JP2021525758A - 膀胱がんの治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一部の実施形態は、REF STINGアレルを有する患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1、化合物2、その薬学的に許容される塩、又は化合物1、化合物2、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
実施形態は、それを必要とする患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供することができる。
膀胱がんの治療のための最適な用量は公知の方法を使用して各個体に対して経験的に決定することができ、薬剤の活性;個体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事;時間及び投与経路;並びに個体が服用している他の薬物を含む様々な因子に依存する。最適な用量は、当技術分野で周知の所定の試験及び手順を使用して確立することができる。上記化合物の投与はいかなる適切な経路によるものであってよい。
膀胱がんの治療のための、化合物1又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。医薬製剤は、担体若しくは賦形剤、安定剤、香味剤、及び/又は着色剤を更に含み得る。
持続放出製剤は、ある程度の持続作用を達成することができる。しかし、活性成分の曝露及び/又はバイオアベイラビリティーは、様々な因子、例えば、吸収ウィンドウ、製剤に使用されている担体又は賦形剤、製剤の送達モード、及び/又は患者の消化管を介する活性成分の輸送時間などに基づき異なり得る。
本明細書で報告されたように実施形態を製造するために、単一の従来の方法、又は従来の方法の組合せを使用することができる。例えば、薬物を含有する粒剤を持続放出部分又は即時放出性部分として製造する場合、造粒は主要作業であるが、造粒を他の作業、例えば、混合、乾燥、篩分け、及び分類などと組み合わせることもできる。造粒方法、例えば、結合剤及び溶媒を粉末に加え、造粒を行う湿式造粒法、粉末を圧縮し、顆粒を行う乾式造粒法、加熱により溶融する結合剤を加え、加熱及び造粒を行う溶融造方法などを使用することができる。
All:アリル
DMT:4,4’−ジメトキシトリチル
(DMTO−:
)
Bz:ベンゾイル
ヒューニッヒ塩基:i−Pr2NEt(ジイソプロピルエチルアミン)
アリルOH:アリルアルコール
OAll:−OCH2CHCH2
ACN:アセトニトリル
All:−CH2CHCH2
2−ニトロBnBr:2−ニトロベンジルブロミド
Bz:ベンゾイル
i−Pr:イソプロピル
CE:シアノエチル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DCM:ジクロロメタン
DDTT:N,N−ジメチル−N’−(3−チオキソ−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−イル)ホルムイミドアミド
DMOCP:2−クロロ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィナン2−オキシド
TBS:t−ブチルジメチルシリル
3H−ベンゾ[c][1,2]ジチオール−3−オン:
この合成の全スキームは図1に示されている。
1H NMR(3:2 亜リン酸ジアステレオマーの混合物,400MHz,CDCl3)δ1.14〜1.21(m,12H)2.40(t,J=6.2Hz,1.2H)2.59(t,J=6.2Hz,0.8H)3.27(d,J=8.6Hz,1H)3.52〜3.66(m,5H)3.78(s 2.4H)3.79(s 3.6H)4.28〜4.34(m,1H)4.84〜4.96(m,0.4H)4.99(d,J=5.5Hz,2H)4.95〜5.10(m,0.6H)5.05(d,J=10.9Hz,1H)5.22(br d,J=17.6Hz,1H)5.64(br d,J=53.2Hz,0.6H)5.70(br d,J=51.6Hz,0.4H)5.96〜6.75(m,1H)6.20(d,J=16.0Hz,0.6H)6.24(d,J=17.2Hz,0.4H)6.74〜6.79(m,4H)7.02〜7.06(m,2H)7.17〜7.24(m,8H)7.32〜7.34(m,2H)7.41〜7.44(m,2H)8.11(s,1H)8.52(s,0.4H)8.54(s,0.6H)。
化合物105(SpRp)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.63(s,1H)、δ=8.61(s,1H)、8.04〜8.00(m,2H)、7.99(s,1H)、7.90(s,1H)、7.65〜7.44(m,8H)、7.40〜7.31(m,4H)、7.25〜7.21(m,4H)、6.15〜5.89(m,5H)、5.61(dd,J=52.0,5.1Hz,1H)、5.55(ddd,J=51.2,4.7,2.7Hz,1H)5.51〜5.42(m,1H)、5.31〜5.22(m,2H)、5.11(dd,J=3.9,9.8Hz,2H)、5.04〜4.95(m,4H)、4.55〜4.37(m,7H)、4.29〜4.12(m,3H)
化合物106(RpRp)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.65(s,2H)、8.06(dd,J=1.4,8.0Hz,2H)、7.98(s,2H)、7.57〜7.52(m,6H)、7.47〜7.32(m,6H)、7.25〜7.21(m,4H)、6.15(d,J=18.7Hz,2H)、6.09〜5.99(m,2H)、5.82〜5.76(m,2H)、5.60(dd,J=51.8,4.9Hz,2H)、5.27(dd,J=1.2,17.2Hz,2H)、5.12(dd,J=1.0,10.4Hz,2H)、5.06〜4.96(m,4H)、4.55〜4.40(m,4H)、4.36〜4.24(m,4H)、4.21〜4.02(m,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(s,1H)、8.12(dd,J=7.8Hz,1.9Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.02(d,J=8.2Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.63(br d,J=7.0Hz,1H)、7.53〜7.41(m,10H)、7.35〜7.30(m,2H)、7.25〜7.20(m,4H)、6.23(d,J=17.6Hz,1H)、6.14(d,J=18.8Hz,1H)、5.86〜5.75(m,1H)、5.75(dt,J=15.3,5.0Hz,1H)、5.67(dt,J=15.3,4.7Hz,1H)、5.60(dd,J=52.0,3.9Hz.1H)、5.48(dd,J=50.4,3.9Hz.1H)5.50〜5.39(m,1H)、4.91〜4.64(m,4H)、4.57〜4.25(m,9H)、4.15(d,J=7.03Hz,1H)、4.11(d,J=7.03Hz,1H)。
化合物1a(SpRp、trans)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.05(s,1H)、8.33(s,1H)、8.25(s,1H)、8.12(s,1H)、6.34(br s,2H)、5.88(br s,2H)、5.66(br d,J=51.6Hz,1H)、5.59(br d,J=52.2Hz,1H)5.01(br s,2H)、4.68〜4.34(m,6H)、4.07〜3.82(m,2H)、3.79〜3.55(m,2H);31P NMR(162MHz,CD3OD)δ=55.48(s,1P)、55.16(s,1P)。
化合物1a分取HPLC条件:
化合物1aの代替合成経路を図2Cと同様に図2A及び図2Bに示し、以下に報告する。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.99(s,1H)、8.76(s,1H)、8.21(s,1H)、8.04〜8.00(m,2H)、7.64〜7.59(m,1H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.41〜7.36(m,2H)、7.32〜7.15(m,7H)、6.83〜6.76(m,4H)、6.31(dd,J=2.5,17.0Hz,1H)、5.68(ddd,J=2.3,4.7,52.7Hz,1H)、4.88〜4.77(m,1H)、4.26〜4.21(m,1H)、3.77(s,6H)、3.57(dd,J=3.1,10.9Hz,1H)、3.43(dd,J=4.1,10.7Hz,1H)、2.60(br s,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.97(s,1H)、8.82(s,1H)、8.36(s,1H)、8.04〜8.00(m,2H)、7.64〜7.58(m,1H)、7.56〜7.51(m,2H)、6.40(dd,J=2.3,16.0Hz,1H)、5.45(ddd,J=2.7,4.3,53.1Hz,1H)、4.75〜4.66(m,1H)、4.22〜4.17(m,1H)、4.07(dd,J=2.3,11.7Hz,1H)、3.91(dd,J=2.7,11.7Hz,1H)、2.38(dd,J=2.7,7.0Hz,1H)、0.92(s,9H)、0.11(s,3H)、0.11(s,3H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.09(s,1H)、8.78(s,1H)、8.28(s,1H)、8.02(d,J=7.4Hz,2H)、7.63〜7.59(m,1H)、7.55〜7.50(m,2H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、7.29〜7.17(m,7H)、6.79(d,J=7.9Hz,4H)、6.29(dd,J=2.9,16.2Hz,1H)、5.60(ddd,J=2.7,3.9,53.1Hz,1H)、4.78(ddd,J=4.7,6.4,15.8Hz,1H)、4.26〜4.22(m,1H)、3.77(s,6H)、3.58(dd,J=3.1,10.9Hz,1H)、3.26(dd,J=3.7,10.7Hz,1H)、0.85(s,9H)、0.10(s,3H)、0.02(s,3H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.58(s,1H)、8.10(s,1H)、7.43〜7.37(m,2H)、7.32〜7.28(m,2H)、7.24〜7.15(m,8H)、7.03〜6.98(m,2H)、6.78〜6.73(m,4H)、6.18(dd,J=2.7,17.2Hz,1H)、5.88(td,J=5.5,15.6Hz,1H)、5.77(td,J=5.1,15.6Hz,1H)、5.60(ddd,J=2.7,4.3,53.1Hz,1H)、5.03〜4.96(m,2H)、4.91(ddd,J=4.5,6.6,16.6Hz,1H)、4.18〜4.14(m,1H)、3.88〜3.82(m,2H)、3.78(s,6H)、3.52(dd,J=2.7,10.9Hz,1H)、3.14(dd,J=3.5,10.9Hz,1H)、0.85(s,9H)、0.10(s,3H)、0.01(s,3H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.47(s,1H)、8.39(s,1H)、8.20(s,1H)、8.01(s,1H)、7.38〜7.31(m,5H)、7.27〜7.19(m,6H)、7.14〜7.06(m,3H)、6.93〜6.87(m,2H)、6.76(d,J=8.6Hz,4H)、6.26(dd,J=2.0,16.0Hz,1H)、6.15(dd,J=2.7,17.2Hz,1H)、5.86(dd,J=4.7,15.2Hz,1H)、5.80(dd,J=4.7,15.2Hz,1H)、5.51(ddd,J=2.7,4.3,52.8Hz,1H)、5.31(ddd,J=2.0,4.3,52.8Hz,1H)、4.87(d,J=4.7Hz,2H)、4.85〜4.81(m,1H)、4.79(d,J=4.3Hz,2H)、4.71〜4.59(m,1H)、4.20〜4.13(m,2H)、4.06(dd,J=2.7,11.3Hz,1H)、3.90(dd,J=2.7,11.7Hz,1H)、3.77(s,6H)、3.52(dd,J=3.1,10.9Hz,1H)、3.18(dd,J=3.9,10.9Hz,1H)、0.92(s,9H)、0.84(s,9H)、0.10(s,3H)、0.09(s,6H)、0.07(s,3H)
化合物138(Sp異性体):
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.51(s,1H)、8.50(s,1H)、8.22(s,1H)、8.14(s,1H)、7.49〜7.44(m,2H)、7.38〜7.27(m,4H)、7.25〜7.21(m,2H)、7.14(t,J=7.1Hz,2H)、6.44(dd,J=2.5,13.9Hz,1H)、6.18(d,J=15.2Hz,1H)、5.78(td,J=6.3,15.6Hz,1H)、5.69(td,J=4.7,15.6Hz,1H)、5.56(dd,J=3.9,50.8Hz,1H)、5.20〜5.06(m,1H)、4.95〜4.79(m,4H)、4.69(dd,J=4.3,16.0Hz,1H)、4.54〜4.38(m,3H)、4.35(d,J=5.5Hz,1H)、4.32〜4.29(m,1H)、4.05(dd,J=1.6,11.7Hz,1H)、3.91(dd,J=3.1,11.7Hz,1H)、3.14〜3.06(m,6H)、1.30(t,J=7.4Hz,9H)、0.91(s,9H)、0.90(s,9H)、0.12(s,3H)、0.08(s,3H)、0.06(s,3H)、0.05(s,3H)
化合物240(Rp異性体):
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.54(s,1H)、8.38(s,1H)、8.33(s,1H)、8.01(s,1H)、7.39〜7.09(m,10H)、6.39(dd,J=2.3,14.1Hz,1H)、6.13(d,J=17.2Hz,1H)、5.72(d,J=3.1Hz,2H)、5.68(dd,J=4.3,51.2Hz,1H)、5.43〜5.29(m,1H)、5.10〜4.96(m,3H)、4.90〜4.83(m,2H)、4.78〜4.72(m,1H)、4.52(ddd,J=3.9,6.6,17.2Hz,1H)、4.44〜4.35(m,2H)、4.31〜4.26(m,1H)、4.20〜4.12(m,2H)、3.87(dd,J=3.5,11.7Hz,1H)、3.79〜3.77(m,1H)、3.15〜3.09(m,6H)、1.33(t,J=7.4Hz,9H)、0.94(s,9H)、0.89(s,9H)、0.13(s,3H)、0.12(s,3H)、0.10(s,3H)、0.09(s,3H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.46(s,1H)、8.15(s,1H)、8.10(s,1H)、8.09〜8.06(m,1H)、7.89(s,1H)、7.54〜7.51(m,1H)、7.49〜7.45(m,4H)、7.37〜7.28(m,3H)、7.24〜7.19(m,3H)、7.16〜7.11(m,2H)、6.22(d,J=16.8Hz,1H)、6.14(dd,J=2.7,17.2Hz,1H)、5.83〜5.61(m,3H)、5.60〜5.48(m,1H)、5.07(dd,J=3.5,51.6Hz,1H)、5.06〜4.96(m,1H)、4.79(dd,J=4.9,15.8Hz,1H)、4.69(d,J=5.9Hz,2H)、4.67〜4.56(m,1H)、4.48〜4.40(m,3H)、4.37〜4.30(m,1H)、4.27(d,J=5.9Hz,2H)、4.19〜4.13(m,1H)、3.93〜3.85(m,1H)、3.85〜3.78(m,1H)
粗生成物をBiotage 150M KP−Sil、(SiO2 2.5kg;溶出液:EtOAc/Hep:2:1(4CV)、3:1(2.5CV)、4:1(2.5CV)、100%EA(3CV)、EA中5〜10%MeOH(4CV))により精製して、化合物143(36g、31.5mmol、収率44%)を得た。
化合物143(SpRp):1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.59(s,1H)、8.10(s,1H)、8.03〜7.99(m,1H)、7.91(s,1H)、7.56〜7.53(m,2H)、7.49〜7.40(m,5H)、7.35〜7.28(m,2H)、7.24〜7.16(m,4H)、6.92(s,1H)、6.29(d,J=14.9Hz,1H)、6.08(d,J=20.7Hz,1H)、5.97〜5.83(m,1H)、5.76(td,J=4.7,15.6Hz,1H)、5.61〜5.51(m,2H)、5.40(d,J=4.3Hz,1H)、5.29〜5.17(m,1H)、4.91(dd,J=7.4,14.9Hz,1H)、4.86〜4.75(m,3H)、4.63(dd,J=3.7,9.2Hz,1H)、4.58〜4.43(m,5H)、4.34〜4.19(m,4H)、2.79(td,J=5.9,16.8Hz,1H)、2.66(td,J=6.3,16.8Hz,1H)。
化合物241(SpSp)1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.11(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.90(s,1H)、7.61(s,1H)、7.56〜7.40(m,7H)、7.33〜7.28(m,2H)、7.23〜7.17(m,4H)、6.22(d,J=17.6Hz,1H)、6.15(d,J=18.8Hz,1H)、5.85(dd,J=3.5,51.2Hz,1H)、5.75〜5.45(m,5H)、4.95〜4.23(m,14H)、2.82(t,J=6.1Hz,2H)。
化合物1aの1H NMRスペクトログラフを図3に示す。得られたスペクトルは:
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6,δH 2.49ppm,80℃)
δ(ppm):3.05〜3.13(4H,m)、3.70(1H,dd,J=13,5Hz)、3.78(1H,dd,J=12,4Hz)、4.21〜4.24(2H,m)、4.28(1H,m)、4.38(1H,m)、4.53〜4.68(2H,m)、5.22(1H,m)、5.76(2H,s)、5.78(1H,m)、6.26(1H,m)、6.29(1H,m)、8.13(1H,s)、8.14(1H,s)、8.36(1H,brs)、8.59(1H,brs)。
化合物1約2mgを水600uLに溶解した。この溶液120uLを他のガラスバイアルに入れ、次いでこのバイアルを、固定容器中MeCN(3mL)と共に室温で1週間保管した。これは試料調製のH2O/MeCN蒸気拡散方法である。
発明者らの新規化合物の標的結合機序を更に理解するために、複合体内のWT STINGのX線結晶構造を化合物で決定した。
アミノ酸155〜341由来のヒトWT STINGタンパク質をコードしているDNA配列を(配列番号4)、そのN末端でのHis−TEV−Sumoタグに従い(配列番号5)、pET21bベクターにクローニングした。pET21bの配列はaddgeneに預けており、ここから入手可能である:addgene.org/vector−database/2550/。その配列は本明細書で参照により組み込まれている。
化合物1と共にWT STING 155〜341を共結晶化するため、貯蔵緩衝液(20mM Tris・HCl pH7.5、及び150mM NaCl)を使用して、WT STINGタンパク質を10mg/mlに希釈し、モル比1:5で化合物1(DMSO中100mMストック)と混合した。混合物を4℃で4時間インキュベートし、13,000rpmで20分間遠心分離してから結晶化した。ハンギングドロップ蒸気拡散法を18℃で使用して、結晶化スクリーニングトレイを配置した。1μLのWT STING/化合物1溶液を、100mM HEPES pH7.5、200mM CaCl2、及び15%(wt/vol)PEG8000を含有する等量のウェル溶液と混合することによって、結晶を増殖した。結晶を液体窒素内でフラッシュ凍結した際に、20%(wt/vol)PEG400を抗凍結剤試薬として使用した。SSRF BL19U1 ビームラインで、Pilatus検出器を用いて、回折データセットを収集し、HKL3000及びCCP4ソフトウエアスイート中のプログラムSCALEPACK2MTZを処理した。
図5は、化合物1との複合体におけるヒトWT STINGのX線結晶構造の画像を示す。発明者らは、化合物1との複合体内のヒトWT STINGのX線結晶構造を試験したが、これは化合物1aの試料から共結晶化したものであった。化合物は、WT STINGタンパク質のダイマーにより形成された境界面ポケットにおいて結合している。化合物のアデニン塩基の2つの面は、Tyr240及びArg238のグアニジン基とそれぞれπ−πスタッキング相互作用を形成する。transオレフィンリンカーは、Arg238の側鎖の脂肪族部分とファンデルワールス相互作用を形成する。化合物のリボース基のC2’位のフッ素置換基は、Thr263、Pro264及びTyr163により定義される疎水性正孔に入り込んでいる。化合物の負電荷チオホスフェート基は、Arg238との塩架橋並びにSer162及びThr267とのH−結合相互作用をそれぞれ形成する。加えて、チオホスフェート基はまた、Arg232のグアニジン基と静電相互作用を形成する。残基226〜243からなるWT STINGのLIDループ領域は、2つの塩基の基及びtransオレフィンリンカーの回りに巻き付いている。
A.REF STING C末端ドメイン(残基155〜341、配列番号6)の発現及び精製
アミノ酸155〜341由来のヒトREF STINGタンパク質をコードしているDNA配列を(配列番号6)、そのN末端でのHis−TEV−Sumoタグに従い(配列番号7)、pET21bベクターにクローニングした。pET21bの配列はaddgeneに預けており、ここから入手可能である:addgene.org/vector−database/2550/;その配列は本明細書で参照により組み込まれている。
化合物1と共にREF STING_155〜341を共結晶化するため、貯蔵緩衝液(20mM Tris・HCl pH7.5、及び150mM NaCl)を使用して、REF STINGタンパク質を10mg/mlに希釈し、モル比1:5で化合物1(DMSO中100mMストック)と混合した。混合物を4℃で4時間インキュベートし、13,000rpmで20分間遠心分離してから結晶化した。ハンギングドロップ蒸気拡散法を18℃で使用して、結晶化スクリーニングトレイを配置した。1μLのREF STING/化合物1溶液を、100mM HEPES pH7.5、200mM CaCl2、及び15%(wt/vol)PEG8000を含有する等量のウェル溶液と混合することによって、結晶を増殖した。結晶を液体窒素内でフラッシュ凍結した際に、20%(wt/vol)PEG 400を抗凍結剤試薬として使用した。SSRF BL18U1ビームラインでPilatus検出器を用いて、回折データセットを収集し、HKL3000及びCCP4ソフトウエアスイート中のプログラムSCALEPACK2MTZを処理した。この構造は図6に示されている。
図6は、化合物1との複合体におけるヒトREF STINGのX線結晶構造を示し、これは、化合物1aの試料から共結晶化されたものであった。化合物は、STINGタンパク質のダイマーにより形成された境界面ポケットにおいて結合している。化合物のアデニン塩基の2つの面は、Tyr240及びArg238のグアニジン基とそれぞれπ−πスタッキング相互作用を形成する。Arg238の側鎖のグアニジン部分が外側からのHis232の側鎖のイミダゾール基とπ−πスタッキング相互作用を形成する一方で、transオレフィンリンカーはArg238の側鎖の脂肪族部分とファンデルワールス相互作用を形成する。オレフィンリンカーは、Arg238とHis232の側鎖の相互作用する対と接触している。化合物のリボース基のC2’位のフッ素置換基は、Thr263、Pro264及びTyr163により定義される疎水性の正孔に入り込んでいる。化合物の負電荷チオホスフェート基は、Arg238との塩架橋並びにSer162及びThr267とのH−結合相互作用をそれぞれ形成する。残基226〜243からなるREF STINGのLIDループ領域は、2つの塩基の基及びtransオレフィンリンカーの回りに巻き付いている。
MBT−2ネズミ膀胱がん同所性モデルを確立し、2012年のLeeら、(「Tumor Establishment Features of Orthotopic Murine Bladder Cancer Models」Urological Oncology 2012年;53巻:396〜400頁)により特徴付けると、ヒト膀胱がんと類似の組織像を示した。したがって、このモデルを選択して、化合物1の抗膀胱がん活性を評価した。Leeらにより記載されたHCl治療前手順を用いたプロトコルを適用して、モデルを確立した。手短に言えば、30μLの0.1N HCl溶液を、カテーテルを介してマウス膀胱に注入し、HCl溶液を15秒間膀胱内に留めた。次いで、HCl溶液を30μLの0.1N NaOH溶液と置き換え、これに続いて1×PBS(pH7.4)による1回のフラッシュステップを行った。続く腫瘍細胞インプランテーション手順は元の文献から改変した。手短に言えば、フラッシュステップ後、MBT−2腫瘍細胞(50μLのRPMI1640培地中2×106個の細胞)を膀胱に注入し、45分間留めておいた。この45分間の期間の終わりに、膀胱から排水した。
THP1−デュアル(Dual)(商標)Cells(InvivoGen、カタログ番号thpd−nfis)をEC50判定に適用した。THP1デュアル(Dual)(商標)Cellsは、HAQ STING遺伝子型を保持することが販売元Invivogen(Insight 201402−1)により特徴付けられている。細胞を増殖させ、製造業者により推奨される条件下で維持した。EC50判定のため、製造業者のマニュアルに記載されているインターフェロン調節因子(IRF)経路誘導に従った。手短に言えば、細胞を播種し、37℃、5%CO2でインキュベートしながら、異なる濃度の化合物で20時間処理した。細胞を再懸濁させ、クアンティ(QUANTI)−Luc(商標)溶液(Cat.#:rep−qlc1)を加えた。生成された光の放出を照度計(Envision、Perkin Elmer)で測定した。得られたシグナルをプロットし、GraphPadPrism7ソフトウエアでEC50を計算した。
ヒトSTINGは、WT、HAQ、REF、及びAQバリアントを含めた、4つの主要なバリアントを有する。R232Hとも呼ばれるREF−STINGは、例えば、ヒト集団の約14%において生じる。野生型アレルと比較して、R232Hは、細菌性の及び後生動物の環式ジヌクレオチドに対してより低い応答を有する。これらの4つの主要なバリアント並びに他の稀なバリアントの詳細がYi Gら,「Single nucleotide polymorphisms of human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotides」PLoS One 2013年;8巻:e77846頁に報告されている。STINGバリアントに特異的なレポーター細胞株は、THP1−デュアル(Dual)(商標)KO−STING細胞(InvivoGen、カタログ番号thpd−kostg)及び3つのSTINGバリアントタンパク質発現ベクターを使用することにより確立された。WT STINGに対する発現ベクターマップが図9に示されている。他の2つの発現ベクターに対して、異なるSTINGバリアント配列がそのベクターにおいて使用されており、WT STINGは適当なヌクレオチド配列により置き換えられている。
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgggctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga(配列番号1)
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccatgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga(配列番号2)
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccgctgaccgagctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga(配列番号3)
RAW−ルシア(Lucia)(商標)ISG Cells(InvivoGen、カタログ番号rawl−isg)をマウスSTINGアゴニストレポーターアッセイに対して使用した。実施例103で上述したように、HAQ STINGアゴニスト活性レポーターアッセイにおいてEC50値を決定した。結果を以下の表2において示す。
DSFアッセイを利用して、化合物と組換え型STINGタンパク質との間の物理的相互作用を測定した。短縮組換え型STINGタンパク質(アミノ酸155〜341)(配列番号4)をE.coliに発現させ、後述するようにアッセイ用に単離した。アッセイマトリックスを、384−ウェルプレート内で、100mM KCl、5X SYPROオレンジ色染料及び50μM化合物(最終DMSO濃度0〜1%)を補充した、1μM組換え型STINGタンパク質(アミノ酸155〜341)(配列番号4)、100mM PBS pH7.4からなる、1ウェル当たり10μLの最終容量で調製した。25℃〜95℃の温度勾配、0.05℃/分の速度で、並びに470及び586nmでのそれぞれ励起及び発光フィルターを使用するQuantStudio 12K Flex Real−Time PCR Systemでアッセイを実施した。アプライドバイオシステム(Applied Biosystems)(登録商標)Protein Thermal Shiftソフトウエア(アルゴリズムバージョン1.3.)により割り当てられた蛍光誘導体曲線に従い、未結合及びリガンド結合した組換え型STINGタンパク質の熱的融解(Tm)、及び熱的融解における差異(dTm D)を計算した。
一般的に、0より大きなΔTm値を有する化合物は、試験したタンパク質と物理的相互作用を有すると考えられ、ΔTmの値は化合物結合親和性と正に関連する。ここで、化合物1aは、17.6というΔTmを示し(表2)、STINGタンパク質との物理的相互作用を示す。
10.0mL BD Vacutainerナトリウムヘパリンチューブ(カタログ番号367874)を使用して、5人の健康な供与体からヒト血液を採取した。SIGMA ACCUSPIN 50ml Tubes(カタログ番号A2055)及びSIGMA ACCUSPINSystem−HISTOPAQUE−1077(カタログ番号A7054)を使用し、製造業者によるプロトコルを使用して、末梢血単核細胞(PBMC)単離を行った。PBMC層を収集し、Sigmaにより示唆されている通り1×Phosphate Buffered Saline(PBS)で洗浄した。PBMCをカウントし、最後に、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco カタログ番号20140.79)を補充したRPMI(corning カタログ番号10−041−CV)中に@1×10e6/mlを懸濁させた。1mlの細胞(1×10e6)を、Falcon 5mL Round Bottom Polypropylene Test Tube(カタログ番号352063)に移し、5%CO2インキュベーター内、37℃で24時間、異なる濃度(0、0.1、1、10μM)で刺激した。
マウス結腸がんモデルであるCT26二重腫瘍モデルにおいて、化合物1aをその抗がん活性について試験した。雌の週齢5〜6週のBalb/cJマウス(Jackson Labs、Bar Harbor、Maine)には、CT26腫瘍細胞を各動物の両側に、各側105個の細胞を皮下にインプラントした。実験Aに対して、治療は、腫瘍のインプランテーション後、5日目に平均腫瘍がおよそ100mm3到達した時点で開始した(1.25mg/kg、2.5mg/kg及び5mg/kg)。実験Bに対して、治療は、腫瘍インプランテーション後、8日目に平均腫瘍がおよそ120mm3に到達した時点で開始した(0.6mg/kg、及び10mg/kg)。表5及び表6に、治療スキームを記載する。
CT26肝臓転移性のモデルにおいて、化合物1aをその抗がん活性について試験した。麻酔下の雌の週齢5〜6週のBALB/cJマウス(Jackson Labs、Bar Harbor、Maine)に、ルシフェラーゼを発現するCT26腫瘍細胞(マウス1匹当たり5×105個の細胞)を脾臓内にインプラントした。その後の10分間の待機期間により、腫瘍細胞の動物の肝臓への循環を可能にした。次いで、脾臓を取り出し、動物を縫合し、回復させた。3日後、CT26腫瘍細胞(マウス1匹当たり105個の細胞)を、今度は右前肢の領域下に、再度皮下に(sc)インプラントすることによって、化合物投与のために腫瘤の発症を可能にした。脾臓内注射の9日後、化合物(10mg/kg)を腫瘍内に、単回で、sc腫瘍へ投与した。
GL261脳同所性モデルにおいてその抗がん活性について化合物1aを試験した。GL261はネズミグリア細胞腫細胞株である。ルシフェラーゼを発現するGL261マウスグリア細胞腫細胞(2×104個の細胞/マウス)を、雌の週齢5〜6週のB6アルビノマウス(Jackson Labs、Bar Harbor、Maine)に頭側内にインプラントした。3〜4日後、GL261細胞を右の前肢領域下に、皮下にインプラント(106細胞/マウス)することによって、化合物投与のための腫瘤の発症を可能にした。頭側内腫瘍細胞インプラントの10日後、化合物(10mg/kg)を腫瘍内に、単回で、sc腫瘍へ投与した。各マウス脳内の増殖する腫瘤の有害な影響に基づき、ビヒクル治療した対照マウスと比較して、治療したマウスの全生存期間により化合物のアブスコパル効果を評価しながら、化合物の局所的抗がん作用をsc腫瘍に対するその作用を介して測定した。化合物1aは、局所的なsc腫瘍に対する強力な活性も示し、治療した動物8匹のうち5匹における治癒的全身性活性も示した(図13)。これらの結果は、化合物1aの局所的投与が、局所的抗がん活性と、脳内などの深い病変を含めた、全身性(アブスコパルの)抗がん活性の両方を誘発できることを表している。
本発明の開示の化合物1a、天然STINGリガンド(2’3’cGAMP)、及び本明細書に参照により組み込まれているCorralesら、「Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity」、Cell Reports(2015年)11巻:1018〜1030頁で報告されたようなSTINGアゴニストML RR−S2 CDAとされるものを使用した直接比較において、WT STING、HAQ STING、AQ STING、及びREF STINGのヒトSTINGアッセイに対してEC50値を計算した。アッセイは、上に記載された実施例に記載した通り行った。表7に報告されたアッセイ値は、直接比較で行われるアッセイに限定されるもので、上又は他の箇所で報告されたようなより大きな数のトライアルを通して決定される平均値を反映し得ないことに注意されたい。「2’3’ cGAMP」は、Cell Reportsの出版物で報告されているような「ML cGAMP」と同じであることに更に注意されたい。
組換え型ヒト野生型STING(アミノ酸139〜379、H232R)タンパク質は、アミノ酸139〜379を含むヒトWT STINGのサイトゾルドメインをコードしているE.coliにおいて構造体を発現することにより生成された。
この実験で使用した試薬の供給元を以下に示す:
STINGタンパク質は、90μL及び100μLのアリコートを、それぞれ3.0mg/mL及び20mg/mLの濃度で、それぞれ5%グリセロールを含有するPBS、pH7.5中で、−60℃で貯蔵した。分析の当日、アリコートのタンパク質を解凍し、400μLに希釈し、Amicon Ultra遠心フィルターユニット(10k MWカットオフ、0.5mL)を使用して、Eppendorf微量遠心機を用いた少なくとも4回の10分間、14000xgの遠心分離により緩衝液をPBSに交換し、次いで1X PBSで、20μM〜30μM(実験依存性)に最後的に希釈した。Nanodrop2000分光光度計及び22140(M−1cm−1)のタンパク質吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。
化合物1a、2’3’cGAMP、及びML RR−S2CDAの200μLの1mMストック溶液を1.5mL微小遠心管により供給した。各実験の前に、試料を200uM〜500uM(実験依存性)の濃度に希釈した。
ITCクリーニングアクセサリー(TA Instruments no 601800.901)を備えたAffinity ITC unit(TA Instruments no 609003.901)でアッセイを実施した。STINGタンパク質溶液、20μM〜30μMのSTINGタンパク質を含有するおよそ400μLをピペットで取り、一部の過充填を許容して185μL熱量計セルに入れた。基準細胞は、当量のMilli−Q水を含有した。100μM〜300μM化合物を20×2.5μL注入し、25℃でインキュベーションを行った。対照ソフトウエアはITC Run Ver.3.3.0.0(TA Instruments)であり、これを使用して、各注入時の加熱速度を表す未加工の熱(μcal/秒)の複数のピークからなるサーモグラムを得た。分析ソフトウエアNano Analyze Ver.3.70(TA Instruments)を使用して、ベースライン補正、ブランク又は試料の希釈熱(飽和における)を補正し、グラフに示された「Q」値を生成する加熱速度ピークを積分した。生成した等温線を非依存性モデルにフィットして、熱力学パラメーターを導き出した。
試験化合物の組換え型ヒト野生型STING(アミノ酸139〜379、H232R)への結合に対する、加熱速度サーモグラム及びこれらから生成した等温線を決定した。各化合物のSTINGへの結合は、負の加熱速度により示されたように吸熱性であり、希釈の発熱性(正の向き)加熱(化合物のタンパク質の飽和を達成後に観察)があった。2’、3’cGAMPは、様々なSTINGバリアントに対する同様の吸熱性応答を生成することが示されている。化合物1aは、0.04μMという最も低いKdを提供し、これに続いて、2’3’cGAMPが0.07μMのKd、次いでML RR−S2 CDAが0.40μMのKdを提供した。すべての化合物は、0.5近くのn値を提供し、これは、STINGタンパク質がダイマーとして存在し、2モルのSTING当たり1モルの化合物が結合していることを示唆する。
化合物1aを、CD−1マウス、Sprague Dawleyラット、ビーグル犬、カニクイザル、及びヒトの肝細胞中でインキュベートして、主要な代謝物の形成を評価した。
凍結保存し、プールした肝細胞は、ThermoFisher Scientific(Waltham、MA)、Xenotech、LLC(KansasCity、KS)及びIn Vitro ADMET Laboratories(Columbia、MD)から購入し、適当な培地はIn Vitro ADMET Laboratories(Columbia、MD)及びLife Technologies(Carlsbad、CA)から購入した。AOPI染色溶液及びリン酸緩衝液は、Corning Life Sciences(Tewksbury、MA)及びNexcelom Bioscience(Lawrence、MA)からそれぞれ入手した。分析に使用したすべての化学物質、試薬、及び溶媒は、分析用又はHPLC等級である。
肝細胞インキュベーション
化合物1aを秤量し、HPLC−水を含有する0.12%ギ酸PBSに溶解して1020mmol/Lにした。次いで、溶液を個々に2.5倍に4mmol/Lまで希釈し、次いで、0.1%ヒト血清アルブミン及び2mmol/L L−グルタミンを含有するWilliams’E培地で21000倍更に希釈して、濃度20μmol/Lの作業ストック溶液を生成した。
LC−MS/MSシステムは、Shimadzu HPLC及びAB−SCIEX TripleTOF 5600ハイブリッド四重極及びTOF質量分析器(Framingham、MA)で構成された。Shimadzu HPLC(Kyoto、Japan)は、コミュニケーションバスモジュール(CBM−20A)、付随しているラックチェンジャー(Rack ChangerII)2つのポンプ(LC−30AD)を備えたオートサンプラー(SIL−30AC)、及びカラムオーブン(CTO−30A)からなった。AB−SCIEX APCIのNegative and Positive Calibration Solutions(Framingham、MA)を使用して質量分析器を較正した。肝細胞を用いたインキュベーションから得られた試料を負と正のスキャンモード下で分析した。塩基性分析法及び装置の条件を以下に要約する。分光器設定の改変は分析物の必要性に依存した。
AB−Sciex Analyst TF(バージョン1.5.1;Framingham、MA)を使用して、質量分析法データを取得した。AB−Sciex PeakView(バージョン2.2.0.1;Framingham、MA)を使用して、クロマトグラム及びスペクトルを得た。抽出したイオンクロマトグラムに対する相対的ピーク領域の比較は、目的の各分析物に対する予想された正確な質量電荷比(m/z)の±0.0002Daに基づいた。
肝細胞とのインキュベーションからの代謝物は検出されなかった。提示された分析条件下で、化合物1aは、およそ7.8分間の保持時間を示した。負のスキャンモード下で、化合物1aは、脱プロトン化分子イオンm/z 745(C24H25F2N10O8P2S2 −)及び二重脱プロトン化分子イオンm/z 372(C24H24F2N10O8P2S2 2−)を示した。m/z 533(C19H19FN10O4PS−)及びm/z 186(C9H8N5 −)を有する主要なMS/MS生成物イオンを観察した。正のスキャンモード下で、化合物1aは、m/z 747(C24H27F2N10O8P2S2 +)のプロトン化分子イオン及びm/z 651(C24H26F2N10O6PS+)、m/z 252(C10H11FN5O2 +)、及びm/z 188(C9H10N5 +)を有する主要MS/MS生成物イオンを示した。MS及びMS/MSデータは、化合物1aの構造に対して確証的である。
配列番号1(WTヒトSTING):
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgggctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga
配列番号2(REFヒトSTING):
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccatgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga
配列番号3(AQヒトSTING):
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccgctgaccgagctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga
配列番号4(WT STING残基155〜341):
VAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV
配列番号5(His−TEV−Sumo−WT STING 155〜341)
MHHHHHHSSGVDLGTENLYFQSNAMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGGSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV
配列番号6(REF STING残基155〜341):
VAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDHAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV
配列番号7(His−TEV−Sumo−REF STING 155〜341)
MHHHHHHSSGVDLGTENLYFQSNAMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGGSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDHAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV
Claims (15)
- 前記薬学的に許容される塩がジアンモニウム塩である、請求項1に記載の方法。
- 膀胱がんを治療する方法であって、
化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物により治療可能な膀胱がんを有する個体を特定するステップと、
膀胱がんを治療可能であると特定された前記化合物、薬学的に許容される塩又は医薬組成物の有効量を前記個体に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記個体が、前記患者内のREF STING変異体アレルの存在により、化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物で治療可能な膀胱がんを有すると特定される、請求項6に記載の方法。
- REF STINGアレルを有する患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- WT STINGアレルを有する患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- AQ STINGアレルを有する患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- HAQ STINGアレルを有する患者において膀胱がんを治療する方法であって、化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 膀胱がんを治療する方法であって、STINGアゴニストの治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は化合物1若しくは化合物1の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与が膀胱内に行われる、請求項1〜3又は6〜12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項4又は5に記載の使用。
- 前記膀胱がんが筋層非浸潤性膀胱がんである、請求項1〜3又は6〜12のいずれか一項に記載の方法、又は請求項4又は5に記載の使用。
- 化合物1、化合物1の薬学的に許容される塩、又は前述のいずれか1つを含む医薬組成物の投与が膀胱内投与によるものである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法又は使用。
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