ES2322030T3 - Procedimientos y composiciones de tratamiento de la neovascularizacion y lesiones nerviosas oculares. - Google Patents

Abstract

Uso de un agonista receptor alfa para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento para la reducción o eliminación de una disminución en la función retinal neurosensorial después de tratamiento con láser de la neovascularización coroidal (CNV), al tiempo que se mantiene el efecto terapéutico de oclusión vascular de dicha terapia, comprendiendo el procedimiento las etapas: a) administración a un mamífero que tiene una CNV de una cantidad eficaz terapéuticamente de dicho medicamento que contiene un agonista receptor alfa, en el que dicho neuroprotector está seleccionado entre el grupo constituido por un agonista selectivo alfa 2B, agonista selectivo alfa 2C, clonidina y para-aminoclonidina; b) someter dicho mamífero a irradiación con láser del locus retinal de la CNV; en el que la cantidad de función retinal neurosensorial después de las etapas a) y b) es mayor que cuando dicho mamífero es sometido a la etapa b) sin la etapa a).

Description

Procedimientos y composiciones de tratamiento de la neovascularización y lesiones nerviosas oculares.

Esta solicitud reivindica prioridad de conformidad con la 35 USC 119 a la solicitud provisional No. de serie 60/244.850, presentada el 1 de Noviembre de 2000.

Antecedentes de la invención

La pérdida de agudeza visual es un problema común asociado con la edad y con diversos estados del ojo. Particularmente molesto es el desarrollo de la neovascularización no deseada en la córnea, retina y coroides. La neovascularización coroidal conduce a hemorragias y fibrosis, con la pérdida visual resultante en un cierto número de enfermedades de los ojos reconocidas, incluyendo degeneración macular, síndrome de histoplasmosis ocular, miopía, retinopatia diabética y enfermedades inflamatorias.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa principal de nuevas cegueras en las personas mayores, y la neovascularización coroidal es la responsable del 80% de pérdida visual severa en pacientes con esta enfermedad. Aunque la historia natural de la enfermedad es la eventual inactividad y regresión del proceso de neovascularización, esto usualmente ocurre a costa de fibrosis sub-retinal y pérdida de visión.

El tratamiento tradicional de la AMD se basa en la oclusión de los vasos sanguíneos usando fotocoagulación por láser. Sin embargo, dicho tratamiento requiere la destrucción térmica del tejido neovascular, y está acompañada por un lesión retinal en todo su espesor, así como lesión de los vasos coroidales medios y grandes. Además, el sujeto queda con una cicatriz atrófica y escotoma visual. Más aún, son comunes las recurrencias, y la prognosis visual es pobre.

Recientemente, se han ideado formas de fotocoagulación que intentan reducir la lesión consecuente de la fotocoagulación tradicional. Por ejemplo, la termoterapia transpupilar (TTT) usa un láser de baja intensidad en combinación con un tamaño de "mancha" (punto focal de irradiación) grande y una larga exposición para cerrar la neovascularización coroidal y, de esta forma, tratar la degeneración macular. Se dice que este procedimiento reduce la cantidad de lesión secundaria observada en el uso de procedimientos de fotocoagulación tradicionales.

Terapia fotodinámica

La reciente investigación en el tratamiento de la neovascularización ha tenido como objetivo el causar un cierre más selectivo de los vasos sanguíneos, con el fin de preservar la retina neurosensitiva superficial. Una estrategia de este tipo es un tratamiento denominado terapia fotodinámica o PDT, la cual se basa en la exposición a una luz de baja intensidad de los tejidos fotosensibilizados para producir lesiones en los vasos sanguíneos recientemente desarrollados. En la PDT, se administran compuestos fotoactivos y se deja que alcancen un tejido particular no deseado, el cual, a continuación, es irradiado con una luz absorbida por el compuesto fotoactivo. Esto da como resultado la destrucción o deterioro del tejido inmediatamente alrededor del locus del compuesto fotoactivo sin la lesión del tejido ocular más extensa observada cuando se usa la fotocoagulación.

La terapia fotodinámica de trastornos en el ojo ha sido ensayada en el pasado a lo largo de varias décadas usando diversos compuestos fotoactivos, por ejemplo, derivados de porfirina, tal como derivado de hematoporfirina y Photofrin porfimer sódico; "porfirinas verdes", tal como derivado benzoporfirina (BPD), MA; y ftalocianinas. Se ha informado que el tratamiento fotodinámico de los trastornos del ojo potencia realmente la agudeza visual de ciertos sujetos en algunas circunstancias. Patente de EE.UU. No. 5.776.541.

Sin embargo, aunque generalmente más segura que la fotocoagulación, existen ciertos riesgos implicados en la realización de la PDT. Por ejemplo, los láseres de baja intensidad conjuntamente con la inyección sistémica de vetporfina es actualmente el único PDT aprobado para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad. Pero los estudios han mostrado que el uso de vetporfina a altas dosis (12 y 18 mg/m^{2}) da como resultado una cicatrización permanente o a largo plazo de la retina, ausencia crónica de células fotoreceptoras, y atrofia del nervio óptico. Reinke y otros, Ophthalmology, vol. 16, pág. 1915, (Octubre 1999), el cual se incorpora aquí como referencia. A concentraciones más bajas de vetporfina (por ejemplo, aproximadamente 6 mg/m^{2}) la PDT es eficaz para retardar el desarrollo vascular y algo el edema asociado, pero el tratamiento parece ser necesario cada pocos meses.

Adicionalmente, aunque la PDT es claramente eficaz en algunos pacientes, este modo de tratamiento ha dado como resultado un porcentaje más bajo de pacientes que informan de un incremento en la agudeza visual, o un alto en la progresión del deterioro visual, del que sería de esperar teóricamente. Las razones para esto no han sido claramente expuestas en la literatura, pero pueden estar relacionadas con la lesión neurosensorial inducida por la PDT que limita la eficacia.

Los receptores alfa adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integrales que han sido clasificadas en dos amplias clases, los receptores alfa y beta adrenérgicos. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico sobre la unión de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.

La norepinefrina es producida por terminaciones de los nervios adrenérgicos, en tanto que la epinefrina es producida por la médula adrenal. La afinidad de unión de receptores adrenérgicos por estos compuestos forma una base de la clasificación; los alfa receptores tienden a unir la norepinefrina más fuertemente que la epinefrina y muchos más fuertemente que el compuesto sintético isoprotenerol. La afinidad de unión preferida de estas hormonas está invertida para los beta receptores. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como contracción del músculo liso, inducida por la activación del receptor alfa son opuestas a las respuestas inducidas por la unión del receptor beta.

Posteriormente, la distinción funcional entre receptores alfa y beta ha sido además enfatizada y refinada mediante la caracterización farmacológica de estos receptores procedentes de diversas fuentes de animales y tejidos. Como un resultado de ello, los receptores alfa y beta adrenérgicos han sido subdivididos además en los subtipos \alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta_{1}, y \beta_{2}.

Las diferencias funcionales entre los receptores \alpha_{1} y \alpha_{2} han sido reconocidas, y se han desarrollado compuestos que muestran unión selectiva entre estos dos subtipos. Así, en el Documento WO 92/0073, se ha informado de la capacidad selectiva del R(+) enantiómero de terazosina para unirse selectivamente a receptores adrenérgicos del subtipo \alpha_{1}. La selectividad \alpha_{1}/\alpha_{2} de este compuesto ha sido descrita como significativa dado que la estimulación agonista de los receptores \alpha_{2} se dice que inhiben la secreción de epinefrina y norepinefrina, en tanto que el antagonismo del receptor \alpha_{2} se dice que incrementa la secreción de estas hormonas. De acuerdo con ello, el uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, se dice que están limitados por su inducción, a través de receptores \alpha_{2} adrenérgicos, de concentraciones incrementadas de catecolamina del plasma y secuelas fisiológicas acompañantes (incremento de frecuencia del corazón y contracción del músculo liso).

Para un conocimiento general de los receptores \alpha-adrenérgicos, se llama la atención del lector sobre Robert R. Ruffolo, Jr., en "\alpha-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology", (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991), incorporado aquí como referencia, en el cual se explora la base de la subclasificación \alpha_{1}/\alpha_{2}, biología molecular, transducción de señal, relaciones actividad-estructura agonista, funciones del receptor, y aplicaciones terapéuticas para compuestos que muestran afinidad del receptor \alpha-adrenérgico.

La clonación, secuenciación y expresión de subtipos receptores alfa procedentes de tejidos animales ha conducido a la subclasificación de los \alpha_{1} adrenoreceptores en las clasificaciones adicionales de \alpha_{1A}, \alpha_{1B}, y \alpha_{1D}. De manera similar, los \alpha_{2} adrenoreceptores se han clasificado igualmente en receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, y \alpha_{2C}. Cada subtipo receptor a2 parece mostrar sus propias especificidades farmacológica y tisular. Los compuestos que tienen un grado de especificidad por uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que los pan-agonistas receptores \alpha_{2} actualmente usados (tales como los fármacos clonidina y brimonidina).

El Documento WO 00/40245 describe la brimonidina para la protección de la retina de lesión por luz láser durante el tratamiento de ARMD, en particular ARMD neovascular. Se menciona que la brimonidina tiene un efecto neuroprotector. Se describe que la brimonidina tiene una estructura de núcleo quinoxalina y que es un "agonista \alpha_{2} relativamente selectivo".

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1A muestra que la brimonidina inhibe la disminución post PDT en la funcionalidad retinal comparada con un control de solución salina.

La Figura 1B muestra que la brimonidina no afecta el área de ablación de CNV después de PDT.

La Figura 2A muestra que el Alphagan® (brimoninidina) no tiene efecto sobre el espesor retinal en ojos de conejo no tratados con PDT.

La Figura 2B muestra que la brimonidina disminuye el incremento en el espesor retinal (edema) que aparece después de tratamiento PDT.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida al uso de un agonista de receptor \alpha para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento para la reducción o eliminación de una disminución en la función retinal neurosensorial después de tratamiento con láser de la neovascularización coroidal (CNV), al tiempo que se mantiene el efecto terapéutico de oclusión vascular de dicha terapia, comprendiendo el procedimiento las etapas: a) administración a un mamífero que tiene una CNV de una cantidad eficaz terapéuticamente de un agonista de receptor alfa, b) someter a dicho mamífero a irradiación con láser del locus retinal de la CNV; en el que la cantidad de función retinal neurosensorial después de las etapas a) y b) es mayor que cuando dicho mamífero es sometido a la etapa b) sin la etapa a). En una realización preferida, al mamífero se le administra una cantidad eficaz terapéuticamente de un colorante fotoactivado aceptable farmacéuticamente capaz de acumulación en el locus de una neovascularización coroidal y destrucción del tejido cuando se expone a luz de la misma longitud de onda que el láser.

En estos procedimientos, el agonista del receptor alfa adrenérgico está seleccionado entre los grupos constituidos por: un agonista alfa 2B, alfa 2C selectivo y clonidina.

Otros compuestos alfa 2B selectivos incluyen AGN 960, AGN 795 y AGN 923. La estructura de AGN 960 se presenta en otra parte de esta solicitud de patente. La estructura de AGN 795 es la siguiente:

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La estructura de AGN 923 es la siguiente:

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Por "cantidad eficaz" de un agente neuroprotector (tal como un agonista alfa adrenérgico) se entiende una cantidad eficaz para reducir la cantidad de muerte de células entre las neuronas de la retina y el nervio óptico (por ejemplo, fotoreceptores, células ganglio retinales, y células bipolares, o cualquiera de estas) causadas por el componente fotoactivo del tratamiento con láser en comparación con un paciente CNV en situación similar que recibe tratamiento con láser el cual no recibe tratamiento con el agente neuroprotector.

Cuando se usa un agonista alfa adrenérgico u otro agente que tiene actividad neuroprotectora conjuntamente con PDT o fotocoagulación, se prefiere que la cantidad de dicho agente suministrado al paciente sea una dosis neuroprotectora eficaz.

La determinación de la dosificación absoluta del agente neuroprotector depende de un cierto número de factores, incluyendo los medios de administración y suministro y la forma del fármaco. Para un agente de suministro intraocular, tal como mediante inyección intravitreal o subretinal, las dosificaciones están preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 ug hasta aproximadamente 100 ug por ojo; más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,20 ug hasta aproximadamente 50 ug por ojo; incluso más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 ug hasta aproximadamente 10 ug por ojo.

El agente neuroprotector puede ser suministrado por cualquier medio eficaz para exponer las células del nervio óptico y retinal al agente. De acuerdo con ello, dichos agentes pueden suministrarse sistémicamente, tal como mediante inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, o mediante suministro oral. Como alternativa, el agente(s) neuroprotector y/o de inhibición de la neovascularización puede ser suministrado mediante inyección directa dentro del ojo, tal como dentro de la cámara anterior, cámara posterior o cámara vítrea, o mediante inyección subretinal. Igualmente, el reactivo puede suministrarse tópicamente a la superficie ocular.

Otro procedimiento de suministro que proporciona un suministro sostenido del agente neuroprotector usa un implante intraocular. Dichos implantes pueden ser, por ejemplo, un implante o inserto biodegradable y/o biocompatible tales como los implantes e insertos oculares descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.443.505; 5.824.072; 5.766.242; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.632.984; y 5.869.079, las cuales se incorporan aquí por referencias. Dichos implantes pueden insertarse dentro de una cámara del ojo, tal como la anterior, o las cámaras posterior o anterior, o puede implantarse en la esclerótica, en el espacio transcoroidal, o en una región avascularizada exterior al vítreo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está redactada hacia la fabricación de un medicamento para procedimientos terapéuticos para el tratamiento de neovascularización intraocular asociada con trastornos tales como degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), retinopatía diabética, síndrome de histoplasmosis ocular, y miopía patológica.

Dichos procedimientos terapéuticos combinan la fotocoagulación retinal o la terapia fotodinámica (PDT) con un agente neuroprotector, el cual es un agonista alfa adrenérgico. El agente es un agonista selectivo alfa 2B y/o alfa 2C. Igualmente, se puede combinar el agonista alfa adrenérgico neuroprotector con otros agentes neuroprotectores para aprovechar diferentes medios mecánicos de proporcionar neuroprotección.

En un aspecto preferido de esta realización de la invención, el agente neuroprotector se administra al paciente suficientemente antes del tratamiento de fotocoagulación (tal como TTT) o PDT de manera que se encuentre disponible para proteger las células nerviosas al comienzo de la terapia. En otro aspecto de la invención, el agonista receptor alfa adrenérgico se administra durante un tiempo suficiente después del tratamiento de fotocoagulación de PDT como para prevenir la muerte de nervios debida a dicho tratamiento.

Dichos procedimientos son aplicables a cualquier procedimiento de fotocoagulación o de tratamiento PDT que use cualquier compuesto fotoactivo. Dichos compuestos fotoactivos pueden incluir derivados de hematoporfirina, tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.028.621; 4.866.168; 4.649.151; y 5.438.071.; las feoforbidas se encuentran descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.198.460; 5.002.862; y 5.093.349; las bacterioclorinas en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.171.741 y 5.173.504; los dímeros y trímeros de hematoporfirinas en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.968.715 y 5.190.966. Otros compuestos fotoactivos posibles incluyen purpurinas, merocianinas y porficenos. Todas las patentes anteriormente mencionadas se incorporan aquí por referencia. Por supuesto, pueden usarse mezclas de compuestos fotoactivos conjuntamente unos con otros.

Un compuesto fotoactivo actualmente preferido es verteporfina (derivado de benzoporfirina liposómico). Este compuesto es actualmente el único agente fotoactivo aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de la neovascularización coroidal conjuntamente con terapia fotodinámica.

El agente fotoactivo se formula de manera tal que proporcione una concentración eficaz en el tejido ocular objetivo. El agente fotoactivo puede acoplarse a un ligando de unión específico el cual puede unirse a un componente de superficie específico del tejido ocular objetivo, tal como un receptor de superficie de célula o, si se desea, puede formularse con un vehículo que suministre concentraciones más altas del agente fotoactivo al tejido objetivo. Los ejemplos de ligandos pueden ser antagonistas de receptores o una región variable de una molécula de inmunoglobulina.

La naturaleza de la formulación dependerá en parte del modo de administración y de la naturaleza del agente fotoactivo seleccionado. Puede usarse cualquier excipiente aceptable farmacéuticamente, o combinación de los mismos, apropiado y compatible con el compuesto fotoactivo particular. De acuerdo con ello, el compuesto fotoactivo puede administrarse como una composición acuosa, como una composición transmucosal o transdérmica, o en una formulación oral. La formulación puede incluir igualmente liposomas. Las composiciones liposómicas son particularmente preferidas, especialmente cuando el agente fotoactivo es una porfirina verde. Se estima que las formulaciones liposómicas suministran la porfirina verde con un cierto grado de selectividad hacia el componente de lipoproteína de baja densidad del plasma, el cual, a su vez, actúa como un vehículo para suministrar el ingrediente activo más eficazmente al sitio deseado. Se ha mostrado que un incremento en el número de receptores de LDL está asociado con la neovascularización, y que mediante el incremento del reparto de la porfirina verde dentro de la fase de lipoproteína de la sangre, parece suministrarse más eficazmente a la neovasculadura.

De acuerdo con la formulación elegida, el compuesto fotoactivo puede suministrarse por una diversidad de vías. Por ejemplo, el suministro puede ser oral, peritoneal, rectal, o tópico (por ejemplo, mediante instilación directa dentro del ojo). Como alternativa, el suministro puede ser mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.

La dosificación del compuesto fotoactivo puede variar, de acuerdo con la actividad del compuesto(s) específico elegido, la formulación, y de si el compuesto está unido a un vehículo y, por ello, dirigido a un tejido especifico tal como se ha descrito anteriormente. Cuando se usan porfirinas verdes, las dosificaciones están usualmente dentro del intervalo de 0,1-50 mg/m^{2} de área superficial corporal; más preferiblemente desde aproximadamente 1-10 mg/m^{2} o desde aproximadamente 2-8 mg/m^{2}. Obviamente, los parámetros a considerar cuando se determina la dosificación incluyen la duración y longitud de onda de la irradiación de luz, la naturaleza de la reacción fotoquímica inducida por la irradiación de luz, y el período de tiempo colorante-láser.

La irradiación de luz se lleva a cabo un tiempo suficiente después de la administración del compuesto fotoactivo con el fin de permitir que el compuesto alcance su tejido objetivo. Tras haber sido irradiado con la longitud(es) de onda apropiada para el compuesto(s) elegido, el compuesto entra en un estado excitado y se piensa que interactúa con otros compuestos para formar compuestos intermedios altamente reactivos los cuales pueden destruir el tejido endotelial objetivo, dando lugar a la agregación de plaquetas y trombosis. La fluencia de la irradiación puede variar dependiendo de factores tales como el espesor del tejido a tratar y el tipo de tejido; generalmente está entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 Julios/cm^{2}. La irradiación está, típicamente, entre aproximadamente 150 y aproximadamente 900 mW/cm^{2}, pero también puede variar algo a partir de este intervalo.

Típicamente el tratamiento con luz se administra aproximadamente 5 minutos después de la administración del fármaco fotoactivo. En una realización preferida, el fármaco fotoactivo se administra intravenosamente.

El otro componente(s) de los procedimientos de la presente invención están relacionados con un agente alfa adrenérgico neuroprotector. Los agentes neuroprotectores son clonidina, y agonistas alfa 2B y/o alfa 2C selectivos tales como, sin limitación, los mencionados en la Patente de EE.UU. No. 6.313.172 y las Publicaciones de Patentes WO 0178703, WO 0178702, WO 0100586 y WO 9928300. Estas patentes y publicaciones de patentes son propiedad del cesionario de la presente solicitud de patente, y por ello se incorporan aquí por referencia.

En una realización la más preferida de la invención, el compuesto es un agonista alfa 2B selectivo.

Se ha informado que la brimonidina tiene actividad neuroprotectora. En consecuencia, la Patente de EE.UU. No. 5.856.329 y Yoles E., y otros, en Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 40, pág. 65, (1999), describen esta propiedad de la brimonidina; sin embargo, ninguna de estas referencias presenta ninguna sugerencia del uso de la brimonidina en el tratamiento de CNV.

El agente(s) alfa adrenérgico neuroprotector de la presente invención se suministra de cualquier manera en la cual sea eficaz para proteger neuronas y/o inhibir la neovascularización consecuencia del tratamiento de coagulación o PDT. Generalmente, el agente(s) se administra antes del tratamiento por láser, con el fin de permitirle alcanzar el tejido neural ocular antes de la fototerapia. Esto permitirá que el agente(s) tenga un efecto protector inmediato sobre células neurales. No obstante, los beneficios de inhibición de la neovascularización de un agente de este tipo pueden lograrse incluso cuando se administra simultáneamente, o poco después, del tratamiento PDT.

Adicionalmente, los agentes alfa adrenérgicos útiles en el presente procedimiento pueden unirse, de una manera similar a la de los compuestos fotoactivos, a ligandos objetivo de superficie de célula, tales como porciones de un anticuerpo o fragmentos activos inmunológicamente con el fin de ayudar a que el fármaco alcance el objetivo de las células oculares, tal como neuronas del nervio óptico y fotoreceptores.

El agente agonista alfa neuroprotector puede formularse para suministro oral, por ejemplo, en una cápsula, comprimido o líquido, o para inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea. En una formulación de este tipo, puede agregarse cualquier excipiente adecuado a una formulación de este tipo con el fin de estabilizar el ingrediente activo y, particularmente en el caso de administración intravenosa, para proporcionar el balance de electrolito necesario. Los agonistas alfa adrenérgicos usados en los procedimientos de la presente invención pueden formularse igualmente en forma de un supositorio o administrarse de cualquier otra forma rectalmente. Las formulaciones apropiadas para administración rectal de un fármaco son bien conocidas por los expertos en la técnica.

En otra realización aún, los agentes agonistas alfa adrenérgicos pueden formularse dentro de liposomas. A continuación, los liposomas son capaces de fusionarse con una membrana de célula, suministrando, de esta forma, el ácido nucleico a receptores localizados en la superficie de la célula y dentro de la célula.

Tal como se ha indicado anteriormente, los agentes neuroprotectores a usar en la presente invención pueden administrarse mediante suministro sistémico, tal como mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. Además, estos agentes pueden suministrarse directamente al ojo mediante implantes o insertos biocompatibles y/o biodegradables (tales como los descritos en las patentes citadas e incorporadas aquí como referencia anteriormente) conteniendo el fármaco, o mediante inyección directa dentro del ojo, por ejemplo mediante inyección intravitreal y/o subretinal. Como alternativa, los agentes alfa adrenérgicos pueden aplicarse tópicamente a la superficie en forma de una gota.

La dosificación eficaz terapéuticamente de dichos agentes dependerá de factores que incluyen el modo de suministro, la actividad específica del polipéptido, y la formulación en la cual se ha fabricado el agente. Una vez se ha decidido una formulación y vía de administración, la determinación de una dosis eficaz terapéuticamente es rutinaria en las técnicas farmacéuticas, y puede determinarse fácilmente sin una experimentación excesiva usando modelos animales adecuados tales como, sin limitarse a ellos, primates no humanos y conejos.

Preferiblemente, el régimen de dosificación del agente neuroprotector será tal que permita al agente activo permanecer en contacto con células retinales durante el periodo de tratamiento. De acuerdo con ello, el agente puede suministrarse, por ejemplo, una o dos veces al día durante 12 semanas.

Ejemplo 1

Paciente de 74 años de edad que presenta degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) "húmeda" en la región foveal del ojo derecho, y cuyo estado se encuentra que es adecuado para terapia fotodinámica (PDT). Durante una semana antes de la fecha del tratamiento previsto, al paciente se le administró una dosificación tópica de brimonidina dos veces al día en una formulación convencional.

El día del tratamiento por PDT previsto, al paciente se le administraron 6 mg/m^{2} de verteporfina. Quince minutos después del inicio de la infusión, al paciente se le administró una irradiación de 600 mW/cm^{2} y una fluencia total de 50 Julios/cm^{2} procedente de un láser de luz de Argón.

La administración de brimonidina se continuó cada dos días durante las 12 semanas del periodo de evaluación.

La evaluación de la salud neural se ensayó 1 semana, 4 semanas, y 12 semanas después del tratamiento mediante inspección visual de la retina y ensayo de agudeza visual. Las áreas afectadas de la retina parecían sanas sin blanqueamiento (indicando ausencia de lesión de retina discernible) o edema una semana después del tratamiento con PDT; esta tendencia continuó durante el periodo de control. La angiografía por fluoresceína en los mismos puntos de tiempo mostró una pérdida mínima en el tejido tratado después de una semana, y esta pérdida mínima continuó durante el periodo de control. No pudo observarse evidenció de nueva neovascularización 12 semanas después del tratamiento con PDT. Adicionalmente, no pudo observarse evidencia de pérdida de axón del nervio óptico. Los ensayos de agudeza visual 4 y 12 semanas después del tratamiento combinado de PDT y PEDF no mostraron pérdida discernible de visión, como un resultado del tratamiento.

Ejemplo 2

Los mismos hechos que en el Ejemplo 1, excepto que en lugar de administrarse tópicamente la brimonidina, al ojo afectado se le proporcionó un implante intraocular biodegradable, mediante inyección dentro del humor vítreo. El implante se colocó en el ojo mediante inyección intravitreal tres días antes del tratamiento por PDT; y se volvió a administrar 10 días después del tratamiento por PDT. La retina se examinó después de 12 semanas del periodo de evaluación.

La evaluación de la salud neural se ensayó 1 semana, 4 semanas, y 12 semanas después del tratamiento mediante inspección visual de la retina y ensayo de agudeza visual. Las áreas afectadas de la retina parecían sanas sin blanqueamiento (indicando ausencia de lesión de retina discernible) una semana después del tratamiento con PDT; esta tendencia continuó durante el periodo de control. Adicionalmente, no pudo observarse evidencia de pérdida de axón del nervio óptico. Los ensayos de agudeza visual 4 y 12 semanas después del tratamiento combinado de PDT y PEDF no mostraron pérdida discernible de visión, como un resultado del tratamiento.

Ejemplo 3

Se trataron ratas Brown Norway con pesos de 200-400 gramos intraperitonealmente (i.p.) o bien con brimonidina, con AGN 960, o bien con vehículo de solución salina (no de acuerdo con la invención). Una hora después, las ratas se trataron unilateralmente con PDT y se evaluaron mediante electroretinografía 3-4 horas después. Había 4 ratas en cada grupo de tratamiento.

La PDT se llevó a cabo tal como sigue: Se indujo midriasis en un ojo de cada rata con una gota de tropicamida al 0,5%. A continuación, las ratas se anestesiaron con isoflurano y se colocaron sobre una plataforma frente a una lámpara de rendija acoplada a un láser de diodo coherente para PDT con verteporfina (689 nm). La verteporfina se inyectó intravenosamente a una dosis de 6 mg/m^{2}. Un minuto después, la retina de un ojo se irradió con una mancha de 3 mm de tamaño a 50 J/cm^{2}, 600 mW/cm^{2} en el hemisferio superior por encima del disco óptico. Tres a cuatro horas después, los animales tratados fueron nuevamente dilatados y anestesiados y, a continuación, se evaluaron los electroretinogramas (ERGS) en cada ojo.

Los ERGs se recopilaron de manera no invasiva midiendo la respuesta de células en masa que surge debido a la actividad retinal resultante de un estímulo luminoso. Las primeras células estimuladas mediante una estimulación mediante un flash de luz son los fotoreceptores situados en la capa retinal exterior. Esta respuesta se midió como una onda a. Conforme la señal se transdujo a las neuronas retinales internas, se produjo la onda b. La onda a refleja actividad en los fotoreceptores y la onda b refleja actividad tanto en los fotoreceptores como en células bipolares.

Antes de someterlas al ensayo ERG, las ratas se ubicaron en un sitio oscuro (adaptación a la oscuridad) durante 15 minutos. Se usaron dos tipos de aparatos ERG para generar los resultados que figuran más adelante. En el experimento con brimonidina inicial, cada ojo se evaluó por separado. Se colocó un fotoestimulador Grass a 10 cm a partir del ojo de registro y se sometió a un único flash blanco con una duración de 10 microsegundos. Un electrodo de anillo corneal dorado con un electrodo de referencia sujeto al párpado inferior detectó las respuestas retinales. Para los experimentos con AGN 199960, se usó una cúpula Ganzfeld para generar un único flash y sobre ambos ojos se clocaron electrodos corneales bipolares sensibles, permitiendo, de esta forma, realizar ERGs simultáneos. En cada caso, se usó un agente de almohadillado (metilcelulosa) sobre la córnea, y las respuestas se amplificaron y almacenaron en un ordenador. Los resultados recogidos son amplitudes de onda a, las cuales parecen ser el parámetro ERG más afectado en el PDT clínico. Tal como puede observarse más adelante, la pérdida en la función retinal inducida por PDT se inhibió mediante un panagonista receptor alfa-2 (brimonidina) y un agonista receptor alfa 2B (AGN 960).

El AGN 960 tiene la estructura siguiente:

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La brimonidina tiene la estructura siguiente:

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TABLA 1 La función del fotoreflector refleja la onda a. Los animales se trataron con el agente indicado o vehículo i.p., 1 hora antes del PDT

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Ejemplo 4

(No de acuerdo con la invención)

Se dosificaron siete conejos pigmentados o bien con 0,5 ml de bromonidina (Alphagan) al 0,2% o bien solución salina administrada retrobulbarmente en 1 ojo de cada conejo. Una hora después, los animales se trataron con una infusión intravenosa durante 10 minutos de 0,2 mg/kg de verteprofina y, a continuación, el mismo ojo se irradió 10 minutos después en el fondo inferior con un láser de diodo a 689 nm a 50 J/cm^{2}, 600 mW/cm^{2} y un tamaño de mancha de 1,5 mm.

A continuación, se reprodujo la imagen de los ojos tratados mediante tomografía de coherencia ocular; este procedimiento proporciona una medida del espesor retinal en los siguientes puntos de tiempo después del PDT (horas): 4, 24, 48, 72. Los datos se presentan en la Figura 1A y 1B, y muestran que la brimonidina redujo el incremento en el espesor retinal (quiste subretinal + retina) en la lesión producida por PDT.

Estos ejemplos ilustran ciertas realizaciones de la presente invención; sin embargo, se entenderá que la invención está únicamente definida por las reivindicaciones que finaliza la presente memoria descriptiva.

Claims (10)

1. Uso de un agonista receptor alfa para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento para la reducción o eliminación de una disminución en la función retinal neurosensorial después de tratamiento con láser de la neovascularización coroidal (CNV), al tiempo que se mantiene el efecto terapéutico de oclusión vascular de dicha terapia, comprendiendo el procedimiento las etapas:

a) administración a un mamífero que tiene una CNV de una cantidad eficaz terapéuticamente de dicho medicamento que contiene un agonista receptor alfa, en el que dicho neuroprotector está seleccionado entre el grupo constituido por un agonista selectivo alfa 2B, agonista selectivo alfa 2C, clonidina y para-aminoclonidina;

b) someter dicho mamífero a irradiación con láser del locus retinal de la CNV;

en el que la cantidad de función retinal neurosensorial después de las etapas a) y b) es mayor que cuando dicho mamífero es sometido a la etapa b) sin la etapa a).

2. Uso de la reivindicación 1 en el que antes de la etapa b) dicho procedimiento comprende: la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz terapéuticamente e un agente fotoactivo de una manera tal que dicho agente foto-activo está presente en la CNV durante la etapa b).

3. Uso de un compuesto neuroprotector para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de protección de tejido neural ocular de lesión causada por irradiación electromagnética de la retina, que comprende el suministro a un tejido neural ocular del paciente de una cantidad de dicho medicamento que contiene un compuesto neuroprotector eficaz para proteger una pluralidad de neuronas oculares de muerte de células en comparación con la muerte de células de neuronas oculares después de dicha irradiación observada en la ausencia de la administración de dicho neuroprotector,

en el que dicho neuroprotector está seleccionado entre el grupo constituido por un agonista selectivo alfa 2B, agonista selectivo alfa 2C, clonidina y para-aminoclonidina.

4. El uso de la reivindicación 3 en el que dicha irradiación electromagnética es irradiación por láser.

5. El uso de la reivindicación 1 ó 3 en el que dicho agonista selectivo alfa 2B y/o alfa 2C está seleccionado entre el grupo constituido por AGN 960, AGN 795 y AGN 923.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que el agonista selectivo alfa 2B es AGN 960.

7. El uso de la reivindicación 5 en el que el agonista selectivo alfa 2B es AGN 795.

8. El uso de la reivindicación 5 en el que el agonista selectivo alfa 2B es AGN 923.

9. El uso de la reivindicación 3 en el que dicho compuesto neuroprotector se administra en un tiempo suficiente antes de dicha irradiación electromagnética como para permitir la localización dentro del tejido ocular antes de dicho tratamiento.

10. El uso de la reivindicación 3 en el que dicho compuesto neuroprotector se administra después de dicha irradiación electromagnética.