JP2021525776A - 眼疾患の治療における使用のための、フォトクロミック化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらなる目的は、網膜変性症の治療において用いるための前記化合物に関する。
本発明の別の目的は、記載される化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物である。
記載される化合物の合成方法は、本発明のさらなる目的を表す。
環は縮合環系の一部であってもよい。
本明細書で用いられる用語「縮合」は、単独で、または組み合わせで、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する環状構造をいう。
[式中、
YおよびZは独立して、O、N、Pであり;
R、R1、R2、R3は、存在する場合、独立して、H、適宜置換されていてもよいC1−C12アルキル、好ましくは適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、O、あるいは、RおよびR1、並びに/またはR2およびR3は、それらが結合する原子Yおよび/またはZと一緒になって、適宜O、N、およびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、適宜置換されていてもよい、3〜14員環を形成する。]
と記載される。
[式中、X=Br、Iであり、xは2から12の間に含まれる]
であるか;
あるいは、R、R1、R2、および/またはR3は、独立して、
[式中、X=Br、Iであり、xは2から12の間に含まれ、R’はC1−C4アルキル、好ましくはR’=CH3、CH2CH3である]
である。
好ましい局面において、前記ZRR1および/またはYR2R3基は、NO2である。
さらに好ましい局面において、前記ZRR1および/またはYR2R3基は、−OCH3である。
さらにより好ましい局面において、前記環はアゼパンである。
好ましい局面において、前記医学的使用は、眼疾患の治療におけるものである。
さらにより好ましくは、前記医学的使用は、例えば、網膜色素変性症および加齢黄斑変性症などの網膜ジストロフィーである、眼疾患の治療におけるものである。
医薬組成物は、適切な液体賦形剤中に分散された、少なくとも1つの前記化合物を含みうる。
適切な液体賦形剤は、当技術分野において既知であり;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
本発明のさらなる目的は、好ましくは黄斑部における硝子体内または網膜下マイクロインジェクションによる、適切な分量の本発明の化合物の少なくとも1つを、必要な患者に投与することを含む、光受容体の変性疾患の治療のための方法である。
用語「マイクロインジェクション」は、マイクロリットルの桁数の体積を、ゆっくりと定期的に注入するために、マイクロシリンジを用いて調製物を投与することをいう。
好ましい局面によると、本発明に記載される化合物または組成物は、網膜下腔へのマイクロインジェクションによって、投与/塗布/注射される。
(i)治療する眼の結膜を切開する、好ましくは上部四分円の約2時の方向において、角膜輪部から1.5mmを切る;および/または
(ii)強膜および脈絡膜を切開する(約0.6mm)、好ましくは角膜輪部から1mm;および/または
(iii)高分子量ヒアルロン酸ナトリウム塩(例えば、IAL-F, Fidia Farmaceutici S.p.A., Italy)などの少量の粘弾性物質を、網膜下腔に注入することによって、網膜色素上皮から網膜を分離する;および/または
(iv)好ましくは、網膜下腔における強膜を介して、本発明に記載の1つ以上の化合物または組成物を注入する;
(vi)ジアテルミーによる強膜切開の凝固、および強膜創傷における結膜の再配置。
本発明の眼科用組成物は、眼科用用途として一般に許容されるpHを特徴とし、好ましくは7.0および7.5の間に含まれる。
さらに、当該組成物は、眼科用用途として一般に許容される浸透圧を特徴とし、好ましくは290および300mOsm/Lの間に含まれる。
図10および11にも示されるように、本発明に記載の2つの化合物の合成経路を以下に説明する。当業者は、本明細書に記載のさらなる化合物を得るために、本明細書に提示される合成戦略をどのように変更すべきかを知っている。
1.0gの4,4’−ジアミノアゾベンゼン(NH2/NH2)を、L. Hamryszak et al (J. Mol. Liq., 2012, 165, 12) において報告される方法に従って合成し、130mLの無水アセトニトリル中で撹拌した。2.60gのK2CO3および7.5mLの1,6−ジブロモヘキサンを、反応混合物に加えた。反応の進行をTLCで合計120時間追跡した。反応混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテル、酢酸エチル、およびジクロロメタンで3回洗浄した。過剰なジブロモヘキサンを、60℃、減圧下(3x10−1mbar)で除去した。ヘキサン/ジエチルエーテル 3:1の混合物を移動相として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、原料物質を精製し、52mgの2C6Br/2C6Br、32mgのAz/1C6Br、33mgのAz/2C6Br、および64mgの1C6Br/1C6Brを得た。
12mgのAz/1C6Brを、3mLのピリジンに溶解し、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
12mgのAz/2C6Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
12mgの2C6Br/2C6Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
12mgの1C6Br/1C6Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
32mgの1C6Br/1C6Brを4mLのエタノールに溶解させ、0.3mLのトリメチルアミンを加えた。溶液を80℃で48時間加熱した。減圧下で、過剰なトリメチルアミンおよびエタノールを反応混合物から除去した。
32mgのAz/1C6Brを4mLのエタノールに溶解させ、0.3mLのトリメチルアミンを加えた。溶液を80℃で48時間加熱した。減圧下で、過剰なトリメチルアミンおよびエタノールを反応混合物から除去した。
32mgの2C6Br/2C6Brを4mLのエタノールに溶解させ、0.3mLのトリメチルアミンを加えた。溶液を80℃で48時間加熱した。減圧下で、過剰なトリメチルアミンおよびエタノールを反応混合物から除去した。
32mgのA/2C6Brを4mLのエタノールに溶解させ、0.3mLのトリメチルアミンを少量加えた。溶液を80℃で48時間加熱した。減圧下で、過剰なトリメチルアミンおよびエタノールを反応混合物から除去した。
1.0gのDisperse Orange 3を10mLの無水アセトニトリルに溶解させ、ここに1.0gのK2CO3および1.7mLの1,3−ジブロモプロパンを加えた。反応混合物を80℃に加熱し、反応を合計96時間、TLCで追跡した。反応混合物を次いで濾過し、固形物をジエチルエーテル、酢酸エチル、およびジクロロメタンで3回洗浄した。過剰なジブロモプロパンを、減圧下(3x10−1mbar)、60℃で除去した。ジクロロメタンを移動相として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、原料物質を精製し、30mgのNO2/1C3Brを得た。
1.0gのDisperse Orange 3を10mLの無水アセトニトリルに溶解させ、ここに1.0gのK2CO3および0.7mLの1,6−ジブロモヘキサンを加えた。溶液を80℃に加熱し、反応を合計96時間、TLCで追跡した。反応混合物を次いで濾過し、固形物をジエチルエーテル、酢酸エチル、およびジクロロメタンで3回洗浄した。過剰なジブロモヘキサンを減圧下(3x10−1mbar)、60℃で除去した。ジクロロメタンを移動相として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、原料物質を精製し、32mgのNO2/1C6Brを得た。
1.0gのDisperse Orange 3を10mLの無水アセトニトリルに溶解させ、ここに1.0gのK2CO3および5.5gの1,12−ジブロモドデカンを加えた。溶液を80℃に加熱し、反応を合計96時間、TLCによって追跡した。反応混合物を次いで濾過し、固形物をジエチルエーテル、酢酸エチル、およびジクロロメタンで3回洗浄した。ジクロロメタンを移動相として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、原料物質を精製し、40mgのNO2/1C12Brを得た。
12mgのNO2/1C3Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
12mgのNO2/1C6Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
12mgのNO2/1C12Brを3mLのピリジンに溶解させ、室温で42時間撹拌した。その後、3mLのメタノールを加え、次いで60時間撹拌した。減圧下で、過剰なピリジンおよびメタノールを反応混合物から除去し、固形物を得て、これを少量のヘキサンで洗浄した。
DMSOのジアピン2分子(図1a)は、E異性体のn→π*およびπ→π*遷移にそれぞれ起因する、470nmを中心とする強い吸収ピーク(図1b)および330nmにおけるピークを有する。青色光(450nm)の照射は、E→Zの異性体化を引き起こし、これは350−380nmおよび520−60nmにおけるZ配座異性体の吸収の同時増加を伴う、E異性体の吸収の減少からも分かる。アゾベンゼン蛍光はまた、光応答性物質のスイッチ動作、並びに生細胞における局在化および光力学を追跡するための理想的なツールである。DMSO溶液中で、青色光への曝露の後のジアピン2の時間依存性蛍光減少(図1c)は、光異性体化反応によるE配座異性体のフォトルミネセンスの弱化に関連する。時間依存性蛍光測定(図1d)によって、生存HEK293細胞における、明らかなアゾベンゼンの「光スイッチング」動態が示唆され、推定される異性体化/緩和度は、0.01cm2J−1および0.0085s−1であった。これらの値は、細胞膜におけるジアピン2の光スイッチング能力が、DMSO中よりもわずかに低いことを示唆し、これはおそらく、二重層構造に内在化された時に、分子が遭遇するコンフォメーションの自由度が制限されたためである。類似性の特性評価は、ジアピン1分子を用いて行った(図1e,f)。
分子は細胞膜に局在化し、そのコンフォメーションを変化させる傾向がある。疎水膜環境に対する特異的親和性は、ジアピン2分子のEおよびZ異性体の分子動力学シミュレーションによって研究され(図2)、化合物が50〜100nsの時間変数において、化合物が細胞外環境に添加された場合、膜への取り込みの有意な傾向が明らかになった(図2b)。ジアピン1分子はまた、膜に挿入される傾向を示したが、しかしながら、その変形は少ないことを示した(図3a,b)。原形質膜レベルにおける両分子の標的化は、細胞膜(Cell Mask,それぞれ図4a、図5a)、または脂質ラフト、コレステロールおよびイオンチャネルが豊富な膜領域(Vybrant,それぞれ図4b、図5b)についての特異的なマーカーを用いて、一次ニューロンの培養において解析した。神経細胞培養物を化合物に曝露した後、脂質ラフトにおける分子の局在化の割合は非常に高く、これはコレステロールおよびイオンチャネルが豊富な膜領域に対する顕著な親和性を示唆している(図4c)。この効果は、ジアピン1よりもジアピン2分子についてさらにより顕著である(図5c)。
可視光による光励起の後、E体は、より大きな立体障害を伴うZ体に異性体化する。このコンフォメーション変化に続いて、HEK293細胞株は、膜電位の過分極によって応答し(図6aおよびb)、これは膜静電容量および抵抗に影響を与えうる、二重脂質膜の変形の結果として解釈される。
* * *
Claims (17)
- 前記R’が、−CH3、−CH2CH3から選択される、請求項2に記載の化合物。
- ZRR1および/またはYR2R3が−NO2である、請求項1に記載の化合物。
- ZRR1および/またはYR2R3が−OCH3である、請求項1に記載の化合物。
- ZRR1および/またはYR2R3が−OC2H5である、請求項1に記載の化合物。
- 前記環が3〜8員の単環式ヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記環がアゼパンである、請求項7に記載の化合物。
- 医学的使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記使用が、網膜変性症の治療におけるものである、請求項13に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症を含む群から選択される、網膜変性症の治療におけるものである、請求項13または14に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つ、薬学的に許容可能な賦形剤、および適宜、1つ以上のさらなる活性成分を含む、組成物。
- 眼内注射溶液の形態で製剤化される、請求項16に記載の組成物。
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