JP2021523128A - 再活性化現象に関連する疾患を伴うEpstein−Barrウイルス陽性患者の治療に使用するための医薬製剤 - Google Patents
再活性化現象に関連する疾患を伴うEpstein−Barrウイルス陽性患者の治療に使用するための医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
EBVがRAの病因に関与している可能性があるという最初の直接的な証拠の1つは、1997年からのTakei et al.の調査であった。著者らは、EBER−1を標的とするin situハイブリダイゼーションにより、滑膜表層細胞の標本(n=34)の23.5%でEBVを検出した。しかしながら、20の変形性関節症及び対照群として使用された1つの乾癬性関節炎のいずれにおいても、EBVは検出されなかった(p<0.05)。
MSの病因におけるEBVの関与もまた、大いに議論されている。MS患者における以下の所見は、そのような仮説を支持している。
a)脳内におけるEBV感染B細胞及び形質細胞の蓄積(Serafini et al., J. Exp. Med, 2007)
b)血清及び脳脊髄液(CSF)中における抗EBV抗体レベルの上昇(Jaquiery et al., Eur. J. Immunol., 2010)
c)EBV特異的CD8 T細胞免疫の変化(Jaquiery et al., 2010;Pender, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2009)
d)対照群と比較したMS患者の唾液中のEBV量の増加(Yea et al., Neurology, 2013)
(i)CNS抗原とEBV抗原間との交差反応性(擬態)
(ii)再活性化現象を伴うEBV感染の制御障害
(iii)EBV特異的T細胞による脳内のバイスタンダー損傷
(iv)脳内の自家反応性T細胞に共刺激シグナルを与えることが可能な自家反応性B細胞のEBV感染
1型糖尿病(T1D)の発症とウイルス感染との関係は、過去20年間において議論されてきた。ウイルスは、様々な方法でT1Dの病因に関与している可能性がある。ウイルス誘発性の自己免疫の場合、EBVは、例えば、ムンプスウイルス、コクサッキーウイルス、風疹ウイルス及びサイトメガロウイルスのような他のウイルスに加えて議論される(Jun et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2003)。真性糖尿病(1型及び2型)の発症の別の理由は、慢性全身性炎症であり得る。これに関連して、HHV−6及びEBVの再活性化について説明する。例えば、Heaseker et al., (2013) の最近の調査では、HHV−6及びEBVの高い抗体価と糖尿病との関連が見られた。
本発明を以下に詳細に説明するが、本発明は、これらは変更可能であって、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語もまた、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されたい。別段の定義がない限り、本明細書にて使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
前記方法が、
前記患者の富化されたB細胞の自家細胞調製物を提供することと、
前記富化されたB細胞を、前記三機能二重特異性抗体と共に、前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたってインキュベートして、インキュベーション混合物を得ることと、
インキュベーション後に得られた前記インキュベーション混合物を同じ前記患者内へと移すこととを含み、
前記三機能二重特異性抗体が、
(a)B細胞表面抗原を介してB細胞に結合する第1の結合アームと、
(b)T細胞表面抗原を介してT細胞に結合する第2の結合アームと、
(c)Fc受容体陽性細胞に結合するFc部分とを含み、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、
抗体が開示される。
本発明で使用するための三機能二重特異性抗体の文脈では、EBV感染症の患者が特定されることになる。B細胞におけるEBVの再活性化に起因して、患者は、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、前記EBV再活性化現象に関連する様々な障害及び/又は疾患に罹患している可能性がある。
前記方法が、
前記患者の富化されたB細胞の自家細胞調製物を提供することと、
前記富化されたB細胞を、前記三機能二重特異性抗体と共に、前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたってインキュベートして、インキュベーション混合物を得ることと、
インキュベーション後に得られた前記インキュベーション混合物を同じ前記患者内へと移すこととを含み、
前記三機能二重特異性抗体が、
(a)B細胞表面抗原を介してB細胞に結合する第1の結合アームと、
(b)T細胞表面抗原を介してT細胞に結合する第2の結合アームと、
(c)Fc受容体陽性細胞に結合するFc部分とを含み、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、
医薬組成物が開示される。
前記方法が、
前記患者の富化されたB細胞の自家細胞調製物を提供することと、
前記富化されたB細胞を、前記三機能二重特異性抗体と共に、前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたってインキュベートして、インキュベーション混合物を得ることとを含み、
前記三機能二重特異性抗体が、
(a)B細胞表面抗原を介してB細胞に結合する第1の結合アームと、
(b)T細胞表面抗原を介してT細胞に結合する第2の結合アームと、
(c)Fc受容体陽性細胞に結合するFc部分とを含み、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、
ex-vivo法が開示される。好ましくは、B細胞は、上記の方法のいずれかによって調製される。前記自家B細胞と前記三機能二重特異性抗体とのインキュベーションの時間は、1分〜60分の間、好ましくは1分〜20分の間、より好ましくは5分〜20分の間、さらにより好ましくは8分〜15分、さらに好ましくは10分〜15分の間(例えば,8,9,10,11,12,13,14又は15分)であってもよい。好ましくは、抗体は、上記に開示された量で使用される。
PBMCの調製及びB細胞の富化
末梢血の単核細胞(PBMC)は、ヒトPancoll溶液(Pan Biotech社、ドイツ)を適用した標準的なフィコール密度遠心分離によって、非凝固EDTA又はヘパリン血液から単離した。単離されたPBMCを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Pan Biotech社、ドイツ)により2回洗浄した。赤血球溶解緩衝液により、赤血球を溶解した。1mlの血液から、約1×10Exp6のPBMCを単離することができた。PBMC調製物のB細胞は、CELLectioTM Pan Mouse IgG kit(Dynal Biotech社、ドイツ)を使用して、免疫磁気ビーズによって富化した。まず、PBMC調製物のB細胞(1×10Exp7/ml)を、抗CD20モノクローナルマウス抗体(TPA10、Trion Research社)により標識した。次に、抗マウスIgGと結合した磁気ビーズを添加することによって、標識されたB細胞を単離した。捕捉する抗体はDNAリンカーを介して該ビーズにリンクしているため、捕捉されたB細胞は、DNAseによる酵素的切断によってビーズから放出された。最後に、残留ビーズが見えなくなるまで、細胞をPBSにより数回洗浄した。B細胞富化の有効性は、FACS分析によって制御され、通常は70〜99%の範囲であった。
非翻訳性EBV特異的EBER1及びEBER2 RNAを発現する潜在的にEBV感染されたB細胞及びPBMCは、ジゴキシゲニン標識EBER RNA特異的オリゴヌクレオチドプローブ(Zytovision社、ZytoFast EBVプローブ、IVD医療器具、ドイツ)を適用するCISHによって検出した。PBMC及びB細胞は、上記のように調製された。in situハイブリダイゼーションは、製造業者の指示に従って実施した。サイトスピンは、顕微鏡検査によって分析した。陽性染色された細胞が、赤く見えた。
250×10Exp3の富化されたB細胞をスライドガラス上で遠心分離して、10%AB血清溶液中のEBVgp350特異的ラットモノクローナル抗体により30分間染色した。抗体標識細胞は、APAAP(アルカリホスファターゼ抗アルカリホスファターゼ)法によって染色した。赤色に陽性染色された細胞をカウントするコンピュータ化された画像分析システム(MDS、Applied Imaging社)によって、サイトスピンスライドを分析した。
血漿サンプル中のサイトカインレベルは、サイトカインIL−2、IL−4、IL−6、IL−8、IL−10、IL−17、IFN−γ及びTNF−αを含むpremixed 8-plex fluorokine X-Map kit(R&D System社、米国ミネソタ州)と共にLuminex system 200(Luminex社、米国テキサス州)を適用して分析した。指示された時点でサンプルを収集し、−20℃で保存して、一括で(in batch)測定した。サイトカインの検出限界は、3.2pg/mlである。
EBV抗原EBNA−1(Epstein-Barr核抗原1)及びVCA(外殻抗原)に特異的な患者の血漿中の抗体を、製造元(medac社、ドイツ)の指示に従い、IVDキットELISAによって決定した。簡単に説明すると、プレコート及びプレブロックされたマイクロタイタープレート上で、血漿サンプルをインキュベートした。洗浄ステップの後に、結合したEBV特異的IgG抗体を、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ヒトIgG抗体によって検出した。最後に、洗浄されたプレートを、TMB(テトラメチルベンジジン)基質溶液を使用して成育(develop)させ、硫酸により反応を停止した。マイクロタイタープレートは、Versamaxプレートリーダー(Molecular Devices社、米国)を使用して、450nmにて測定した。EBV特異的抗体濃度は、検量線での補間によって計算した。11AU/mlより大きい結果を、陽性とみなした。
PBMC及びB細胞富化は、60mlのEDTA末梢血から上記のようにして実施した。全ての操作は、層流空気流下の無菌条件下にて実施した。B細胞画分の細胞250×103個(0.5ml PBS中)及びPBMC500×103個(0.5ml PBS中)を、別々の滅菌セプタム密封ガラスバイアル内に充填した。次に、特異性抗CD20×抗CD3を有する三機能二重特異性抗体1μg(0.1ml PBS中)をB細胞画分へと添加して、該細胞を室温で10分間インキュベートした。続いて、PBMC画分をプレインキュベートした自家B細胞画分へと添加して、さらに10分間インキュベートした。最終的に、細胞調製物全体を、皮下投与により患者に戻した。追加免疫化の適用(boost application)のために、同じ手順を繰り返した。
次に、これらの事例を参照して、本発明を詳細に説明する。しかしながら、それらの事例は例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
三機能二重特異性抗体に媒介される、in vitroでの富化された自家B細胞の殺傷
事例1は、in vitroでのCD20特異的三機能二重特異性抗体によって標的化された、富化された自家B細胞の効果的な殺傷を示す。方法及び材料の説にて説明したように、健康なドナーからの250,000個の富化されたB細胞と500,000個のPBMCとを調製した。これらの細胞を、3機能性二重特異性抗CD3×抗CD20抗体であるBi20 1μgの存在下又は非存在下において混合及びインキュベートした(図1)。24ウェルプレートにおける総量1mlの培地(8.9%FCS、L−グルタミン2mM、ピルビン酸ナトリウム1mM及び1x非必須アミノ酸を添加したRPMI1640培地)において、37℃かつ5%CO2で細胞を培養した。3日後に、FACS-Calibur及びCellquest proソフトウェア(Becton Dickinson社、米国)を使用したフローサイトメトリーによって、細胞を分析した。B細胞は、PE(フィコエリトリン)にコンジュゲートされた抗ヒトCD20モノクローナル抗体(Caltag社、米国)で染色して、ヒストグラム統計によって定量化した。図2Aに示すように、B細胞の富化における効率は、80%を超えていた。3日後に、Bi20を使用しないアプローチにて検出されたB細胞集団は、平均9.24%であった(n=2;図2B)。対照的に、Bi20を添加したアプローチでは、平均3.75%のB細胞(n=2)のみが定量化された(図2C)。実際に、ヒストグラムを比較すると、別個のCD20+B細胞集団が完全に消失したことが示されている。したがって、三機能二重特異性抗体Bi20を添加したことにより、再標的化された細胞傷害性によって、標的化されたB細胞が効率的かつ完全に排除された。
EBV検査が陽性の49歳の女性は、10年間にわたって、断続的に繰り返される倦怠感、リンパ浮腫、慢性中耳炎、寝汗に苛まれていた。さらに、この患者は2010年5月に膵炎と診断され、2010年7月に直腸癌を発症した。EBVは、PCR分析によって腫瘍細胞で検出され、後に手術痕で検出された。この患者は、2000年から慢性乾性咳嗽を有している。
細胞調製物の2回目の投与(追加免疫化)後、咳が改善され、EBVが手術痕及び血液中において陰性として検査された(PCR分析)。さらに、患者は寝汗が改善されたことを説明し、集中力の改善だけでなく、より元気になったと感じていた。さらに、最後の治療以来、重度の感染症は観察されず、便通の正常化が見られた。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図3)。
EBV及びヘルペスウイルス1型、2型、CMV及びクラミジア肺炎の検査で陽性であった50歳の男性は、高インスリン抵抗性、肝臓酵素上昇、肝臓の代謝機能不全、高コレステロール血症、高トリグリセリド、睡眠障害、倦怠感、集中力欠如及び性的能力の問題を伴うメタボリックシンドロームに苛まれていた。
患者は、倦怠感及び性的能力、肝酵素、トリグリセリドの症状の改善、並びに、コレステロール値及びインスリン抵抗性の改善を示した。患者はよく眠れるようになった。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図4)。
EBVの検査で陽性であった(PCR)41歳の女性は、慢性気管支炎、代謝症候群、自律神経失調症、極度の倦怠感、便秘及び大量のガス、乳糖不耐症、体重減少、睡眠障害、慢性風邪(chronic flue)、顔面及び背中における大規模な座瘡様の皮膚の問題、寝汗、顎下腺及び頸部腺のリンパ節腫脹に苛まれていた。さらに、ヘルペス−1について、PCRにより陽性の検査を受けた。CMV、ヘルペス−6、並びに、ヘルペス−1及び−2について、IgG力価が高かった。
皮膚の炎症及び倦怠感の症状の改善が観察された。気管支感染症の発生率は、大幅に減少した。患者は、寝汗をかくことなく、再び正常に眠ることができるようになった。便通が正常化することにより、体重が改善されると共に、自律神経失調症が改善された(神経性胃炎が改善された)。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図5)。
EBVの検査で陽性であった48歳の女性は、子宮内膜症、倦怠感、記憶力及び集中力の問題、睡眠の問題、寝汗、鼠径部と顎下腺のリンパ節腫脹、慢性膀胱炎、両乳房の乳管の慢性炎症、手指及び爪先の多発神経障害性疼痛、脚、手指及び顔面のリンパ浮腫、並びに、アレルギー(鼻水)に苛まれていた。この患者は、2014年に膀胱癌を発症した(ステージ1)。この患者は、ヘルペス6型、CMV、クラミジア肺炎に対して高いIGGを示した。
追加免疫化後、患者は集中力及び記憶力の改善、並びに、睡眠の正常化を示した。乳房の乳管の慢性炎症と共に、倦怠感の症状が解消した。手指、爪先及び顔面において、多発神経障害性疼痛及び浮腫が改善された。アレルギー症状(鼻水)の改善も観察され、感染率は低下した。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図6)。
EBVの検査で陽性となった58歳の女性は、シェーグレン症候群、関節リウマチ、橋本病、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、インスリン抵抗性に苛まれていた。
インスリン抵抗性及び感染率の有意な低下が観察された。典型的なシェーグレン症候群である皮膚の変色が改善された。脱毛は停止した。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図7)。
EBVの検査で陽性となった44歳の男性は、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性に苛まれていた。
追加免疫化の7週間後(2015年9月15日)、関節リウマチの症状は大幅に改善された。これは、炎症性サイトカインIL−5、IL−22、INF−γ及びリウマチ関連の検査値(RF、ANA−IFT)の低下と一致している。2015年9月以降、鎮痛剤は必要なかった(少なくとも6カ月の追跡調査)。手関節の腫れは、有意に減少した。インスリン抵抗性は、正常化した。2016年の間、関節リウマチの再発は観察されず、橋本病症候群及び湿疹(酒さ)は安定した状態を維持していた。患者のEBV感染B細胞は、治療の進行に伴い著しく減少している(図8及び図9)。
EBVの検査で陽性となった9歳の少女は、1型糖尿病のインスリン抵抗性に苛まれていた。
治療後、成長は改善され、気力全般及び睡眠の質も改善された。HBA1c値は安定した状態を維持しており、追跡調査の間、重度の感染は観察されなかった。患者のEBV感染B細胞は、著しく減少している(図10)。
EBVの検査で陽性となった65歳の女性は、膣扁平苔癬、慢性の膣感染症、慢性の膣疼痛、慢性疲労、集中力欠如に苛まれていた。
2015年10月には、患者は慢性の膣感染症、慢性の膣疼痛、慢性疲労、集中力欠如を示していた。2016年1月、2016年5月、2016年10月の治療後の検査の間、患者の状況は絶えず改善し続けていた。このことは検査パラメーターによっても確認され、このとき、B細胞EBV負荷及びサイトカイン力価の低下が観察されていた。2017年6月における最後の検査では、B細胞EBV負荷は未だ25%未満であり、患者は再び正常な元気があり、感染はなく、膣扁平苔癬は減少し、膣疼痛はなかった。患者のEBV感染B細胞は、治療の進行に伴い著しく減少している(図11及び12)。
EBVの検査で陽性となった65歳の男性は、慢性膀胱炎及び前立腺炎、鬱病、倦怠感、咳、並びに、インスリン抵抗性に苛まれていた。
2016年5月の訪問中の治療後、集中力(concentration)及び精神集中力(focusing)の改善が観察された。前立腺炎は、2016年3月における1回の再発で止まり、抗生物質で治療することができた。膀胱炎は、一般的な感染率と同様に改善された。抗うつ薬を3種類の抗うつ薬から1種類の抗うつ薬まで減らすことができたと共に、バルビツール酸塩もまた減らすことができた。線維筋痛性の疼痛の軽減もまた観察された。患者のEBV感染B細胞は、治療の進行に伴い著しく減少してする(図13及び14)。
EBVの検査で陽性となった40歳の女性は、多発性硬化症(MS)に苛まれていた。精密なEBV診断では、例えば、患者の富化されたB細胞画分内において、EBER−1+2
CISH陽性B細胞の頻度が高いこと(>75%)が評価できた。
患者は、2011年半ばにMRI及び腰椎吸引によって最初に診断された進行性多発性硬化症を有しており、脚のだるさ、足のしびれ、歩行及びバランスを取ることの困難さ、両脚の電撃痛(down shooting pain)の症状があった。患者は、アボネックス30mg、コルチゾンによる治療を受けた。2012年の初めに、患者において進行が発症し、MRIにてより活動性のMS病変C4/5(頸椎)が見られた。その後、治療法をインターフェロンに変更した。患者は、集中力の問題、睡眠障害、倦怠感、主に右脚及び足のしびれの増加、歩行の不均衡の症状を発症した。2013年12月、鬱病のさらなる進行と発症の下で、MRIにてより進行性のMS病変C4/5を伴う多発性湿疹(初めて診断された)が見られた。治療法をrefib、コルチゾンに変更した。患者は、痛みの増大により1km未満しか歩かず、かつ歩行に補助が必要となる症状や、右腕の衰弱及び集中力の問題という症状があった。2014年3月に、MRIにて疾患の進行が見られ、小脳領域(脳)及び胸椎(T2=正確な局在:第2胸椎)の新たな病変、並びに、病変C4/5の新たな進行を伴っていた。標準的な治療法は、もはや利用できなかった。ファンプリジン、2x樹状細胞療法による試験を行った。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)女性患者(生年月日:1997年1月28日)は、片頭痛、円形脱毛症、座瘡、体重増加、慢性疲労症候群、集中力不足及び記憶力不足を含む自己免疫症状を示していた。
2016年6月以降、患者は正常な発毛、8kgの体重減少、正常な集中力、気力の増加を示した。これ以上の頭痛は観察されなかった。臨床転帰の改善は、EBV陽性B細胞の減少(CISH分析によれば、50−75%カテゴリーから<25%カテゴリーへの減少が示された)、免疫複合体(CIC−IgM、CIC−IgG及びCIC−C3)の減少、並びに、IL−8、IL−17及びIL−22についての正常化した炎症性サイトカイン値に相関している。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)女性患者(生年月日:1989年10月9日)は、メタボリックシンドローム、体重増加、記憶力不足、逆流症、脱毛を含む自己免疫症状を示していた。
2016年以降、患者は気力の改善、5kgの体重減少を示した。2018年以降、患者は10kgの体重減少、正常な発毛、正常になった記憶力を示し、感染はなかった。臨床転帰の改善は、EBV陽性B細胞の減少(CISH分析によれば、50−75%カテゴリーから<25%カテゴリーへの減少が示された)、免疫複合体(CIC−IgM、CIC−IgG及びCIC−C3)の減少、並びに、IL−8及びIL−22についての正常化した炎症性サイトカイン値及び正常化したHOMA値に相関している。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)男性患者(生年月日:1957年6月30日)は、慢性帯状疱疹、慢性前立腺炎及び慢性疲労症候群を示しており、複数の抗生物質治療を受けていた。
2016年以降、患者は帯状疱疹及び倦怠感がなく、抗生物質の減少及び前立腺炎感染の頻度の減少を示した。臨床転帰の改善は、EBV陽性B細胞の減少(CISH分析によれば、50−75%カテゴリーから25−50%カテゴリーへの減少が示された)、免疫複合体(CIC−IgM及びCIC−IgG)の減少、抗核抗体の減少及びPSAの正常値への低下に相関している。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)男性患者(生年月日:1965年6月23日)は、慢性肝炎(非HBV、HCV)、慢性膵炎、慢性疲労症候群、下痢/IBS及び慢性気管支炎を含む自己免疫症状及びEBV誘発性肝炎を示していた。
2018年以降、患者は倦怠感及び下痢がなく、正常化したIBS(過敏性腸症候群)及び感染症の頻度の減少を示した。肝炎は改善し、肝酵素は正常値まで減少した。さらに、臨床転帰の改善は、EBV陽性B細胞の減少(特に、Trivaccによる2回目の追加免疫化後。CISH分析によれば、75%カテゴリーから<25%カテゴリーへの減少が示された)、免疫複合体(CIC−IgM、CIC−IgG及びCIC−C3)の減少、抗核抗体の減少及び炎症性サイトカインIL−6及びIL−8の減少に相関している。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)男性患者(生年月日:1986年8月1日)は、慢性疲労症候群、下痢/IBSを伴う大腸炎、慢性風邪様症状及び橋本病を含む自己免疫症状を示していた。
2018年以降、患者は倦怠感及び下痢がなく、正常化したIBS(過敏性腸症候群)、感染症の頻度の減少、良好な集中力及び正常な記憶力を示した。橋本病は、TSH及び抗TPOが正常値まで低下したことに相関して正常化した。さらに、臨床転帰の改善は、EBV陽性B細胞の減少(CISH分析によれば、75%カテゴリーから<25%カテゴリーへの減少が示された)、免疫複合体(CIC−IgA、CIC−IgM、CIC−IgG及びCIC−C3)の減少、抗核抗体の減少及び炎症性サイトカインIL−6及びIL−8の減少に相関している。
EBV再活性化の検査で陽性となった(EBER−1+2 CISH陽性B細胞の頻度が高い)患者(生年月日:1978年12月14日)は、橋本病、EBV−自己免疫性肝炎及びインスリン抵抗性を伴うEBV−膵炎自己免疫を含む自己免疫症状を示していた。
1992年 単核球症
1998年 カンピロバクター、はしか(ルベオラ)の再活性化
2003年 ヘルペス帯状疱疹
2014年7月 充実性肺炎
2015年7月 充実性肺炎
2015年10月 ウイルス誘発性心膜炎(EBV及びヘルペス2)
2015年12月 インフルエンザB、B細胞におけるEBV陽性(CISH)
2016年1月 糖尿病、筋緊張亢進
2016年4月 胸水、エンテロウイルス及びコクサッキーウイルス陰性
2018年5月 IBS(過敏性腸症候群)、食道静脈瘤及び出血
2018年7月 EBVベースの肝炎及び膵炎、糖尿病/インスリン抵抗性の悪化、1回目の治療的EBVワクチン接種
2018年9〜12月 トルリシティによる治療、しかし副作用のために中止
2019年1月 HOMA値の大幅な改善、糖尿病無し、IBSの改善、下痢の減少、肝炎の再活性化
2回目の治療的EBVワクチン接種
2019年3月 一般的に、臨床状況の改善は、1回目及び2回目の治療的EBVワクチン接種(Trivacc)後に観察できた。したがって、橋本病(抗TPO値が正常化)、インスリン抵抗性(HOMAが20.8から4.0まで減少)及び肝炎(2回目のEBVワクチン接種後に、GOT、GPT、GGT及びビリルビンについて肝臓値が改善)について、臨床状況及び検査値が改善した。並行して、PCRデータによれば、EBVのウイルス量は大幅に減少した(PCRサイクルは31.08から32.27まで増加し、これはウイルス量が少ないことを示している)。この結果は、末梢血中のEBV陽性B細胞の減少(CISHの結果は、2回目のワクチン接種後に>75%カテゴリーから25−50%カテゴリーへと減少した)によって裏付けられた。さらに、自己免疫応答のマーカーとしての血液中における免疫複合体も減少し、CIC−IgA、CIC−IgG、CIC−C3のバックグラウンド値に達した。抗核抗体(ANA−IFT)もまた、バックグラウンドレベルまで減少した。
Claims (15)
- Epstein-Barrウイルス(EBV)の少なくともB細胞における、かつ、潜在的には感受性上皮細胞等の他の感受性細胞にもおける再活性化に関連する疾患及び/又は障害に罹患している患者を治療する方法における使用のための、単離された三機能二重特異性抗体であって、
前記方法が、
前記患者の富化されたB細胞の自家細胞調製物を提供することと、
前記富化されたB細胞を、前記三機能二重特異性抗体と共に、前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたってインキュベートして、インキュベーション混合物を得ることと、
インキュベーション後に得られた前記インキュベーション混合物を同じ前記患者内へと移すこととを含み、
前記三機能二重特異性抗体が、
(a)B細胞表面抗原を介してB細胞に結合する第1の結合アームと、
(b)T細胞表面抗原を介してT細胞に結合する第2の結合アームと、
(c)Fc受容体陽性細胞に結合するFc部分とを含み、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、
抗体。 - 同じ前記患者の末梢血単核細胞(PBMC)の自家細胞調製物をさらに含み、前記インキュベーション混合物を同じ前記患者内へと移す前に、前記PBMCが、前記富化されたB細胞と前記三機能二重特異性抗体との前記インキュベーション混合物内へ、前記PBMCと前記三機能二重特異性抗体との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたって添加され、該時間は、好ましくは約1分〜約60分の間である、請求項1に記載の使用のための抗体。
- 前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との物理的相互作用を確立するためのインキュベーション時間が、約1分〜約60分の間である、請求項1又は2に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、約0.1μg〜約100μgの間の量で投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体がラット/マウス二重特異性抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、Fcγ受容体タイプI,IIa及び/又はIIIのFc部分に結合部位を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、単球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞及び/又は活性化好中球を、それらのFcγ受容体タイプI,IIa及び/又はIIIによって結合可能である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、そのFc部分における以下のアイソタイプの組み合わせの群の少なくとも1種から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための抗体:
ラット−IgG2b/マウス−IgG2a、
ラット−IgG2b/マウス−IgG2b、
ラット−IgG2b/ヒト−IgG1、
ヒト−IgG1/ヒト−IgG1−[ヒンジ領域]−ヒト−IgG3*−[CH2−CH3](*=白色人種のアロタイプG3m(b+g)=プロテインAに結合しない)、
マウス−[VH−CH1,VL−CL]−ヒト−IgG1/ラット−[VH−CH1,VL−CL]−ヒト−IgG1−[ヒンジ領域]−ヒト−IgG3*−[CH2−CH3](*=白色人種のアロタイプG3m(b+g)=プロテインAに結合しない)、及び、
マウス−[VH−VL]−ヒト−[CH1−CL]−ヒト−IgG1/ラット−[VH−CH1,VL−CL]−ヒト−IgG1−[ヒンジ領域]−ヒト−IgG3*−[CH2−CH3](*=白色人種のアロタイプG3m(b+g)=プロテインAに結合しない)。 - 前記B細胞表面抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD38、CD72、CD75、CD78、CD79及びCD80からなる群から選択され、好ましくは、前記B細胞表面抗原がCD20である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記T細胞表面抗原が、CD2、CD3、CD4、CD8、CD28、CD40L及びCD44からなる群から選択され、好ましくは、前記T細胞表面抗原がCD3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、抗CD3×抗CD20、抗CD3×抗CD19、抗CD3×抗CD22、抗CD3×抗CD38二重特異性抗体からなる群から選択され、好ましくは、前記抗体が抗CD3×抗CD20二重特異性抗体であり、さらに好ましくは、ラット−IgG2b/マウス−IgG2aのアイソタイプの組み合わせを備えている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の、EBVの少なくともB細胞における、かつ、潜在的には感受性上皮細胞等の他の感受性細胞にもおける再活性化に関連する疾患及び/又は障害に罹患している患者を治療する方法における使用のための、抗体、及び、選択的には薬学的に許容される担体、並びに/又は、賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が「キット・オブ・パーツ」の形態である、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
- 請求項12又は13に記載の、EBVの少なくともB細胞における、かつ、潜在的には感受性上皮細胞等の他の感受性細胞にもおける再活性化に関連する疾患及び/又は障害に罹患している患者を治療する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのex-vivo法であって、
前記方法が、
前記患者の富化されたB細胞の自家細胞調製物を提供することと、
前記富化されたB細胞を、前記三機能二重特異性抗体と共に、前記三機能二重特異性抗体と前記富化されたB細胞との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたってインキュベートして、インキュベーション混合物を得ることとを含み、
前記三機能二重特異性抗体が、
(a)B細胞表面抗原を介してB細胞に結合する第1の結合アームと、
(b)T細胞表面抗原を介してT細胞に結合する第2の結合アームと、
(c)Fc受容体陽性細胞に結合するFc部分とを含み、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、関節リウマチ、橋本病、1型糖尿病及び多発性硬化症からなる群の1つ以上の自己免疫疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、慢性肝炎(非アルコール性)、過敏性腸症候群(IBS)、慢性神経炎症及び代謝症候群からなる群の1つ以上の慢性炎症性疾患から選択される、又は、
EBVのB細胞における再活性化に関連する前記疾患及び/又は障害が、シェーグレン症候群、重症筋無力症、クローン病、尋常性白斑、2型糖尿病、乳管の慢性炎症、膣扁平苔癬、慢性膵炎、慢性気管支炎及び慢性風邪様症状、慢性疲労症候群、慢性乾性咳嗽、慢性鼻炎、寝汗、睡眠障害(不眠症)、多発神経障害性疼痛、(例えば、指、爪先及び顔の)浮腫、子宮内膜症、卵巣嚢胞、生理不順、脱毛、記憶障害、目乾燥及び口腔乾燥、片頭痛、一般的な脱毛症、座瘡、体重増加、集中力欠如、インスリン抵抗性、下痢及び慢性帯状疱疹からなる群の1つ以上の疾患及び障害から選択される、
ex-vivo法。 - 同じ前記患者のPBMCの自家細胞調製物をさらに含み、前記PBMCが、前記富化されたB細胞と前記三機能二重特異性抗体との前記インキュベーション混合物内へ、前記PBMCと前記三機能二重特異性抗体との間の物理的相互作用を確立するのに十分な時間にわたって添加され、該時間は、好ましくは約1分〜約60分の間である、請求項14に記載の医薬組成物を調製するためのex-vivo法。
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