレンチウイルスを1〜3の感染多重度(MOI)で添加した。硫酸プロタミン(製品番号ADR301)を添加し、10μg/mLの終濃度になるよう懸濁した。この24ウェルプレートを400xgおよび32℃で2時間遠心分離し、細胞を20mL CAR-T培地(IL-2 200 IU/mL)に懸濁した後に、それらをT75フラスコに入れ、インキュベーター(37℃ 5%CO2)内で2日間インキュベートした。2日後、細胞数を計測し、細胞密度を0.5x106細胞/mLにし、この細胞をCAR-T培地に添加し、IL-2をインキュベーションブロスの総量に対して200 IU/mL添加した。細胞密度が0.5x106細胞/mLを下回る場合、CAR-T培地を添加せずに、培養ブロスの総量に対して200 IU/mLのIL2を添加した。その後、2日ごとに細胞数を計測し、0.5x106細胞/mLの参照細胞密度となるようCAR-T培地(IL-2 200 IU/mL)を添加した。インキュベーション開始後7〜14日の間にCAR-T細胞を収集した(図7)。
標的細胞に対するCAR-T細胞の細胞傷害性を、ルシフェラーゼベースのアッセイによって分析した。標的細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子を有するEBVウイルスに感染させ、ルシフェラーゼ遺伝子を有する標的細胞を作製した。エフェクター細胞との共培養を、37℃で24時間、エフェクター対標的(E/T)比で行った。共培養およびCytoTox-Glo Cytotoxicity(promega, G9290)試薬を用いた処理の後、生きた標的細胞のRLU値をFluroskan FLマイクロプレートルミノメーター(Thermo)を用いて測定した。
National Cancer Centerによって配布されているCBK LCL-LucおよびKHJ LCL-Luc(本明細書中以降、LCL-Luc)細胞株を、RPMI1640培地(Welgene, カタログ番号LM011-01)中20%ウシ胎仔血清(FBS, Millipore, カタログ番号TMS-013-KBR)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco, カタログ番号15140-122)中でインキュベートした。
免疫学的効果を増大させるため、CD19CAR(配列番号17、US8906682 配列番号12)およびCD19CARにおける4-1BBドメインをeuCD137で置き換えたCD19CAR_euCD137(配列番号18)を別々に調製し、CD19CAR-T細胞と共に培養して、共刺激シグナル因子としてeuCD137(4-1BBaa209〜255、配列番号14)を有する、新たに構築されたCAR発現ベクター(CAR_euCD137)の効果を検証した。
14日間培養された2つのCAR-T細胞型の細胞傷害性を決定するため、96ウェル白色プレート(Corning, カタログ番号3917)においてCAR-T(E):LCL(T)比を、30:1、10:1、3:1および1:1にした。最初に、CAR-T細胞を、それぞれ、6 × 105細胞/50μL、2 × 105細胞/50μL、9 × 104細胞/50μLおよび2 × 104細胞/50μLとなるようウェルに添加した。次に、標的細胞株、すなわちCBK LCL-Luc細胞株を、37°C CO2インキュベーター(Mammert, INCO153med)内で2 × 104細胞/50μLまで添加し、4時間反応させた。4時間後、100μLのBright-Glo(商標)(Promega, カタログ番号E2620)を各ウェルに添加し、5分後に、ELISA(Thermo, Fluorescan FL)を用いて相対光単位(RLU)値を測定した。
細胞株内でのHLADRの発現を検証するため、および開発されたhuMVR L2H2 scFvの結合力を試験するため、培養されたLCL-Luc細胞株を用いてFACS分析を行った。2 x 105細胞のLCL-Luc細胞株をFACSチューブに移したのち、2mLのFACS緩衝液を添加し、遠心分離機を用いて2,000 rpmで5分間遠心分離した。上清を廃棄した後、チューブあたり0.5μLの抗HLADR APC-H7(G46-6, BD pharmigen(商標)カタログ番号561358)、チューブあたり1.0μgの本発明者らが生産したMVR L2H2を添加し、染色を室温で30分間行った。洗浄のために2mLのFACS緩衝液を添加し、ついで2,000 rpmで5分間遠心分離を行い、上清を廃棄した。このプロセスをさらに1回繰り返した。huMVR L2H2 scFvの二次染色のために、チューブあたり1μLの抗His PE(Biolegend, カタログ番号362603)を添加し、染色を室温で30分間行った。ついでFACS緩衝液を用いた洗浄プロセスを2回繰り返し、100μLのFACS緩衝液を添加し、その後にFACSを用いて分析を行った。
実験動物として、NSG(NOD-scid IL2rγμL1)マウス(The Jackson Laboratory)を使用し、動物飼育場で、恒常的条件下で管理した。温度は23±2℃であり、12時間の明/暗サイクルを行い、50±10%の湿度とし、食物および飲料を自由に与えた。4-1BBドメインに5アミノ酸が追加されたCD19CAR-T(5aaCD19CAR-T)を用いた有効性実験において、CBK LCL-Luc細胞株を、1匹あたり2x106細胞/100μL DPBSで調製し、皮下動物モデルを誘導するため、6週齢の雌マウスに皮下注射した。自動カリパス(Youngbio, TM900)を用いた測定でがんのサイズが50〜100mm3に達したら、有効性を確認するため、1匹あたり2x106細胞/100μL DPBS(用量1)および1匹あたり6x106細胞/100μL DPBS(用量2)の、改良構築物CD19 CAR-T細胞および非改良CD19 CAR-T細胞を、尾静脈を通じて1回投与した。次の実験において、huMVR CAR-T細胞の有効性を、動物モデルにおいて、4-1BBドメインに5アミノ酸を含むCAR構築物からhuMVRを発現するよう構築された構築物(huMVR CAR_euCD137、図6C)を用いて評価した。皮下動物モデルは、6週齢の雌マウスに、1匹あたり4x106細胞/100μL DPBSのLCL-Luc細胞を皮下注射することによって誘導した。有効性を確認するため、がんのサイズが50〜100mm3の範囲に達したら、尾静脈を通じて、1匹あたり1x106細胞/100μL DPBS、1匹あたり2x106細胞/100μL DPBS(用量1)および1匹あたり5x106細胞/100μL DPBS(用量3)の単回用量のMVR CAR-Tを投与した。すべての動物実験において、がんのサイズおよび生存性を定期的に確認した。
改良構築物CAR-T細胞の効果を検証するための皮下動物モデルにおいて、CAR-T細胞投与の後に、マウス血液からCAR-Tの存在を確認した。
腹腔内動物モデルを誘導するのに使用した実験動物は、実施例14において使用した動物と同じであり、これらを同じ条件下で管理した。CD8 huMVR CAR-TおよびCD4/CD8 huMVR CAR-Tを、改良CAR構築物(CAR_euCD137)を用いて構築し、効能を腹腔内動物モデルにおいて評価した。腹腔内動物モデルを誘導するために、1匹あたり2x106細胞/100μL DPBSのルシフェラーゼ発現LCL-Luc細胞株を、腹腔を通じて投与し、9日後に、これらの動物をフォトン値に従って5つのグループに分類した。各グループに分割した後、CD8 MVR CAR-Tを、1匹あたり0.5x106細胞/100μL DPBS(用量1)、1匹あたり2x106細胞/100μL DPBS(用量2)および1匹あたり10x106細胞/100μL DPBS(用量3)の、尾静脈への注射により投与した、またはそれぞれ0.5x106細胞のCD4およびCD8 huMVR CAR-Tを混合し、一度に投与した。すべての動物実験において、がんのサイズおよび生存性を定期的に検査した(図13)。具体的な実験方法は、実施例14に記載されるのと同じとした。
実施例13において、MVR CAR-Tを構築する際にCD4およびCD8 T細胞を共に使用するhuMVR CAR-Tの作製が、動物実験において使用したときにより効果的であることが確認された。上記実施例に基づき、CD4/CD8 huMVR CAR-Tを作製し、低、中および高用量で投与し、皮下動物モデルを用いてCAR-Tの効能を評価した。
動物体内に存在するCAR-Tの比率および数を確認するため、実施例17で使用したマウスから得た血液を血液分析に供した。血液分析は、CAR-Tを投与された個体において、3日後にCAR-Tが低比率で確認されたこと、および高用量グループにおいて、10日後にCAR-Tの量が7%から31%に急速に増加したことを示した。これは、MVR高用量グループにおいてがんのサイズおよびフォトン値が減少した時点であった。加えて、中および低用量huMVR CAR-Tの例において、CAR-Tの比率は投与後第17日から増加し、がんのサイズおよびフォトン値は第21日から減少した(図17)。
1. huMVR.H2重鎖のCDR1
2.huMVR.H2重鎖のCDR2
3. huMVR.H2重鎖のCDR3
4. huMVR.L2軽鎖のCDR1
5. huMVR.L2軽鎖のCDR2
6. huMVR.L2軽鎖のCDR3
7. huMVR.H2重鎖の可変領域
8. huMVR.L2軽鎖の可変領域
9. huMVRL2H2のscFv
10. huMVR.H1重鎖の可変領域
11. huMVR.L1軽鎖の可変領域
12. huMVRL1H1のscFv
13. 4-1BBシグナルドメイン
14. euCD137
15. MVR.L2H2 CARの配列
16. MVR.L2H2 CAR_euCD137の配列
17. CD19 CARの配列
18. CD19 CAR_euCD137の配列
19. EF1a-プロモーター
20. CD8-αリーダー配列
21. Flag
22. CD19scFv
23. CD8/ヒンジ/膜貫通配列
24. CD3z
25. ウッドチャック/PRE
26. R/領域
1. huMVR.H2重鎖のCDR1
2.huMVR.H2重鎖のCDR2
3. huMVR.H2重鎖のCDR3
4. huMVR.L2軽鎖のCDR1
5. huMVR.L2軽鎖のCDR2
6. huMVR.L2軽鎖のCDR3
7. huMVR.H2重鎖の可変領域
8. huMVR.L2軽鎖の可変領域
9. huMVRL2H2のscFv
10. huMVR.H1重鎖の可変領域
11. huMVR.L1軽鎖の可変領域
12. huMVRL1H1のscFv
13. 4-1BBシグナルドメイン
14. euCD137
15. MVR.L2H2 CARの配列
16. MVR.L2H2 CAR_euCD137の配列
17. CD19 CARの配列
18. CD19 CAR_euCD137の配列
19. EF1a-プロモーター
20. CD8-αリーダー配列
21. Flag
22. CD19scFv
23. CD8/ヒンジ/膜貫通配列
24. CD3z
25. ウッドチャック/PRE
26. R/領域
Claims (23)
- 配列番号1により表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号2により表されるアミノ酸配列を含むHCDR2と、配列番号3により表されるアミノ酸配列を含むHCDR3とを含む、重鎖可変領域;および
配列番号4により表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号5により表されるアミノ酸配列を含むLCDR2と、配列番号6により表されるアミノ酸配列を含むLCDR3とを含む、軽鎖可変領域
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)である、抗原結合分子。 - 配列番号7により表される重鎖可変領域、および
配列番号8により表される軽鎖可変領域
を含む、請求項1記載の抗原結合分子。 - 配列番号9により表されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗原結合分子。
- 配列番号13により表されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項1記載の抗原結合分子。
- 配列番号14により表されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項1記載の抗原結合分子。
- 膜貫通ドメインおよびT細胞を活性化させる細胞内シグナルドメイン
をさらに含む、請求項1記載の抗原結合分子。 - 膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、CD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群より選択され、細胞内シグナルドメインが、CD3ゼータシグナルドメインおよび共刺激シグナルドメインである、請求項6記載の抗原結合分子。
- 共刺激シグナルドメインが、CD28、OXO40、CD27、ICAM-1、CD278およびCD137からなる群より選択される、請求項7記載の抗原結合分子。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の抗原結合分子をコードする、核酸分子。
- 請求項9記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項9記載の核酸分子を含む、細胞。
- T細胞である、請求項11記載の細胞。
- T細胞が、CD8+ T細胞および/またはCD4+ T細胞である、請求項12記載の細胞。
- キメラ抗原受容体により改変されたT細胞(CAR-T)である、請求項11記載の細胞。
- 薬学的に有効な成分として請求項11記載の細胞を含む、がんを処置するための薬学的組成物。
- がんが、食道腺がん、結腸直腸がん、黒色腫、眼内黒色腫、小細胞肺がん、神経芽腫、奇形腫、胎児がん、扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、胸腺腫、リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病等である、請求項15記載の薬学的組成物。
- がんを有する患者に、治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項記載の抗原結合分子を含むT細胞を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、がん処置法。
- 薬学的組成物が、CD8+ T細胞を含むか、またはCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含むか、のいずれかである、請求項17記載のがん処置法。
- CD8+ T細胞に対するCD4+ T細胞の細胞数の比が実質的に1:1である、請求項18記載のがん処置法。
- がんの処置のための改変されたキメラ抗原受容体を含むT細胞(CAR-T)を製造する方法であって、
以下:
配列番号1により表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号2により表されるアミノ酸配列を含むHCDR2と、配列番号3により表されるアミノ酸配列を含むHCDR3とを含む、重鎖可変領域;および、
配列番号4により表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号5により表されるアミノ酸配列を含むLCDR2と、配列番号6により表されるアミノ酸配列を含むLCDR3とを含む、軽鎖可変領域
を含み、キメラ抗原受容体(CAR)である、抗原結合分子
をコードする核酸をT細胞に感染させる工程
を含む、方法。 - 薬学的に有効な成分として、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗原結合分子を含むT細胞を含む、がんを処置するための治療用薬学的組成物。
- CD8+ T細胞を含むか、またはCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含むか、のいずれかである、請求項21記載の治療用薬学的組成物。
- CD8+ T細胞に対するCD4+ T細胞の細胞数の比が実質的に1:1である、請求項18記載の治療用薬学的組成物。
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