JP2021531459A - 回折バイオセンサ - Google Patents
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Abstract
Description
基板と、基板に配置された光学バイオグリッドとを備える、生体分子の選択的同定(又は、検出)のための回折バイオセンサであって、バイオグリッドが、生体分子ための周期的に配置されたレセプタを有し、入射光の回折の効率、したがって検出器に入射する測定光束の強度が、同定対象の生体分子によるバイオグリッドの質量占有率に依存する回折バイオセンサが開示される。このバイオセンサは、検出器に向けられた参照光束を生成するためのデバイスを有し、参照光束を用いて、測定光束に対する検出器に入射する散乱光の位相位置が決定可能である。
コヒーレント光で散乱表面を照射するとき、いわゆるスペックルが発生する。スペックルとは、それ自体がランダムな位相位置と干渉し、それによりランダムな位相および振幅分布を生成する散乱光である。この現象は、回折バイオセンサ(例えば、上で引用した従来技術などにおけるもの)でも発生し、測定精度に影響を与える。回折測定場は、漂遊場によってコヒーレントに重ね合わされ、それによって歪曲される。2つの電場は、以下の式に従ってコヒーレントに重ね合わされる。
ここで、EMおよびESは、測定場および散乱場の電場強度であり、IM=EM 2およびIS=ES 2は、関連する強度であり(以下、簡潔に測定強度および散乱強度とも呼ぶ)、φMおよびφSはそれぞれの位相であり、IM+Sは検出面での関連する総強度である。ここで、式は、例えば平坦検出器の画素ごとに成り立ち、検出器面での位置依存性が暗黙的に含まれる。相対位相位置ΔφMS=φM−φSが時間的に一定であるとき、積分時間が長くても、干渉項2EMEScos(φM−φS)は平均してゼロにならない。ここで、漂遊場は、位相差ΔφMSが分かっているときにのみ修正することができる。したがって、本発明は、漂遊場を正しく差し引くことができ、したがって、乱されていない測定場EMまたはその強度IMを導出することができるようにするために、この位相差を測定するための装置および関連する方法を提供する。
(ii)位相計算の実施。
ステップ(i)では、取得可能な強度分布が測定される。一般に、光波の未知の位相は、既知の参照波との干渉によって決定することができる。したがって、ここでは、測定場EMおよび漂遊場ESのすでに定義されている電場強度に加えて、参照場ERの電場強度が定義される。それぞれの強度について、IM=EM 2、IS=ES 2、およびIR=ER 2が成り立つ。測定場、散乱場、および参照場の様々な組合せ(すなわち、コヒーレントな重ね合わせ)の合計強度は、IM+S+R、IM+Sなどと表される。強度分布とは、特に、2次元検出器(例えばカメラ)での空間強度分布を意味する。これらの強度分布の評価は、カメラ画素ごとにも、領域ごとにも行うことができ、すなわち、計算能力を節約するために、精度を犠牲にしてカメラ画像の特定の領域を統合し、次いでこれらの領域に関して様々な評価を実施することができる。
IM+S=IM+IS+2EMEScos(φM−φS)
IS+R=IS+IR+2ESERcos(φR−φS)
IS=IS
IR=IR
それに対し、測定モードでは常に測定場が漂遊場と混合して現れるので、IMとIM+Rは実験により取得可能でない(これが実際の問題である)。以下、目的は、所望の測定強度IMを計算できるようにすることである。
搬送波法では、例えば参照波の傾いた放射により、搬送波周波数f0の提供によって参照位相φRが変調される。平面参照波の場合、参照位相φRは、幾何形状に応じて、以下の式によって与えられる。
ここで、検出器での得られる強度分布は、縞模様、いわゆる「フリンジ」の出現によって特徴付けられる。
搬送波法では、参照位相は、幾何形状依存性によって定義され、それ自体が空間的に変化するが、位相シフト法では、参照位相を能動的に変化、すなわちシフトさせなければならない。
未知の位相のその後の計算に関しては、多くのアルゴリズム(3ステップ法、4ステップ法、5ステップ法など、連続法)が知られている(D. Malacara, Interferogram analysis for optical testing, Kap 6 ”Phase−Detection Algorithms“)。例として、ここでは、ステップ間に120°の位相差がある3ステップアルゴリズムを述べる。
この方法は、以下のことが成り立つので使用することができる。参照波の3つの位相遅延をφR1、φR2、φR3=60°、180°、300°とする。初期位相φを有する画像平面内の各点に関して、式Ii=a+b・cos(φ+φRi)の強度が得られる。これは、Ii=a+b・cosφ・cosφRi−b・sinφ・sinφRiと書き換えることができる。したがって、簡単な変形(D. Malacara, Interferogram analysis for optical testing, Kap 6.2.1 ”120° Three−Step−Algorithm“での導出)により、上の式Aが得られ、それにより、参照波に対する分析対象の出力波の未知の位相差が一意に再構成される。
次いで、IM+S+Rが記録され、ステップ(ii)で述べた方法の1つを使用して、参照波に対する合成場の相対位相EM+S=EM+ESが決定される。IRの知識により、ここでも同様に、EM+Sの量がIM+S+Rから計算される。ここで、EM+Sの複素電場ベクトルも、量と、参照波に対する位相とに関して完全に分かる。
Iclean=IM+S+R−IM+S−IS+R+IS=2EMERcos(φR−φM)
が生成され、これは、すでに完全に漂遊場項を含まない。そこから、ステップ(ii)で述べた位相計算のためのアルゴリズムの1つを使用して、位相差(φR−φM)が計算される。位相シフト法(上記参照)では、ここでcos項を含む複数の方程式が得られ、そこから位相を再構成することができるが、搬送波法では1つの方程式だけである。次いで、測定強度IMが以下のように計算される。
搬送波法と位相シフト法とはどちらも、コヒーレントな差分生成である。これらの方法の測定の不確かさは、相対位相位置の測定の不確かさによって制限され、2EMEScos(Δφ)である。したがって、測定強度IMの相対測定誤差は以下のようになる。
図1〜4は、2つの側面図XZ(図1)およびYZ(図4)、ならびに構成部品であるバイオチップおよびスクリーンプレート(図2)ならびにシャッタ(図3)に関する平面図で、第1の実施形態を示す。
第2の実施形態
図5〜9は、2つの側面図XZ(図5)およびYZ(図9)、ならびに構成部品であるバイオチップ(図6)およびスクリーンプレート(図7)ならびに複合シャッタ/遅延プレート支持体(図8)に関する平面図で、第2の実施形態を示す。
第3の実施形態
図10〜13は、側面図XZ(図10)、ならびに構成部品であるバイオチップ導波路(図11)、参照格子導波路を有するスクリーンプレートの上側(図12)、およびスクリーンプレートの下側(図13)に関する平面図で第3の実施形態を示す。第1の実施形態との相違点のみを以下に述べる。
バイオチップBCは、バイオグリッドBGに加えて、位相ドリフト関連格子PDBGとも呼ばれる参照用格子も支持する。バイオチップの平面導波路Wを伝播する光Lのごく一部が、この第1の参照用格子PDBGによってデカップリングされ、第1の参照用光束RZLを生成する。参照用格子PDBGは線形格子として構成されており、したがって第1の参照用光束RZL1がコリメートされて現れる。第1の参照光束RZL1は、その後、検出器Dによって検出される。スクリーンプレートBPは、さらなる参照格子RGを支持し、このさらなる参照格子RGは、バイオチップBC上の第1の参照用格子PDBGの下に配置され、同様に線形格子として構成される。ここでも、スクリーンプレートBPの平面導波路Wを伝播する光Lのごく一部がデカップリングされ、それにより、コリメートされた第2の参照用光束RZL2が生じる。第1の参照用光束RZL1と第2の参照用光束RZL1、RZL2とは、検出器Dの位置で重なり合って干渉する。
第4の実施形態
図14〜16は、側面図XZ(図14)、ならびに構成部品であるバイオチップ(図15)、ならびにスクリーンプレートおよび複合シャッタ/遅延プレート支持体(図16)に関する平面図で、第4の実施形態を示す。
この実施形態は、欧州特許第2929326号に記載されている構成に基づく。ここで、バイオグリッドBGは、平面導波路W内で光Lを偏向させるだけであり、平面導波路Wから光Lをデカップリングしない。バイオグリッドBGは、線形格子として設計される。導波路Wからのデカップリングは、追加のデカップリング格子AGによって行われる。
さらに、適切な孔径を有する粒子スペーサMが提供される。この措置は、他のすべての実施形態に関しても有用であり得る。目的は、望ましくない散乱粒子SP(例えば細胞)をフィルタリングによって導波路Wから遠ざけておくことである。このために、粒子スペーサMは導波路Wのエバネッセント場の外に提供され、細孔径は、分析対象の生体分子または分析物Aが粒子スペーサMを通過することができる一方で、望ましくないより大きい粒子SPは上澄み液中に留まるように選択される。粒子スペーサMは、膜の形態で、または分子層もしくは多孔質カバー層として、導波路Wの近くまたは導波路W上に配置することができる。粒子スペーサMによって、腫瘍細胞(通常は直径10〜30μm)などのより大きな粒子が、導波路W上またはその付近のエバネッセント場に達したときに散乱光バックグラウンドを変化させることが妨げられる。
第5の実施形態
図17は、第5の実施形態をXZ側面図で示す。とりわけ第1の実施形態との相違点を説明する。
上述した実施形態では、より良く理解できるように、具体的な設計上の決定を伴った実現形態を例示してきた。しかし、これらの例は、一般性を制限することなく理解されるべきであり、様々な実施形態の基本的な機能原理に影響を与えることなく適宜変更することができる。
・導波路Wを伝播する光LによるバイオグリッドBGおよび/または参照格子RGの励起の代わりに、励起は、バイオチップBCの境界面で全反射される光ビームによって行うこともできる。この境界面に、バイオグリッドBGと参照格子RGが位置する。ここで、全反射光のエバネッセント電場は、それぞれの格子を有する導波路による励起を用いる変形形態と全く同様に相互作用する。
・バイオグリッドBGの検出器分解能と焦点径は、焦点径が5〜50画素の範囲内で動くように選択すべきである。
・参照格子RGは、搬送波法において、バイオグリッドBGの前(第1の例示的実施形態に示されるように)でも後でも、x方向にオフセットして提供することができる。y方向へのオフセットを有する配置またはそれらの組合せも可能である。バイオグリッドBGに対してy方向でのみオフセットする利点は、参照格子RGとバイオグリッドBGとに関する導波路Wでの光路長が同じ長さであり、このことによって、参照格子とバイオグリッドとの間での位相のドリフトを最小限に抑えることである。参照格子がx方向でバイオグリッドの前後にそれぞれ置かれる場合、位相ドリフトは、2つの参照格子の1つを使用してバイオグリッドに対する位相差をそれぞれ1回計算することにより、算術的に補償することもできる。2つの参照格子の位相ドリフトは反対方向に挙動し、したがって修正することができる。
Claims (10)
- 基板(S)と、前記基板(S)に配置された光学バイオグリッド(BG)とを備える、生体分子の選択的同定のための回折バイオセンサであって、前記バイオグリッド(BG)が、前記生体分子ための周期的に配置されたレセプタを有し、入射光(L)の回折の効率、したがって検出器(D)に入射する測定光束(ML)の強度が、同定対象の生体分子による前記バイオグリッド(BG)の質量占有率に依存する回折バイオセンサにおいて、
前記回折バイオセンサは、前記検出器(D)に向けられた参照光束(RL)を生成するためのデバイス(RG、ST1)を有し、参照光束(RL)を用いて、前記測定光束(ML)に対する前記検出器(D)に入射する散乱光の位相位置が決定可能であることを特徴とする回折バイオグリッド。 - 請求項1に記載の回折バイオセンサであって、前記参照光束(RL)を生成するための前記デバイスが、参照格子(RG)またはビームスプリッタ(ST1)であり、前記参照格子(RG)または前記ビームスプリッタ(ST1)によって、前記入射光(L)の一部が、参照光束(RL)として前記検出器(D)に偏向されることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項1または2に記載の回折バイオセンサであって、透明領域(SO)と、光(L)を遮断する領域(SB)とを備える可動要素(S、S1、S2)によって、または電子的に切り替え可能なスクリーンによって、前記参照光束(RL)または前記測定光束(ML)の選択的な遮断が可能にされることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の回折バイオセンサであって、前記バイオグリッド(BG)が、基板(SUB)に平坦に配置された導波路(W)に取り付けられている、回折バイオセンサ。
- 請求項4に記載の回折バイオセンサであって、前記参照格子(RG)が、前記導波管(W)内で、前記バイオグリッド(G)の側方に配置されることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の回折バイオセンサであって、前記参照光束(RL)を生成するための前記デバイスが、入射光(L)の一部を参照光束(RL)として第2のビームスプリッタ(ST2)または偏向要素に偏向する第1のビームスプリッタ(ST1)であり、前記第2のビームスプリッタ(ST2)または前記偏向要素から、前記参照光束(RL)が測定光束(ML)と重なり合って、前記検出器(D)に偏向されることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項6に記載の回折バイオセンサであって、前記測定光束(ML)の前記ビーム経路内で、前記バイオグリッド(BG)の後、および前記第2のビームスプリッタ(ST2)または前記偏向要素の前に、前記第1および第2の対物レンズ(O1、O2)が配置され、前記第1および第2の対物レンズ(O1、O2)の間のフーリエ面にフーリエスクリーン(FB)が配置されることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の回折バイオセンサであって、前記検出器(D)に向けられる参照光束(RL)を生成するための複数のデバイス(RG、ST1)、および複数のバイオグリッド(BG)からの前記光(L)が、前記バイオグリッド(BG)のラスタに配置された複数の集光レンズ(SL)を有するレンズアレイによって前記検出器(D)に偏向されることを特徴とする回折バイオセンサ。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載のデバイスにおいて参照光束(RL)と測定光束(ML)との間の位相ドリフトを決定するための方法において、空間的および時間的に安定したスペックルバックグラウンドが固有の位相標準として使用されることを特徴とする方法。
- 請求項9に記載の方法であって、異なる時点に、前記スペックルバックグラウンドと前記参照光束(RL)および/または前記測定光束(ML)との間の位相オフセットが算出され、そこから、前記位相ドリフトに関する補償値が算出され、それにより、前記参照光束(RL)と測定光束(ML)との間の干渉安定性が確立されることを特徴とする方法。
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