JP2021523122A - キメラ抗原受容体(car)t細胞療法とキナーゼ阻害剤の併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月3日に出願された「COMBINATION THERAPY OF A T CELL THERAPY AND A KINASE INHIBITOR」と題する、米国仮特許出願第62/666,653号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、電子形式での配列表と共に提出されている。配列表は、34.4キロバイトのサイズの2019年4月30日に作成された735042017540SeqList.txtと題するファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面では、特定のB細胞悪性腫瘍などの疾患および状態を有する対象を治療するための、養子細胞療法、例えばT細胞療法などの免疫療法、およびキナーゼ阻害剤、例えばBTK/ITK阻害剤の使用を含む併用療法の方法、組成物、使用および製品、ならびに関連する方法、組成物、使用および製品に関する。T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)などの組換え受容体を発現する細胞を含む。いくつかの態様では、疾患または状態は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば再発性もしくは難治性NHLまたは特定のNHLサブタイプなどである。
免疫療法のための様々な戦略、例えば養子療法のために操作されたT細胞を投与することが利用可能である。例えば、CARなどの遺伝子操作された抗原受容体を発現するT細胞を操作し、そのような細胞を含む組成物を対象に投与するための戦略が利用可能である。細胞の有効性を改善する、例えば対象への投与時の細胞の持続性、活性および/または増殖を改善するために、改善された戦略が必要である。そのような必要性を満たす方法、組成物、キット、およびシステムが提供される。
癌、例えばB細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法などの細胞療法を含む免疫療法の投与、およびイブルチニブなどの本明細書に記載されるキナーゼ阻害剤の対象への投与を含む併用療法を含む方法、組成物、使用、製品が本明細書で提供される。いくつかの局面では、B細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば再発性もしくは難治性NHLまたは特定のNHLサブタイプである。いくつかの局面では、提供される方法、使用、および製品は、B細胞上に発現される抗原に結合する抗原結合ドメインを含むCAR発現T細胞などのT細胞療法の投与を含む。
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、および自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、キナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、対象から生物学的試料を入手し、前記試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程、および遺伝子操作されたT細胞の用量を含む自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、キナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の阻害剤の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、対象は、自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定であり、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、およびキナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。いくつかの態様では、この方法は、T細胞療法を対象に投与する工程をさらに含む。
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、リンパ球除去療法を対象に投与する工程、および自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、キナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、続いてリンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止し、その後前記T細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間中、キナーゼ阻害剤をさらに投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。いくつかの態様では、この方法は、対象から生物学的試料を入手し、前記試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程をさらに含む。
であるかもしくはこれを含む、またはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、および自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、キナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または約5日〜約7日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、およびT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたってさらに投与する工程を含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤は、投薬レジメン中に投与される各日につき1日1回140mg〜560mgまたは約140mg〜約560mgの量で投与される。いくつかの態様では、キナーゼ阻害剤の投与の開始後およびT細胞療法の投与の前に、対象はリンパ球除去療法で前処置されている。いくつかの場合には、この方法は、キナーゼ阻害剤の投与後およびT細胞療法の投与前に、リンパ球除去療法を対象に投与する工程をさらに含む。
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、およびリンパ球除去療法を対象に投与する工程、およびリンパ球除去療法の完了後2日〜7日以内に自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む治療方法が本明細書で提供され、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、キナーゼ阻害剤の投与は、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始され、リンパ球除去療法の開始までキナーゼ阻害剤を投与し、リンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止し、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間、キナーゼ阻害剤をさらに投与する工程を含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤は、投薬レジメン中、投与される各日につき1日1回140mgまたは約140mgから560mgまたは約560mgの量で投与される。
であるかもしくはこれを含む、またはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量、および本明細書で提供される方法のいずれかを実施するための指示書を含むキットが本明細書で提供される。
であるかもしくはこれを含む、またはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量、および自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定である、癌を有する対象に1つまたは複数の単位用量を投与するための指示書を含むキットが本明細書で提供され、前記T細胞療法は、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、任意でCARをコードする核酸をT細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含み、指示書は、試料を入手する3日前または少なくとも約3日前に、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で1つまたは複数の単位用量を反復投与する工程を含む投薬レジメンで、対象にキナーゼ阻害剤の単位用量の投与を開始することを指定する。
T細胞(例えばCAR発現T細胞)などの操作された細胞およびBTKまたはITK阻害剤などのTECファミリーのキナーゼの阻害剤の方法および使用が提供される。いくつかの局面では、提供される態様は、例えば癌または増殖性疾患を有する対象の治療のための、併用療法、例えば対象へのBTK阻害剤、例えばイブルチニブなどのTECファミリーのキナーゼの阻害剤の投与と、T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)などの養子細胞療法の投与とを含む併用療法を含む。
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物、およびその組成物である、イブルチニブであるキナーゼ阻害剤の方法および使用が提供される。いくつかの局面では、T細胞療法は、癌または増殖性疾患に関連する抗原、例えばB細胞悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)に関連する抗原またはそのサブタイプを特異的に認識するおよび/または標的化するT細胞を含む養子T細胞療法である。いくつかの局面では、T細胞療法は、抗原に結合する、例えば特異的に結合する抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)で操作されたT細胞を含む。いくつかの場合には、T細胞療法によって標的とされる抗原はCD19である。T細胞療法を含む組成物および/またはBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤を含む組成物を含む組合せおよびキットなどの製品、ならびにB細胞悪性腫瘍などの癌を含む疾患、状態、および障害を治療または予防するためのそのような組成物および組合せの使用も提供される。
疾患または障害、例えば癌または増殖性疾患を治療するための併用療法の方法であって、1)キナーゼ阻害剤および2)細胞療法、例えばT細胞療法(例えばCAR発現T細胞)の併用療法を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。また、T細胞(例えばCAR発現T細胞)などの操作された細胞およびブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)などのTECファミリーキナーゼの阻害剤の方法および使用も提供される。いくつかの局面では、阻害剤は、イブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)および/またはIL-2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)の阻害剤である。いくつかの局面では、阻害剤は、癌を有する対象の治療のための、以下の構造:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物を有し、これらはその組成物を含む。
有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程;および(2)疾患または障害に関連する抗原、例えばCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、処理し、この処理は、例えばCARをコードする核酸分子を前記T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変する工程を含む。いくつかの態様では、キナーゼ阻害剤の投与は、試料を入手する少なくとも3日前または約3日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。
有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程;(2)対象から生物学的試料を入手し、前記試料のT細胞を処理し、それにより疾患または障害に関連する抗原、例えばCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程、および(3)遺伝子操作されたT細胞の用量を含む自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む。いくつかの局面では、キナーゼ阻害剤の投与は、試料を入手する少なくとも3日前または約3日前に開始され、対象から試料を入手した日またはその日以降の化合物の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で化合物を反復投与する工程を含む投薬レジメンで実施される。
有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程;および(2)疾患または障害に関連する抗原、例えばCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、自己T細胞療法を対象に投与する工程を含む。いくつかの局面では、T細胞療法は、対象からT細胞を含む試料を入手し、CARをコードする核酸分子をT細胞を含む組成物に導入する工程を含む処理によって生成され、キナーゼ阻害剤の投与は、対象から試料を入手する3日前もしくは少なくとも約3日前または最低でも3日前もしくは最低でも約3日前に開始され、少なくとも対象から試料が得られるまでにわたる期間の投与を含む投薬レジメンで実施される。
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、対象は、対象に対するT細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定である。いくつかの局面では、疾患または障害に関連する抗原、例えばCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法。いくつかの局面では、T細胞療法は、対象からT細胞を含む試料を入手し、CARをコードする核酸分子をT細胞を含む組成物に導入する工程を含む工程によって生成される。いくつかの局面では、キナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブの投与は、対象から試料を入手する3日前もしくは少なくとも約3日前または最低でも3日前もしくは最低でも約3日前に開始され、少なくとも対象から試料が得られるまでにわたる期間の投与を含む投薬レジメンで実施される。いくつかの局面では、方法および使用はまた、対象にT細胞療法、例えばCARをコードする核酸分子を導入された対象から得られたT細胞を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象から試料を得る工程は、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞(PBMC)試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるかまたはこれを含む試料を得る工程を含む。いくつかの態様では、対象から試料を得る工程は、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスとも称される。
提供される併用療法の方法、組成物、組合せ、キットおよび使用は、TECファミリーキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与を含み、これは、T細胞療法の投与、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞の投与の前、投与後、投与と同時もしくはほぼ同時に、連続的におよび/もしくは断続的に投与することができ、および/またはその投与は、T細胞療法の投与の前に開始し、T細胞療法の投与の開始までもしくはT細胞療法の投与開始後も継続することができる。
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を有するか、またはこれを含む。いくつかの態様では、キナーゼ阻害剤はイブルチニブであり、以下の構造:
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を有するか、またはこれを含む。
本明細書で提供される併用療法の方法、組成物、組合せ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法は、1つまたは複数の組成物、例えばBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物で投与することができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法は、治療有効量のBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の用量と、T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)などの細胞療法とを対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、提供される併用療法の方法は、BTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与を、T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)などの細胞療法の開始の前に、後に、その間に、その経過中に、同時に、ほぼ同時に、連続的に、同時におよび/または間欠的に開始する工程を含む。いくつかの態様では、キナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブは、細胞療法(例えばCAR-T細胞療法などのT細胞療法)の投与期間の前、投与期間中、投与期間の経過中および/または投与期間後に規則的な間隔で、複数用量で投与される。いくつかの態様では、提供される態様は、T細胞療法の投与の前に、BTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与を開始し、T細胞療法の開始までまたはT細胞療法の投与の開始後も継続する工程を含む。
養子細胞療法のための細胞の投与方法は公知であり、提供される方法、組成物および製品に関連して使用され得る。例えば、養子T細胞療法の方法は、例えばGruenberg et alの米国特許出願公開第2003/0170238号; Rosenbergの米国特許第4,690,915号; Rosenberg(2011)Nat Rev Clin Oncol. 8(10): 577-85)に記載されている。例えば、Themeli et al.(2013)Nat Biotechnol. 31(10):928-933; Tsukahara et al.(2013)Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al.(2013)PLoS ONE 8(4): e61338参照。
いくつかの態様では、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含むT細胞療法などの細胞療法の細胞の用量は、薬学的組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、B細胞悪性腫瘍の治療などにおいて、提供される方法および/または提供される製品もしくは組成物に従って使用することができる。
いくつかの態様では、細胞の用量は、提供される方法に従って、および/または提供される製品もしくは組成物に従って対象に投与される。いくつかの態様では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態(例えば癌、例えばB細胞悪性腫瘍)に応じて決定される。いくつかの場合には、提供される説明を考慮して、特定の疾患の用量のサイズまたはタイミングは経験的に決定され得る。
いくつかの局面において、提供された方法は、1つまたは複数のリンパ球枯渇療法を、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)の投与の開始前または開始と同時などにおいて投与することをさらに含むことができる。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、ホスファミド(例えば、シクロホスファミドなど)を投与することを含む。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンを投与することを含むことができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法に従って使用するための細胞療法(例えばT細胞療法)は、癌、例えばB細胞悪性腫瘍などの疾患または状態に関連する抗原を認識するおよび/または前記抗原に特異的に結合するように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与する工程を含む。いくつかの態様では、抗原への結合は、そのような抗原に対する免疫応答などの応答をもたらす。いくつかの態様では、細胞は、操作された受容体または組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)などの操作された抗原受容体を含むか、または含むように操作されている。CARなどの組換え受容体は、一般に、いくつかの局面ではリンカーおよび/または膜貫通ドメイン(1つまたは複数)を介して、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達成分に連結された細胞外抗原(またはリガンド)結合ドメインを含む。いくつかの局面では、操作された細胞は、養子細胞療法などのために、対象への投与に適した薬学的組成物および製剤として提供される。細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療方法も提供される。
提供される方法および使用のいくつかの態様では、T細胞などの操作された細胞は、所望の抗原(例えば腫瘍抗原)に対する特異性を提供するリガンド結合ドメイン(例えば抗体または抗体断片)を細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせる1つまたは複数のドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)などのキメラ受容体を発現する。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、T細胞活性化ドメインなどの活性化細胞内ドメイン部分であり、一次活性化シグナルを提供する。いくつかの態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含むか、または付加的に含む。分子、例えば抗原に特異的に結合すると、受容体は一般に、ITAM形質導入シグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、それにより疾患または状態を標的とする免疫応答を促進する。いくつかの態様では、免疫細胞に遺伝子操作された場合のキメラ受容体は、T細胞活性を調節することができ、いくつかの場合には、T細胞分化またはホメオスタシスを調節することができ、それにより、養子細胞療法の方法における使用などのために、インビボでの寿命、生存および/または持続性が改善された遺伝子操作細胞をもたらす。
1-Kabat et al. (1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2-Al-Lazikani et al.,(1997)JMB 273,927-948
いくつかの態様では、細胞、例えばT細胞は、組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている。いくつかの態様では、操作は、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入することによって実施される。組換え受容体をコードするポリヌクレオチド、ならびにそのような核酸および/またはポリヌクレオチドを含むベクターまたは構築物も提供される。
いくつかの態様では、核酸は異種であり、すなわち通常は細胞または細胞から得られる試料中には存在せず、例えば操作されている細胞中に通常は認められない別の生物もしくは細胞、またはそのような細胞が由来する生物から得られるものである。いくつかの態様では、複数の異なる細胞型からの様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含有するものを含む、天然には認められない核酸などの核酸は、天然には存在しない。
本明細書で提供される方法、組成物、組合せ、使用、キットおよび製品のいくつかの態様では、提供される併用療法は、以下に記載されるような1つまたは複数の治療転帰、例えば療法または治療に関連するパラメーターのいずれか1つまたは複数に関連する特徴をもたらす。いくつかの態様では、この方法は、T細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されるT細胞の曝露、持続性および増殖の評価を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の曝露、もしくは長期間の拡大および/もしくは持続性、ならびに/または細胞表現型もしくは細胞の機能的活性の変化は、インビトロまたはエクスビボでT細胞の特徴を評価することによって測定することができる。いくつかの態様では、そのようなアッセイは、本明細書で提供される併用療法を投与する前、投与中または投与した後に、T細胞の機能、例えばT細胞療法を決定または確認するために使用することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程および/または転帰についての治療の評価および/または治療転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターは、T細胞、例えばT細胞に基づく療法のために投与されるT細胞の曝露、持続性および増殖の評価であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の曝露の増加、もしくは長期の拡大および/もしくは持続性、ならびに/または細胞表現型もしくは細胞の機能的活性の変化は、インビトロまたはエクスビボでT細胞の特性を評価することによって測定できる。いくつかの態様では、そのようなアッセイは、本明細書で提供される併用療法の1つまたは複数の工程を投与する前または投与した後に、免疫療法、例えばT細胞療法のために使用されるT細胞の機能を決定または確認するために使用することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程および/または転帰についての治療の評価および/または治療転帰のモニタリングのために評価することができるパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターには、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたは複数が含まれる。いくつかの態様では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されるT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野で公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞および/またはBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与前および/または投与後に、いくつかの態様では、操作された細胞集団の生物学的活性が、例えば多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボでは、例えば画像化による、またはエクスビボでは、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによる、操作されたもしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。特定の態様では、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えばKochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7):689-702(2009)、およびHerman et al., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40(2004)に記載されている細胞毒性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。特定の態様では、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、GM-CSFおよびTNFαなどの1つもしくは複数のサイトカインの発現および/もしくは分泌を検定することによって、ならびに/または細胞溶解活性を評価することによって測定される。
いくつかの態様では、スクリーニング工程ならびに/または転帰についての治療の評価および/もしくは治療転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターには、腫瘍負荷または疾患負荷が含まれる。T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)などの免疫療法および/またはBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与は、対象における疾患または状態の拡大または負荷を軽減または防止することができる。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、方法は一般に、腫瘍の大きさ、嵩、転移、骨髄における芽球の割合、もしくは分子的に検出可能なB細胞悪性腫瘍を減少させ、および/または予後もしくは生存もしくは腫瘍負荷に関連する他の症状を改善する。
提供される方法の態様では、対象は、細胞療法(例えばT細胞療法)およびBTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤を含む提供される併用療法を投与された対象における、治療に関連した転帰、例えば好中球減少症、サイトカイン放出症候群(CRS)または神経毒性(NT)の発症を含む毒性または他の有害転帰についてモニターされる。いくつかの態様では、提供される方法は、重度の好中球減少症、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)または重度の神経毒性に関連するまたはそれを示す症状または転帰などの、毒性転帰または症状、毒性促進プロフィール、因子、または特性のリスクを低減するために実施される。
いくつかの局面では、毒性転帰は、サイトカイン放出症候群(CRS)または重度のCRS(sCRS)であるか、またはそれに関連するか、またはそれを示す。CRS、例えばsCRSは、いくつかの場合には、養子T細胞療法後および他の生物学的製剤の対象への投与後に発生し得る。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25(2014); Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38(2013); Grupp et al., N. Engl. J. Med.368, 1509-1518(2013);およびKochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720(2012); Xu et al., Cancer Letters 343(2014)172-78参照。
いくつかの局面では、毒性転帰は、BTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤の投与後の1つまたは複数の非血液毒性であるか、またはそれに関連するか、またはそれを示す。非血液毒性の例には、腫瘍フレア反応、感染症、腫瘍崩壊症候群、心臓検査異常、血栓塞栓事象(深部静脈血栓症および肺塞栓症など)、および/または肺炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
BTK/ITK阻害剤、例えばイブルチニブなどのキナーゼ阻害剤、および免疫療法のための成分、例えば抗体もしくはその抗原結合断片またはT細胞療法、例えば操作された細胞、および/またはその組成物を含む製品も提供される。製造品は、容器、および容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成され得る。いくつかの態様における容器は、単独であるか、または状態を治療、予防および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせた組成物を保持する。いくつかの態様では、容器は滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器には、静脈内輸液バッグ、注射用の針によって貫通できるストッパーを備えたものを含むバイアル、または経口投与される剤用のボトルまたはバイアルが含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を治療するために使用されることを示し得る。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記法ならびに他の技術用語および科学用語または専門用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することが意図されている。いくつかの場合には、一般的に理解される意味を有する用語は、明瞭さのためおよび/または参照を容易にするために本明細書で定義され、本明細書にそのような定義を含むことは、必ずしも当技術分野で一般的に理解されているものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
以下の態様が提供される。
1.
(1)以下の構造:
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで実施される、
方法。
2.
(1)以下の構造:
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、
(2)対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程、および
(3)遺伝子操作されたT細胞の用量を含む自己T細胞療法を対象に投与する工程
を含む、治療方法であって、
試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の化合物の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで、キナーゼ阻害剤の投与が実施される、
方法。
3.
以下の構造:
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程を含む、治療方法であって、
対象が、自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定であり、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、
T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含み、および
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで実施される、
方法。
4.
T細胞療法を対象に投与する工程をさらに含む、態様3の方法。
5.
キナーゼ阻害剤の投与の開始後およびT細胞療法の投与の前に、対象がリンパ球除去療法で前処置されている、態様1、2および4のいずれかの方法。
6.
キナーゼ阻害剤の投与を開始した後、T細胞療法の投与の前に、対象にリンパ球除去療法を投与する工程をさらに含む、態様1、2および態様4のいずれかの方法。
7.
キナーゼ阻害剤の投与が、リンパ球除去療法の間、中止または停止される、態様5または態様6の方法。
8.
投薬レジメンが、少なくともリンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与を含む、態様5〜7のいずれかの方法。
9.
投薬レジメンが、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与、続いてリンパ球除去療法中のキナーゼ阻害剤の投与の中止または停止、および次いでT細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間のキナーゼ阻害剤のさらなる投与を含む、態様5〜7のいずれかの方法。
10.
(1)以下の構造:
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、
(2)リンパ球除去療法を対象に投与する工程、および
(3)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、続いてリンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止し、その後該T細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間中、キナーゼ阻害剤をさらに投与することを含む投薬レジメンで、実施される、
方法。
11.
対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程をさらに含む、態様10の方法。
12.
キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも4日前もしくは少なくとも約4日前、少なくとも5日前もしくは少なくとも約5日前、少なくとも6日前もしくは少なくとも約6日前、少なくとも7日前もしくは少なくとも約7日前、少なくとも14日前もしくは少なくとも約14日前、またはそれ以上前に開始される、態様1〜11のいずれかの方法。
13.
キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも5日〜7日前または5日〜7日前または約5日〜約7日前に開始される、態様1〜12のいずれかの方法。
14.
リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始前7日以内に完了する、態様5〜13のいずれかの方法。
15.
リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始の2〜7日前に完了する、態様5〜14のいずれかの方法。
16.
さらなる投与が、T細胞療法の投与の開始後15日〜29日にわたる期間である、態様9〜15のいずれかの方法。
17.
キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間である、態様9〜16のいずれかの方法。
18.
キナーゼ阻害剤の投与が、投薬レジメン中に投与される各日に1日1回実施される、態様1〜17のいずれかの方法。
19.
有効量が、キナーゼ阻害剤が投与される各日につき140mgもしくは約140mgから約840mg、または140mgから約560mgを含む、態様1〜18のいずれかの方法。
20.
(1)以下の構造:
であるかもしくはこれを含むかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、およびT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたってさらに投与することを含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤が、投薬レジメン中に投与される各日につき1日1回140mgまたは約140mgから560mgまたは約560mgの量で投与される、方法。
21.
キナーゼ阻害剤の投与の開始後およびT細胞療法の投与の前に、対象がリンパ球除去療法で前処置されている、態様20の方法。
22.
キナーゼ阻害剤の投与後およびT細胞療法の投与前に、対象にリンパ球除去療法を投与する工程をさらに含む、態様20の方法。
23.
リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始前7日以内に完了する、態様20〜22のいずれかの方法。
24.
リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始の2日〜7日前に完了する、態様20〜23のいずれかの方法。
25.
投薬レジメンが、リンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止することを含む、態様22〜24のいずれかの方法。
26.
(1)以下の構造:
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)リンパ球除去療法を対象に投与する工程、および
(3)リンパ球除去療法の完了後2日〜7日以内に自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつそれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始され、かつリンパ球除去療法の開始までの投与を含むある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、続いてリンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止し、その後T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間、さらに投与することを含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤が、投薬レジメン中、投与される各日につき1日1回140mgまたは約140mgから約560mgの量で投与される、
方法。
27.
対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程をさらに含む、態様20〜26のいずれかの方法。
28.
投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が、280mgまたは約280mgから560mgである、態様1〜27のいずれかの方法。
29.
キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも7日前または少なくとも約7日前に開始される、態様1〜28のいずれかの方法。
30.
キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する30日もしくは約30日から40日前に開始され、
試料が、T細胞療法の投与を開始する23日もしくは約23日から38日前に対象から入手され、および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前に完了する、
態様1〜29のいずれかの方法。
31.
キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する35日前もしくは約35日前に開始され、
試料が、T細胞療法の投与を開始する28日もしくは約28日から32日前に対象から入手され、および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前に完了する、
態様1〜30のいずれかの方法。
32.
リンパ球除去療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、態様5〜31のいずれかの方法。
33.
リンパ球除去療法が、両端の値を含む、200〜400mg/m2もしくは約200〜約400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミド、および/または20〜40mg/m2もしくは約20〜約40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの2日〜4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、態様5〜32のいずれかの方法。
34.
リンパ球除去療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2もしくは約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、および/または
リンパ球除去療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2もしくは約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、
態様5〜33のいずれかの方法。
35.
投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が140mgまたは約140mgの量である、態様1〜34のいずれかの方法。
36.
投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が、280mgまたは約280mgの量である、態様1〜34のいずれかの方法。
37.
投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が420mgまたは約420mgの量である、態様1〜34のいずれかの方法。
38.
投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が560mgまたは約560mgの量である、態様1〜34のいずれかの方法。
39.
期間が、T細胞療法の投与の開始後4ヶ月もしくは約4ヶ月もしくは4ヶ月超にわたるか、またはT細胞療法の投与の開始後5ヶ月もしくは約5ヶ月もしくは5ヶ月超にわたる、態様9〜38のいずれかの方法。
40.
さらなる投与が、6ヶ月または約6ヶ月または6ヶ月超にわたる、態様9〜39のいずれかの方法。
41.
キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、期間の終わりに、対象が治療後に完全奏効(CR)を示す場合、期間の終わりに停止されるか、または
キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、期間の終わりに、治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間の終わりに停止される、
態様9〜40のいずれかの方法。
42.
期間が、3ヶ月〜6ヶ月、または約3ヶ月〜6ヶ月にわたる、態様9〜41のいずれかの方法。
43.
期間が、T細胞療法の投与の開始後または3ヶ月または約3ヶ月にわたる、態様9〜42のいずれかの方法。
44.
対象が、3ヶ月より前または約3ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたる、態様9〜42のいずれかの方法。
45.
対象が3ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたる、態様44の方法。
46.
期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、態様9〜42のいずれかの方法。
47.
対象が、6ヶ月より前または約6ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、態様9〜42のいずれかの方法。
48.
対象が6ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、態様47の方法。
49.
対象が期間の終了前の時点で完全奏効(CR)を達成した場合でも、期間の存続中はさらなる投与が継続される、態様9〜48のいずれかの方法。
50.
対象が、期間中および期間の終了前の時点で完全奏効(CR)を達成する、態様9〜49のいずれかの方法。
51.
期間の終わりに対象が部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、期間の終了後にさらなる投与を継続する工程をさらに含む、態様9〜40、42、43、44、46および47のいずれかの方法。
52.
6ヶ月または約6ヶ月で、対象が治療後に部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、さらなる投与が6ヶ月を超えて継続される、態様9〜40、42、43、44、46、47および51のいずれかの方法。
53.
対象が治療後に完全奏効(CR)を達成するまで、または治療後に癌が進行するかもしくは寛解の後に再発するまで、さらなる投与が継続される、態様51または態様52の方法。
54.
キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害する、および/またはIL2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)を阻害する、態様1〜53のいずれかの方法。
55.
キナーゼ阻害剤がITKを阻害し、かつ該阻害剤が、ITKを阻害するか、または1000nM未満もしくは約1000nM未満、900nM未満もしくは約900nM未満、800nM未満もしくは約800nM未満、600nM未満もしくは約600nM未満、500nM未満もしくは約500nM未満、400nM未満もしくは約400nM未満、300nM未満もしくは約300nM未満、200nM未満もしくは約200nM未満、100nM未満もしくは約100nM未満、またはそれ未満の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害する、態様1〜54のいずれかの方法。
56.
対象が、(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与に先だって、以前にキナーゼ阻害剤を投与されていた、態様1〜55のいずれかの方法。
57.
対象が、(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与に先だって、以前にキナーゼ阻害剤を投与されたことがない、態様1〜55のいずれかの方法。
58.
(i)対象および/または癌が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害に対して抵抗性であり、および/または(b)キナーゼ阻害剤による阻害に抵抗性である細胞の集団を含み、任意で、細胞の集団がB細胞の集団であるかもしくはこれを含み、および/またはT細胞を含まない;
(ii)対象および/または癌が、BTKをコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異がキナーゼ阻害剤によるBTKの阻害を低減または防止することができ、任意で、変異がC481Sである;
(iii)対象および/または癌が、ホスホリパーゼCガンマ2(PLCγ2)をコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異が構成的シグナル伝達活性をもたらし、任意で、変異がR665WまたはL845Fである;
(iv)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の投与の開始時点で、対象が、キナーゼ阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に寛解の後に再発したか、または以前の治療に難治性であると見なされた;
(v)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に進行し、任意で、対象が、以前の治療に対する最良応答として進行性疾患を示したかまたは以前の治療に対する以前の応答後に進行を示した;ならびに/あるいは
(vi)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月間の以前の治療後に完全奏効(CR)未満の応答を示した、
態様1〜57のいずれかの方法。
59.
癌がB細胞悪性腫瘍である、態様1〜58のいずれかの方法。
60.
B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、態様59の方法。
61.
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、態様60の方法。
62.
NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、態様61の方法。
63.
対象が、1未満または1の東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス(ECOG)を有すると同定されているかまたは同定されたことがある、態様1〜62のいずれかの方法。
64.
キナーゼ阻害剤が経口投与される、態様1〜63のいずれかの方法。
65.
CD19がヒトCD19である、態様1〜64のいずれかの方法。
66.
キメラ抗原受容体(CAR)が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインおよびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様1〜65のいずれかの方法。
67.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、態様66の方法。
68.
キメラ抗原受容体(CAR)が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様66または態様67の方法。
69.
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様68の方法。
70.
共刺激ドメインが、ヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む、態様68または態様69の方法。
71.
CARが、CD19に特異的なscFvと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BB、任意でヒト4-1BBであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で、CARが膜貫通ドメインとscFVとの間にスペーサーをさらに含む、
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BBシグナル伝達ドメイン、任意でヒト4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、または
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと;スペーサーと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
態様1〜70のいずれかの方法。
72.
CARがスペーサーを含み、スペーサーが、
(a)免疫グロブリンヒンジまたはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなるか、または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、または
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、および/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する該配列のいずれかの変異体を有するかもしくはそれからなる、または
(e)式X1PPX2P(SEQ ID NO:58)を含むかもしくはそれからなり、式中、X1がグリシン、システインもしくはアルギニンであり、X2がシステインもしくはトレオニンである、
ポリペプチドスペーサーであり、ならびに/または
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、もしくはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含み、ならびに/または
一次シグナル伝達ドメインが、それらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13もしくはSEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:15を含み、ならびに/または
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、および/もしくはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、またはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域および/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または該配列のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは結合について競合し、および任意でscFvが、順に、VH、任意でSEQ ID NO:41を含むリンカー、およびVLを含み、ならびに/またはscFvが、柔軟なリンカーを含むおよび/またはSEQ ID NO:42として示されるアミノ酸配列を含む、
態様71の方法。
73.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、1×105〜5×108または約1×105〜5×108の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108または約1×106〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108または約5×106〜1×108の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108または約1×107〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108または約5×107〜1×108の総CAR発現T細胞を含む、態様1〜72のいずれかの方法。
74.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105もしくは少なくとも約2.5×105のCAR発現細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105のCAR発現細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106もしくは少なくとも約2.5×106のCAR発現細胞、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106のCAR発現細胞、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107もしくは少なくとも約2.5×107のCAR発現細胞、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107のCAR発現細胞、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108もしくは少なくとも約2.5×108のCAR発現細胞、または少なくとも5×108もしくは少なくとも約5×108のCAR発現細胞を含む、態様1〜73のいずれかの方法。
75.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107または約5×107の総CAR発現T細胞を含む、態様1〜74のいずれかの方法。
76.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108または約1×108のCAR発現細胞を含む、態様1〜75のいずれかの方法。
77.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現するCD4+T細胞およびCARを発現するCD8+T細胞を含み、用量の投与が複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物およびCD4+T細胞またはCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物を含む、態様1〜76のいずれかの方法。
78.
第1の組成物と第2の組成物が、0〜12時間の間隔で、0〜6時間の間隔で、もしくは0〜2時間の間隔で投与されるか、または第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同じ日に実施され、約0〜約12時間の間隔で、約0〜約6時間の間隔で、もしくは約0〜約2時間の間隔で実施され、および/または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間の間隔でまたは約5分〜約30分の間隔で実施される、
態様77の方法。
79.
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、態様77または態様78の方法。
80.
第1の組成物がCD4+T細胞を含む、態様77〜79のいずれかの方法。
81.
第1の組成物がCD8+T細胞を含む、態様77〜79のいずれかの方法。
82.
第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、態様77〜81のいずれかの方法。
83.
細胞の用量が非経口的に、任意で静脈内に投与される、態様1〜82のいずれかの方法。
84.
T細胞が、対象由来の試料から得られた初代T細胞である、態様1〜83のいずれかの方法。
85.
T細胞が対象に対して自己由来である、態様1〜82のいずれかの方法。
86.
処理が、
対象から得られた試料からT細胞、任意でCD4+および/またはCD8+T細胞を単離し、それにより初代T細胞を含むインプット組成物を生成すること、ならびに
CARをコードする核酸分子を該インプット組成物のT細胞に導入すること
を含む、態様1〜85のいずれかの方法。
87.
単離が、免疫親和性に基づく選択を実施することを含む、態様86の方法。
88.
生物学的試料が、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞(PBMC)試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるかまたはこれを含む、態様1〜87のいずれかの方法。
89.
導入の前に、処理が、インプット組成物を刺激条件下でインキュベートすることを含み、該刺激条件が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、それにより刺激された組成物が生成され、CARをコードする核酸分子が、刺激された組成物に導入される、態様86〜88のいずれかの方法。
90.
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含む、態様89の方法。
91.
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子が、CD28、CD137(4-1-BB)、OX40、またはICOSから選択される、態様90の方法。
92.
一次剤および/または二次剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が、抗CD3抗体および抗CD28抗体またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む、態様90または態様91の方法。
93.
一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在する、態様90〜92のいずれかの方法。
94.
固体支持体がビーズであるか、またはビーズを含み、任意で、該ビーズが磁性または超常磁性である、態様93の方法。
95.
ビーズが、3.5μmを超えるかまたは約3.5μmを超えるが、約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を含む、態様94の方法。
96.
ビーズが、4.5μmまたは約4.5μmの直径を含む、態様94または態様95の方法。
97.
導入が、刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、態様1〜96のいずれかの方法。
98.
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、態様97の方法。
99.
ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、態様97または態様98の方法。
100.
処理が、導入後にT細胞を培養することをさらに含み、任意で、培養が、細胞の増殖または拡大をもたらしてT細胞療法を含むアウトプット組成物を生成する条件下で実施される、態様86〜99のいずれかの方法。
101.
培養に続いて、凍結保存のためおよび/または対象へのT細胞療法の投与のために、アウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含み、
任意で、該製剤化が、薬学的に許容される賦形剤の存在下で行われる、
態様100の方法。
102.
対象がヒトである、態様1〜101のいずれかの方法。
103.
前記方法に従って治療される対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%が、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において持続性である完全奏効(CR)を達成する、ならびに/または
6ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、応答性のままであり、CRのままであり、および/または生存するかもしくは進行なしに生存する、ならびに/または
前記方法に従って治療される対象の少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%が、客観的奏効(OR)を達成し、任意で、ORが、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において持続性である、ならびに/または
6ヶ月までにORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって、応答性のままであるかまたは生存する、
態様1〜102のいずれかの方法。
104.
細胞の用量の投与時または投与の直前に、対象が、リンパ腫、任意でNHLのための1つまたは複数の以前の療法、任意でCARを発現する細胞の別の用量以外の1つ、2つまたは3つの以前の療法による治療後に寛解の後に再発したか、または該療法に難治性になった、態様60〜103のいずれかの方法。
105.
細胞の用量を含むT細胞療法の投与時または投与の前に、
対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有しているかもしくは有すると同定されたことがある、
対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有しているかもしくは有すると同定されたことがある、および/または
対象が、以前の療法に応答して完全奏効(CR)を達成しなかった、
態様60〜104のいずれかの方法。
106.
以下の構造:
であるかもしくはこれを含むかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量、および
自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定である癌を有する対象に、1つまたは複数の単位用量を投与するための、指示書
を含むキットであって、
該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸をT細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含み、
指示書が、試料を入手する3日前または少なくとも約3日前に、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で1つまたは複数の単位用量を反復投与することを含む投薬レジメンで、対象にキナーゼ阻害剤の単位用量の投与を開始することを指定する、
キット。
107.
指示書が、T細胞療法を対象に投与することをさらに指定する、態様106のキット。
108.
指示書が、キナーゼ阻害剤の投与を開始した後およびT細胞療法の投与の前に、対象にリンパ球除去療法を投与することをさらに指定する、態様106または態様107のキット。
109.
指示書が、リンパ球除去療法の投与中はキナーゼ阻害剤の投与が中止されることを指定する、態様108のキット。
110.
指示書が、
投薬レジメンが、少なくともリンパ球除去療法の開始までにわたる期間のキナーゼ阻害剤の投与を含むこと
を指定する、態様108または態様109のキット。
111.
指示書が、
投薬レジメンが、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与、続いてリンパ球除去療法中のキナーゼ阻害剤の投与の中止または停止、およびT細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間のキナーゼ阻害剤のさらなる投与を含むこと
を指定する、態様108〜110のいずれかのキット。
112.
指示書が、キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも4日前もしくは少なくとも約4日前、少なくとも5日前もしくは少なくとも約5日前、少なくとも6日前もしくは少なくとも約6日前、少なくとも7日前もしくは少なくとも約7日前、少なくとも14日前もしくは少なくとも約14日前、またはそれ以上前に開始されることを指定する、態様106〜111のいずれかのキット。
113.
指示書が、キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始されることを指示が指定する、態様106〜112のいずれかのキット。
114.
指示書が、リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始前7日以内に完了されるべきであることを指定する、態様108〜113のいずれかのキット。
115.
指示書が、リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始の2〜7日前に完了されるべきであることを指定する、態様108〜1114のいずれかのキット。
116.
指示書が、キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間であることを指定する、態様111〜115のいずれかのキット。
117.
指示書が、キナーゼ阻害剤の各単位用量の投与が、投薬レジメン中に投与される各日に1日1回実施されることを指定する、態様106〜116のいずれかのキット。
118.
1つまたは複数の単位用量がそれぞれ、140mg〜840mgまたは約140mg〜約840mgを含む、態様106〜117のいずれかのキット。
119.
1つまたは複数の単位用量がそれぞれ、キナーゼ阻害剤が投与される各日につき140mg〜560mgまたは約140mg〜約560mgを含む、態様106〜118のいずれかのキット。
120.
1つまたは複数の単位用量がそれぞれ、280mg〜560mgまたは約280mg〜約560mgを含む、態様106〜119のいずれかのキット。
121.
指示書が、キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する最低でも7日前または最低でも約7日前に開始されることを指定する、態様106〜120のいずれかのキット。
122.
指示書が、
キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する30日〜40日前もしくは約30日〜約40日前に開始されること;
試料が、T細胞療法の投与を開始する23日〜38日前もしくは約23日〜約38日前に対象から入手されること;および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前に完了すること
を指定する、態様106〜121のいずれかのキット。
123.
指示書が、
キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する35日前もしくは約35日前に開始されること;
試料が、T細胞療法の投与を開始する28日〜32日前もしくは約28日〜約32日前に対象から入手されること;および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前に完了すること
を指定する、態様106〜122のいずれかのキット。
124.
リンパ球除去療法がフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、態様108〜123のいずれかのキット。
125.
指示書が、リンパ球除去療法が、両端の値を含む、約200〜約400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミド、および/または約20〜約40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの2日〜4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含むことを指定する、態様108〜124のいずれかのキット。
126.
指示書が、
リンパ球除去療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、および/または
リンパ球除去療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む
ことを指定する、態様108〜125のいずれかのキット。
127.
キナーゼ阻害剤の各単位用量が140mgであるかもしくは約140mgであり、および/または指示書が、キナーゼ阻害剤を、投与される各日につき140mgもしくは約140mgの量で投与することを指定する、態様106〜126のいずれかのキット。
128.
キナーゼ阻害剤の各単位用量が280mgであるかもしくは約280mgであり、および/または指示書が、投与される各日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が280mgもしくは約280mgの量であることを指定する、態様106〜127のいずれかのキット。
129.
キナーゼ阻害剤の各単位用量が420mgであるかもしくは約420mgであり、および/または指示書が、投与される各日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が420mgもしくは約420mgの量であることを指定する、態様106〜128のいずれかのキット。
130.
キナーゼ阻害剤の各単位用量が560mgであるかもしくは約560mgであり、および/または指示書が、投与される各日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が560mgもしくは約560mgの量であることを指定する、態様106〜129のいずれかの方法。
131.
指示書が、期間がT細胞療法の投与の開始後4ヶ月または約4ヶ月または4ヶ月超にわたることを指定する、態様111〜130のいずれかのキット。
132.
指示書が、期間がT細胞療法の投与の開始後5ヶ月または約5ヶ月または5ヶ月超にわたることを指定する、態様111〜131のいずれかのキット。
133.
指示書が、さらなる投与が6ヶ月または約6ヶ月または6ヶ月超にわたる期間であることを指定する、態様111〜132のいずれかのキット。
134.
指示書が、期間の終わりに、対象が治療後に完全奏効(CR)を示す場合、キナーゼ阻害剤のさらなる投与が期間の終わりに停止されることを指定する、態様111〜133のいずれかのキット。
135.
指示書が、期間の終わりに、治療後に癌が進行したかまたは寛解の後に再発した場合、キナーゼ阻害剤のさらなる投与が期間の終わりに停止されることを指定する、態様111〜134のいずれかのキット。
136.
指示書が、期間が3ヶ月または約3ヶ月から6ヶ月にわたることを指定する、態様111〜135のいずれかのキット。
137.
指示書が、期間がT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたることを指定する、態様111〜136のいずれかのキット。
138.
指示書が、対象が3ヶ月より前または約3ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間がT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたることを指定する、態様111〜136のいずれかのキット。
139.
指示書が、対象が3ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間がT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたることを指定する、態様138のキット。
140.
指示書が、期間がT細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたることを指定する、態様111〜136のいずれかのキット。
141.
指示書が、対象が6ヶ月より前または約6ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間がT細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたることを指定する、態様111〜136のいずれかのキット。
142.
指示書が、対象が6ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間がT細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたることを指定する、態様141のキット。
143.
指示書が、対象が期間の終了前の時点で完全奏効(CR)を達成した場合でも、期間の存続中はさらなる投与が継続されることを指定する、態様111〜142のいずれかのキット。
144.
指示書が、期間の終わりに、対象が部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、期間の終了後にさらなる投与を継続することをさらに含むことを指定する、態様111〜133、136、137、138、140および141のいずれかのキット。
145.
指示書が、6ヶ月または約6ヶ月で、対象が治療後に部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、さらなる投与が6ヶ月を超えて継続されることを指定する、態様111〜133、136、137、138、140、141および144のいずれかのキット。
146.
指示書が、対象が治療後に完全奏効(CR)を達成するまで、または治療後に癌が進行するかもしくは寛解の後に再発するまで、さらなる投与が継続されることを指定する、態様144または態様144のキット。
147.
キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害する、および/またはIL2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)を阻害する、態様106〜146のいずれかのキット。
148.
キナーゼ阻害剤がITKを阻害し、および阻害剤が、ITKを阻害するかまたは1000nM未満もしくは約1000nM未満、900nM未満もしくは約900nM未満、800nM未満もしくは約800nM未満、600nM未満もしくは約600nM未満、500nM未満もしくは約500nM未満、400nM未満もしくは約400nM未満、300nM未満もしくは約300nM未満、200nM未満もしくは約200nM未満、100nM未満もしくは約100nM未満、またはそれ未満の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害する、態様106〜147のいずれかのキット。
149.
指示書が、対象が、キナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量の投与に先だって、キナーゼ阻害剤を以前に投与されたことがあるまたは投与された可能性があることを指定する、態様106〜148のいずれかのキット。
150.
指示書が、対象が、キナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量の投与に先だって、キナーゼ阻害剤を以前に投与されたことがないかまたは投与されたことがない対象であることを指定する、態様106〜148のいずれかのキット。
151.
指示書が、
(i)対象および/または癌が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害に対して抵抗性であり、および/または(b)キナーゼ阻害剤による阻害に抵抗性である細胞の集団を含み、任意で、細胞の集団がB細胞の集団であるかもしくはこれを含み、および/またはT細胞を含まない;
(ii)対象および/または癌が、BTKをコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異がキナーゼ阻害剤によるBTKの阻害を低減または防止することができ、任意で、変異がC481Sである;
(iii)対象および/または癌が、ホスホリパーゼCガンマ2(PLCγ2)をコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異が構成的シグナル伝達活性をもたらし、任意で、変異がR665WまたはL845Fである;
(iv)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の投与の開始時点で、対象が、キナーゼ阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に寛解の後に再発したか、または以前の治療に難治性であると見なされた;
(v)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に進行し、任意で、対象が、以前の治療に対する最良応答として進行性疾患を示したかまたは以前の治療に対する以前の応答後に進行を示した;ならびに/あるいは
(vi)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月間の以前の治療後に完全奏効(CR)未満の応答を示した、
ことを指定する、態様106〜150のいずれかのキット。
152.
癌がB細胞悪性腫瘍である、態様106〜151のいずれかのキット。
153.
B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、態様152のキット。
154.
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、態様153のキット。
155.
NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、態様154のキット。
156.
対象が、1未満または1の東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス(ECOG)を有すると同定されているかまたは同定されたことがある、態様106〜155のいずれかのキット。
157.
キナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量が、経口投与用に製剤化され、および/または指示書が、キナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量が経口投与されることをさらに指定する、態様106〜156のいずれかのキット。
158.
CD19がヒトCD19である、態様106〜157のいずれかのキット。
159.
キメラ抗原受容体(CAR)が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインおよびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様106〜158のいずれかのキット。
160.
細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ(CD3ζ)鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、態様159のキット。
161.
キメラ抗原受容体(CAR)が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様159または態様160のキット。
162.
共刺激シグナル伝達領域がCD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様161のキット。
163.
共刺激ドメインがヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む、態様161または態様162のキット。
164.
CARが、CD19に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BB、任意でヒト4-1BBであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み、および任意で、CARが膜貫通ドメインとscFVとの間にスペーサーをさらに含む;
CARが、順に、CD19に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメイン、任意でヒト4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含む;または
CARが、順に、CD19に特異的なscFv、スペーサー、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含む、
態様106〜163のいずれかのキット。
165.
CARがスペーサーを含み、スペーサーが、(a)免疫グロブリンヒンジまたはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなるか、または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、または(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、および/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前記配列に少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する前記配列のいずれかの変異体を有するかもしくはそれからなる、または(e)式X1PPX2P(SEQ ID NO:58)を含むかもしくはそれからなり、式中、X1がグリシン、システインもしくはアルギニンであり、X2がシステインもしくはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;ならびに/または
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12もしくはSEQ ID NO:12に少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:12の変異体を含み;ならびに/または
一次シグナル伝達ドメインが、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13もしくはSEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:15を含み;ならびに/または
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、および/もしくはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、またはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域および/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前記配列のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前記配列のいずれかと結合について競合し、および任意でscFvが、順に、VH、任意でSEQ ID NO:41を含むリンカー、およびVLを含み、ならびに/またはscFvが、柔軟なリンカーを含むおよび/またはSEQ ID NO:42として示されるアミノ酸配列を含む、
態様164のキット。
166.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、1×105〜5×108または約1×105〜5×108の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108または約1×106〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108または約5×106〜1×108の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108または約1×107〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108または約5×107〜1×108の総CAR発現T細胞を含む、態様106〜165のいずれかのキット。
167.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105もしくは少なくとも約2.5×105のCAR発現細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105のCAR発現細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106もしくは少なくとも約2.5×106のCAR発現細胞、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106のCAR発現細胞、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107もしくは少なくとも約2.5×107のCAR発現細胞、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107のCAR発現細胞、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108もしくは少なくとも約2.5×108のCAR発現細胞、または少なくとも5×108もしくは少なくとも約5×108のCAR発現細胞を含む、態様106〜166のいずれかのキット。
168.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107または約5×107の総CAR発現T細胞を含む、態様106〜167のいずれかのキット。
169.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108または約1×108のCAR発現細胞を含む、態様106〜168のいずれかのキット。
170.
遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現するCD4+T細胞およびCARを発現するCD8+T細胞を含み、指示書が、用量の投与が複数の別個の組成物を投与することを含み、前記複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物およびCD4+T細胞またはCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物を含むことを指定する、態様106〜169のいずれかのキット。
171.
指示書が、
第1の組成物と第2の組成物が、0〜12時間の間隔で、0〜6時間の間隔で、もしくは0〜2時間の間隔で投与されるか、または第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同じ日に実施され、約0〜約12時間の間隔で、約0〜約6時間の間隔で、もしくは約0〜約2時間の間隔で実施されること;および/あるいは
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間の間隔でまたは約5分〜約30分の間隔で実施されること
を指定する、態様170のキット。
172.
指示書が、第1の組成物と第2の組成物が2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下の間隔で投与されることを指定する、態様170または態様171のキット。
173.
指示書が、第1の組成物がCD4+T細胞を含むことを指定する、態様170〜172のいずれかのキット。
174.
指示書が、第1の組成物がCD8+T細胞を含むことを指定する、態様170〜172のいずれかのキット。
175.
指示書が、第1の組成物が第2の組成物の前に投与されることを指定する、態様170〜174のいずれかのキット。
176.
指示書が、細胞の用量が非経口的に、任意で静脈内に投与されることを指定する、態様106〜175のいずれかのキット。
177.
T細胞が、対象由来の試料から得られた初代T細胞である、態様106〜176のいずれかのキット。
178.
T細胞が対象に対して自己由来である、態様106〜177のいずれかのキット。
179.
指示書が、T細胞療法を生成するための処理をさらに指定する、態様106〜178のいずれかのキット。
180.
T細胞療法を生成するための処理が、
対象から得られた試料からT細胞、任意でCD4+および/またはCD8+T細胞を単離し、それにより初代T細胞を含むインプット組成物を生成する工程;ならびに
CARをコードする核酸分子をインプット組成物に導入する工程
を含む、態様106〜179のいずれかのキット。
181.
単離が、免疫親和性に基づく選択を実施することを含む、態様180のキット。
182.
生物学的試料が、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞(PBMC)試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるかまたはこれを含む、態様106〜181のいずれかのキット。
183.
導入の前に、処理が、インプット組成物を刺激条件下でインキュベートする工程を含み、前記刺激条件が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、それにより刺激された組成物を生成し、CARをコードする核酸分子を刺激された組成物に導入する、態様180〜182のいずれかのキット。
184.
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含む、態様183のキット。
185.
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、共刺激分子がCD28、CD137(4-1-BB)、OX40、またはICOSから選択される、態様184のキット。
186.
一次剤および/または二次剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む、態様184または態様185のキット。
187.
一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在する、態様184〜186のいずれかのキット。
188.
固体支持体がビーズであるかまたはビーズを含み、任意で、ビーズが磁性または超常磁性である、態様187のキット。
189.
ビーズが、3.5μmを超えるかまたは約3.5μmを超えるが、約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を含む、態様188のキット。
190.
ビーズが4.5μmまたは約4.5μmの直径を含む、態様188または態様189のキット。
191.
導入が、刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、態様106〜190のいずれかのキット。
192.
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、態様191のキット。
193.
ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、態様191または態様192のキット。
194.
処理が、導入後にT細胞を培養する工程をさらに含み、任意で、培養が、細胞の増殖または拡大をもたらしてT細胞療法を含むアウトプット組成物を生成する条件下で実施される、態様180〜193のいずれかのキット。
195.
培養に続いて、処理が、凍結保存のためおよび/または対象へのT細胞療法の投与のためにアウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含み、任意で、製剤化が、薬学的に許容される賦形剤の存在下で行われる、態様194のキット。
196.
指示書が、対象がヒトであることを指定する、態様106〜195のいずれかのキット。
197.
指示書が、細胞の用量を含むT細胞療法の投与時または投与の前に、
対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると同定されているかもしくは同定されたことがある;
対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると同定されているかもしくは同定されたことがある;および/または
対象が、以前の療法に応答して完全奏効(CR)を達成しなかった
ことを指定する、態様106〜196のいずれかのキット。
198.
以下の構造:
であるかもしくはこれを含む、またはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量、および請求項1〜105のいずれか一項の方法を実施するための指示書を含む、キット。
199.
態様106〜198のいずれかのキットを含む製品。
以下の実施例は例示目的のためだけに含まれ、本発明の範囲を限定するためには意図されない。
Btk阻害剤であるイブルチニブ(以下の構造:
を有する)の存在下におけるCAR発現T細胞の性質をインビトロ研究において評価した。
上記のように作製されるCAR T細胞をポリD-リジンプレートに三連でプレーティングし、その後、イブルチニブ抵抗性のCD19発現標的細胞(CD19を発現するように形質導入されたK562細胞、K562-CD19)と、2.5:1のエフェクター:標的(E:T)比で共培養した。標的細胞を、顕微鏡法による標的細胞の追跡を可能にするために、NucLight Red(NLR)により標識した。イブルチニブを、5000 nM、500 nM、50 nM、5 nMおよび0.5 nMの濃度で培養物に加えた(これらは、超生理学的であることが認められる用量(500 nM)、およびCmaxであることが認められる用量(227 nM)を含む投薬量範囲を反映する)。イブルチニブの非存在下において標的細胞の存在下でインキュベーションされるCAR-T細胞を「非処理」対照として使用した。細胞溶解活性を、(IncuCyte(登録商標)生細胞分析システム(Essen Bioscience)を使用して)赤色蛍光シグナルによって求められるように、生存標的細胞の喪失を4日の期間にわたって測定することによって評価した。標的殺傷の割合(%)を、正規化された標的細胞数についての曲線下面積(AUC)を経時的に測定し、逆数AUC(1/AUC)値を、0%値(標的細胞単独)および100%値(ビヒクル対照において標的細胞と共培養されるCAR+T細胞)を定義することにより正規化することによって評価した。
イブルチニブの存在下で培養される抗CD19 CAR T細胞の様々な表現型マーカーを評価するために、(3名のドナーからの)CAR+のCD4+細胞およびCD8+細胞での一連の活性化マーカーを、CD19を発現する放射線照射されたK562標的細胞による刺激の後で4日にわたって追跡した。上記のように作製されるCAR-T細胞を96ウェルのポリD-リジン被覆プレートに100,000細胞/ウェルでプレーティングした。放射線照射K562-CD19標的細胞を2.5:1のエフェクター対標的比で加えた。細胞を培養の継続期間にわたって、5000 nM、500 nM、50 nM、5 nMおよび0.5 nMの濃度で、イブルチニブの非存在下または存在下において4日までにわたって培養した。細胞を、1日、2日、3日および4日で採取し、T細胞の活性化および分化の表面マーカー(CD69、CD107a、PD-1、CD25、CD38、CD39、CD95、CD62L、CCR7、CD45RO)について、加えて切断型EGFR(CAR形質導入細胞のための代用マーカー)についてフローサイトメトリーによって分析した。
イブルチニブの存在下または非存在下で培養される抗CD19 CAR T細胞によるサイトカインの産生を、CAR-T細胞および放射線照射K562-CD19標的細胞の共培養物の上清におけるサイトカインレベルを評価することによって評価した。上記のように作製されるCAR-T細胞を、放射線照射された標的細胞(K562-CD19)が2.5:1のエフェクター対標的比で加えられる96ウェルのポリD-リジン被覆プレートに100,000細胞/ウェルでプレーティングした。細胞を、4日までの培養の継続期間にわたってイブルチニブの非存在下、または0.5 nM、5 nM、50 nMもしくは500 nMのイブルチニブの存在下において4日までにわたって培養した。培養上清を、1日目、2日目、3日目および4日目に24時間毎に採取し、IFNγ、IL-2、TNFα、IL-4およびIL-10を、Meso Scale Discovery(MSD)から得られるサイトカインキットを使用して培養上清から測定した。
いくつかの局面において細胞が反復刺激後にエクスビボで増殖する能力は、CAR-T細胞が(例えば、初期活性化後に)持続することができることを示す可能性があり、かつ/あるいは、インビボでの機能および/または適合性を示す(Zhao et al.(2015)Cancer Cell, 28:415-28)。上記のように作製される抗CD19 CAR+T細胞を、三連で96ウェルのポリD-リジン被覆プレートに100,000細胞/ウェルでプレーティングし、放射線照射された標的細胞(K562-CD19)を、2.5:1のエフェクター対標的比で加えた。細胞を500 nMおよび50 nMのイブルチニブの存在下で刺激し、3日毎〜4日毎に採取し、計数し、その後、細胞数を各回について初期播種密度に再設定した後で、同じ培養条件および添加された濃度のイブルチニブを使用して新しい標的細胞による再刺激のために培養した。25日の培養期間の期間中における合計で7回の刺激を行った。
イブルチニブの存在下で培養されるとき、抗CD19 CAR T細胞はTH1表現型に向けられることを実証するアッセイを行った。イブルチニブは、ITKの阻害を介してTh2 CD4 T細胞の活性化および増殖を制限することが認められている(Honda, F., et al.(2012)Nat Immunol, 13(4):369-78)。連続再刺激アッセイを上記のように行い、細胞を様々な時点で採取し、フローサイトメトリーによって分析して、TH1表現型のT細胞(これはCD4+CXCR3+CRTH2-として評価される)またはTH2表現型(これはCD4+CXCR3-CRTH2+として評価される)の割合を評価した。示された濃度のイブルチニブを伴っておよび伴うことなくそれぞれ培養された細胞についての代表的なプロットが図5Aに示され、連続再刺激の経過にわたる培養および様々な濃度のイブルチニブのもとでの培養の後のTH1細胞の割合が、それぞれ図5Bおよび図5Cに示される。
様々な遺伝子の発現を、上記のような18日間の連続刺激の期間中に、イブルチニブ(50 nMまたは500 nM)の存在下または非存在下で培養される抗CD19 CAR T細胞において評価した。連続刺激後18日目に、RNAを抗CD19 CAR T細胞から単離し、Nanostring Immune V2パネル試験を594個の遺伝子にわたって実施した。各遺伝子のlog2(変化倍数)を、データを処置対対照について計数するために正規化される非スケール化(unscaled)ハウスキーピング遺伝子のANOVA検定から導かれる-log10(未処理p値)に対してプロットした。結果は、連続再刺激の期間中におけるイブルチニブによる処理が遺伝子発現を有意に変化させないことを示した。
播種性腫瘍異種移植マウスモデルを、BTK阻害に対して抵抗性であることが確認されるCD19+Nalm-6播種性腫瘍株の細胞をNOD/Scid/gc-/-(NSG)マウスに注射することによって作製した。
実施例2に記載されるNSGマウスに、ホタルルシフェラーゼを発現する5×105個のNalm-6細胞を0日目に静脈内注射した。4日目から始めて、研究の継続期間にわたって毎日、マウスをビヒクル対照により処置したか、または飲料水(D.W.)において25 mg/kg/日でイブルチニブにより毎日処置した。橋渡し実験により、飲料水によるイブルチニブの投与が経口胃管法による投与と同等であることが確認された(データは示されず)。阻害剤との併用療法の影響の評価を可能にするために、抗CD19 CAR T細胞の最適以下の用量を、5日目に5×105個/マウスにi.v.注射した。対照として、CAR-T細胞または阻害剤の投与を伴わずに、マウスにビヒクル対照を投与した。
抗CD19 CAR-T細胞を、T細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する2名の異なるヒト対象から単離されたことを除いて、実質的には実施例1に記載されるように作製した。細胞を、CAR-T細胞を500 nMおよび50 nMのイブルチニブの存在下、2.5:1のエフェクター対標的比でK562-CD19標的細胞と共培養し、細胞を3日毎〜4日毎に採取し、再刺激を細胞数の再設定後、同じ条件のもとで行うことによって、実施例1.Dに記載するように連続再刺激に供した。細胞を21日の培養期間にわたって連続再刺激に供し、細胞拡大および細胞傷害活性についてモニターした。図9Aに示すように、細胞倍加数によって求められるような細胞拡大を、それぞれの個々の対象に由来する細胞について21日の培養期間の期間中に観察した。イブルチニブは、どちらの患者についても患者由来のCAR T細胞の増殖を阻害しなかった(図9A)。これは、健常者ドナー由来のCAR T細胞から得られた以前のデータと一致する観察結果である。図9Bに示すように、それぞれの個々の対象に由来する細胞から製造されるCAR-T細胞は、16日間の連続刺激の後で、500 nMのイブルチニブの存在下での細胞溶解機能における増大を示した(図9B)。1名の患者に由来する細胞では、16日間の連続刺激の後での細胞溶解活性における増大が、50 nMのイブルチニブに関して認められた(P<0.01)(図9B)。細胞溶解活性におけるこの増大は健常者ドナー細胞からの結果と一致している(図1C〜図1D)。
イブルチニブ(50 nM、500 nM)または対照(0 nM)の存在下での連続刺激アッセイで18日間処置された、3名の異なるドナーに由来する個々のCAR発現細胞から、RNAを単離した。RNA単離は、RNEasy Micro Kit(Qiagen)を使用して行った。試料を配列決定し、RNASeqリードをヒトゲノム(GRCh38)に対してマッピングし、GENCODE(リリース24)遺伝子モデルにアラインメントした。RNAseq品質マトリックスを、試料間の一貫性を確認するために作製し、評価した。示差的に発現した遺伝子を、0.5のlog2変化倍数カットオフおよび0.05のBenjamini-Hochberg調整偽陽性発見率(FDR)カットオフを課すことによって特定した。
抗CD19 CAR発現T細胞組成物は、実質的に実施例1に記載されるように作製され、生成されたCD4+CAR発現T細胞組成物およびCD8+CAR発現T細胞組成物は、イブルチニブ(構造:
を有する)の投与と組み合わせて、再発/難治性(R/R)B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に別々に投与される。治療のために選択される対象の群には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL); デノボまたは無痛性から形質転換したもの(NOS); DLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒットリンパ腫); 濾胞性リンパ腫グレード3B(FLG3B); T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫; EBV陽性DLBCL、NOS; および原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)を有する対象が含まれる。治療される対象には、CD20標的薬およびアントラサイクリンを含む少なくとも2つの前治療ラインの後に再発したかまたは前治療ラインに難治性であり、スクリーニング時に1未満または1の東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス(ECOG)スコアを有する対象が含まれる。
Claims (113)
- (1)以下の構造:
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで実施される、
方法。 - (1)以下の構造:
であるかまたはこれを含むキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、
(2)対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程、および
(3)遺伝子操作されたT細胞の用量を含む自己T細胞療法を対象に投与する工程
を含む、治療方法であって、
試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の化合物の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで、キナーゼ阻害剤の投与が実施される、
方法。 - 以下の構造:
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程を含む、治療方法であって、
対象が、自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定であり、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、
T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含み、および
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で阻害剤を反復投与することを含む投薬レジメンで実施される、
方法。 - T細胞療法を対象に投与する工程をさらに含む、請求項3記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与の開始後およびT細胞療法の投与の前に、対象がリンパ球除去療法で前処置されている、請求項1、2および4のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与を開始した後、T細胞療法の投与の前に、対象にリンパ球除去療法を投与する工程をさらに含む、請求項1、2および請求項4のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、リンパ球除去療法の間、中止または停止される、請求項5または請求項6記載の方法。
- 投薬レジメンが、少なくともリンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与を含む、請求項5〜7のいずれか一項記載の方法。
- 投薬レジメンが、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与、続いてリンパ球除去療法中のキナーゼ阻害剤の投与の中止または停止、および次いでT細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間のキナーゼ阻害剤のさらなる投与を含む、請求項5〜7のいずれか一項記載の方法。
- (1)以下の構造:
を有するキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、癌を有する対象に投与する工程、
(2)リンパ球除去療法を対象に投与する工程、および
(3)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも3日前または約3日前に開始され、かつ、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、続いてリンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止し、その後該T細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間中、キナーゼ阻害剤をさらに投与することを含む投薬レジメンで、実施される、
方法。 - 対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも4日前もしくは少なくとも約4日前、少なくとも5日前もしくは少なくとも約5日前、少なくとも6日前もしくは少なくとも約6日前、少なくとも7日前もしくは少なくとも約7日前、少なくとも14日前もしくは少なくとも約14日前、またはそれ以上前に開始される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも5日〜7日前または5日〜7日前または約5日〜約7日前に開始される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始前7日以内に完了する、請求項5〜13のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始の2〜7日前に完了する、請求項5〜14のいずれか一項記載の方法。
- さらなる投与が、T細胞療法の投与の開始後15日〜29日にわたる期間である、請求項9〜15のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間である、請求項9〜16のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、投薬レジメン中に投与される各日に1日1回実施される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 有効量が、キナーゼ阻害剤が投与される各日につき140mgもしくは約140mgから840mgもしくは約840mg、または140mgもしくは約140mgから560mgもしくは約560mgを含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- (1)以下の構造:
であるかもしくはこれを含むかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始され、かつ対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、およびT細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたってさらに投与することを含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤が、投薬レジメン中に投与される各日につき1日1回140mgまたは約140mgから560mgまたは約560mgの量で投与される、方法。 - キナーゼ阻害剤の投与の開始後およびT細胞療法の投与の前に、対象がリンパ球除去療法で前処置されている、請求項20記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与後およびT細胞療法の投与前に、対象にリンパ球除去療法を投与する工程をさらに含む、請求項20記載の方法。
- リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始前7日以内に完了する、請求項20〜22のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球除去療法の投与が、T細胞療法の投与の開始の2日〜7日前に完了する、請求項20〜23のいずれか一項記載の方法。
- 投薬レジメンが、リンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止することを含む、請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
- (1)以下の構造:
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程、および
(2)リンパ球除去療法を対象に投与する工程、および
(3)リンパ球除去療法の完了後2日〜7日以内に自己T細胞療法を対象に投与する工程であって、該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつそれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸分子を該T細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含む、工程
を含む、治療方法であって、
キナーゼ阻害剤の投与が、試料の入手の少なくとも5日〜7日前または少なくとも約5日〜約7日前に開始され、かつリンパ球除去療法の開始までの投与を含むある投与間隔でキナーゼ阻害剤を反復投与し、続いてリンパ球除去療法中はキナーゼ阻害剤の投与を中止または停止し、その後T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または3ヶ月超にわたる期間、さらに投与することを含む投薬レジメンで実施され、キナーゼ阻害剤が、投薬レジメン中、投与される各日につき1日1回140mgまたは約140mgから560mgまたは約560mgの量で投与される、
方法。 - 対象から生物学的試料を入手し、該試料のT細胞を処理し、それによりCD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む組成物を生成する工程をさらに含む、請求項20〜26のいずれか一項記載の方法。
- 投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が、280mgまたは約280mgから560mgまたは約560mgである、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、対象から試料を入手する少なくとも7日前または少なくとも約7日前に開始される、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する30日もしくは約30日から40日もしくは約40日前に開始され、
試料が、T細胞療法の投与を開始する23日もしくは約23日から38日もしくは約38日前に対象から入手され、および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前もしくは約5日〜約7日前に完了する、
請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。 - キナーゼ阻害剤の投与が、T細胞療法の投与を開始する35日前もしくは約35日前に開始され、
試料が、T細胞療法の投与を開始する28日もしくは約28日から32日もしくは約32日前に対象から入手され、および/または
リンパ球除去療法が、T細胞療法の投与を開始する5日〜7日前もしくは約5日〜約7日前に完了する、
請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。 - リンパ球除去療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、請求項5〜31のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球除去療法が、両端の値を含む、200〜400mg/m2もしくは約200〜約400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミド、および/または20〜40mg/m2もしくは約20〜約40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの2日〜4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、請求項5〜32のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球除去療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2もしくは約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、および/または
リンパ球除去療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび30mg/m2もしくは約30mg/m2のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、
請求項5〜33のいずれか一項記載の方法。 - 投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が140mgまたは約140mgの量である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が、280mgまたは約280mgの量である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が420mgまたは約420mgの量である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 投与される日当たりのキナーゼ阻害剤の投与が560mgまたは約560mgの量である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 期間が、T細胞療法の投与の開始後4ヶ月もしくは約4ヶ月もしくは4ヶ月超にわたるか、またはT細胞療法の投与の開始後5ヶ月もしくは約5ヶ月もしくは5ヶ月超にわたる、請求項9〜38のいずれか一項記載の方法。
- さらなる投与が、6ヶ月または約6ヶ月または6ヶ月超にわたる、請求項9〜39のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、期間の終わりに、対象が治療後に完全奏効(CR)を示す場合、期間の終わりに停止されるか、または
キナーゼ阻害剤のさらなる投与が、期間の終わりに、治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間の終わりに停止される、
請求項9〜40のいずれか一項記載の方法。 - 期間が、3ヶ月〜6ヶ月、または約3ヶ月〜6ヶ月にわたる、請求項9〜41のいずれか一項記載の方法。
- 期間が、T細胞療法の投与の開始後または3ヶ月または約3ヶ月にわたる、請求項9〜42のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、3ヶ月より前または約3ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたる、請求項9〜42のいずれか一項記載の方法。
- 対象が3ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月にわたる、請求項44記載の方法。
- 期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、請求項9〜42のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、6ヶ月より前または約6ヶ月より前に、治療後に完全奏効(CR)を達成したか、または治療後に癌が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、請求項9〜42のいずれか一項記載の方法。
- 対象が6ヶ月で完全奏効(CR)を達成した場合、期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月にわたる、請求項47記載の方法。
- 対象が期間の終了前の時点で完全奏効(CR)を達成した場合でも、期間の存続中はさらなる投与が継続される、請求項9〜48のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、期間中および期間の終了前の時点で完全奏効(CR)を達成する、請求項9〜49のいずれか一項記載の方法。
- 期間の終わりに対象が部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、期間の終了後にさらなる投与を継続する工程をさらに含む、請求項9〜40、42、43、44、46および47のいずれか一項記載の方法。
- 6ヶ月または約6ヶ月で、対象が治療後に部分奏効(PR)または安定疾患(SD)を示す場合、さらなる投与が6ヶ月を超えて継続される、請求項9〜40、42、43、44、46、47および51のいずれか一項記載の方法。
- 対象が治療後に完全奏効(CR)を達成するまで、または治療後に癌が進行するかもしくは寛解の後に再発するまで、さらなる投与が継続される、請求項51または請求項52記載の方法。
- キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害する、および/またはIL2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)を阻害する、請求項1〜53のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤がITKを阻害し、かつ該阻害剤が、ITKを阻害するか、または1000nM未満もしくは約1000nM未満、900nM未満もしくは約900nM未満、800nM未満もしくは約800nM未満、600nM未満もしくは約600nM未満、500nM未満もしくは約500nM未満、400nM未満もしくは約400nM未満、300nM未満もしくは約300nM未満、200nM未満もしくは約200nM未満、100nM未満もしくは約100nM未満、またはそれ未満の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害する、請求項1〜54のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与に先だって、以前にキナーゼ阻害剤を投与されていた、請求項1〜55のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与に先だって、以前にキナーゼ阻害剤を投与されたことがない、請求項1〜55のいずれか一項記載の方法。
- (i)対象および/または癌が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害に対して抵抗性であり、および/または(b)キナーゼ阻害剤による阻害に抵抗性である細胞の集団を含み、任意で、細胞の集団がB細胞の集団であるかもしくはこれを含み、および/またはT細胞を含まない;
(ii)対象および/または癌が、BTKをコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異がキナーゼ阻害剤によるBTKの阻害を低減または防止することができ、任意で、変異がC481Sである;
(iii)対象および/または癌が、ホスホリパーゼCガンマ2(PLCγ2)をコードする核酸中に変異を含み、任意で、変異が構成的シグナル伝達活性をもたらし、任意で、変異がR665WまたはL845Fである;
(iv)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の投与の開始時点で、対象が、キナーゼ阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に寛解の後に再発したか、または以前の治療に難治性であると見なされた;
(v)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による以前の治療後に進行し、任意で、対象が、以前の治療に対する最良応答として進行性疾患を示したかまたは以前の治療に対する以前の応答後に進行を示した;ならびに/あるいは
(vi)(1)におけるキナーゼ阻害剤の投与の開始時点で、および任意でT細胞療法の開始時点で、対象が、阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月間の以前の治療後に完全奏効(CR)未満の応答を示した、
請求項1〜57のいずれか一項記載の方法。 - 癌がB細胞悪性腫瘍である、請求項1〜58のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、請求項59記載の方法。
- リンパ腫が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項60記載の方法。
- NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、請求項61記載の方法。
- 対象が、1未満または1の東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス(ECOG)を有すると同定されているかまたは同定されたことがある、請求項1〜62のいずれか一項記載の方法。
- キナーゼ阻害剤が経口投与される、請求項1〜63のいずれか一項記載の方法。
- CD19がヒトCD19である、請求項1〜64のいずれか一項記載の方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインおよびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜65のいずれか一項記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、請求項66記載の方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項66または請求項67記載の方法。
- 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項68記載の方法。
- 共刺激ドメインが、ヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む、請求項68または請求項69記載の方法。
- CARが、CD19に特異的なscFvと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BB、任意でヒト4-1BBであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で、CARが膜貫通ドメインとscFVとの間にスペーサーをさらに含む、
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BBシグナル伝達ドメイン、任意でヒト4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、または
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと;スペーサーと;膜貫通ドメインと;任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと;任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。 - CARがスペーサーを含み、スペーサーが、
(a)免疫グロブリンヒンジまたはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなるか、または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、または
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、および/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する該配列のいずれかの変異体を有するかもしくはそれからなる、または
(e)式X1PPX2P(SEQ ID NO:58)を含むかもしくはそれからなり、式中、X1がグリシン、システインもしくはアルギニンであり、X2がシステインもしくはトレオニンである、
ポリペプチドスペーサーであり、ならびに/または
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、もしくはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含み、ならびに/または
一次シグナル伝達ドメインが、それらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13もしくはSEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:15を含み、ならびに/または
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、および/もしくはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、またはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域および/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または該配列のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは結合について競合し、および任意でscFvが、順に、VH、任意でSEQ ID NO:41を含むリンカー、およびVLを含み、ならびに/またはscFvが、柔軟なリンカーを含むおよび/またはSEQ ID NO:42として示されるアミノ酸配列を含む、
請求項71記載の方法。 - 遺伝子操作されたT細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、1×105〜5×108または約1×105〜5×108の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108または約1×106〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108または約5×106〜1×108の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108または約1×107〜2.5×108の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108または約5×107〜1×108の総CAR発現T細胞を含む、請求項1〜72のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105もしくは少なくとも約2.5×105のCAR発現細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105のCAR発現細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106もしくは少なくとも約2.5×106のCAR発現細胞、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106のCAR発現細胞、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107もしくは少なくとも約2.5×107のCAR発現細胞、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107のCAR発現細胞、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108もしくは少なくとも約2.5×108のCAR発現細胞、または少なくとも5×108もしくは少なくとも約5×108のCAR発現細胞を含む、請求項1〜73のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107または約5×107の総CAR発現T細胞を含む、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108または約1×108のCAR発現細胞を含む、請求項1〜75のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現するCD4+T細胞およびCARを発現するCD8+T細胞を含み、用量の投与が複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物およびCD4+T細胞またはCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物を含む、請求項1〜76のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物と第2の組成物が、0〜12時間の間隔で、0〜6時間の間隔で、もしくは0〜2時間の間隔で投与されるか、または第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同じ日に実施され、約0〜約12時間の間隔で、約0〜約6時間の間隔で、もしくは約0〜約2時間の間隔で実施され、および/または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間の間隔でまたは約5分〜約30分の間隔で実施される、
請求項77記載の方法。 - 第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、請求項77または請求項78記載の方法。
- 第1の組成物がCD4+T細胞を含む、請求項77〜79のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物がCD8+T細胞を含む、請求項77〜79のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、請求項77〜81のいずれか一項記載の方法。
- 細胞の用量が非経口的に、任意で静脈内に投与される、請求項1〜82のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が、対象由来の試料から得られた初代T細胞である、請求項1〜83のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が対象に対して自己由来である、請求項1〜82のいずれか一項記載の方法。
- 処理が、
対象から得られた試料からT細胞、任意でCD4+および/またはCD8+T細胞を単離し、それにより初代T細胞を含むインプット組成物を生成すること、ならびに
CARをコードする核酸分子を該インプット組成物のT細胞に導入すること
を含む、請求項1〜85のいずれか一項記載の方法。 - 単離が、免疫親和性に基づく選択を実施することを含む、請求項86記載の方法。
- 生物学的試料が、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞(PBMC)試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるかまたはこれを含む、請求項1〜87のいずれか一項記載の方法。
- 導入の前に、処理が、インプット組成物を刺激条件下でインキュベートすることを含み、該刺激条件が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬の存在を含み、それにより刺激された組成物が生成され、CARをコードする核酸分子が、刺激された組成物に導入される、請求項86〜88のいずれか一項記載の方法。
- 刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含む、請求項89記載の方法。
- 刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子が、CD28、CD137(4-1-BB)、OX40、またはICOSから選択される、請求項90記載の方法。
- 一次剤および/または二次剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が、抗CD3抗体および抗CD28抗体またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む、請求項90または請求項91記載の方法。
- 一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在する、請求項90〜92のいずれか一項記載の方法。
- 固体支持体がビーズであるか、またはビーズを含み、任意で、該ビーズが磁性または超常磁性である、請求項93記載の方法。
- ビーズが、3.5μmを超えるかまたは約3.5μmを超えるが、約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を含む、請求項94記載の方法。
- ビーズが、4.5μmまたは約4.5μmの直径を含む、請求項94または請求項95記載の方法。
- 導入が、刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。
- ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、請求項97記載の方法。
- ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項97または請求項98記載の方法。
- 処理が、導入後にT細胞を培養することをさらに含み、任意で、培養が、細胞の増殖または拡大をもたらしてT細胞療法を含むアウトプット組成物を生成する条件下で実施される、請求項86〜99のいずれか一項記載の方法。
- 培養に続いて、凍結保存のためおよび/または対象へのT細胞療法の投与のために、アウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含み、
任意で、該製剤化が、薬学的に許容される賦形剤の存在下で行われる、
請求項100記載の方法。 - 対象がヒトである、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法に従って治療される対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%が、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において持続性である完全奏効(CR)を達成する、ならびに/または
6ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、応答性のままであり、CRのままであり、および/または生存するかもしくは進行なしに生存する、ならびに/または
前記方法に従って治療される対象の少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%が、客観的奏効(OR)を達成し、任意で、ORが、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において持続性である、ならびに/または
6ヶ月までにORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって、応答性のままであるかまたは生存する、
請求項1〜102のいずれか一項記載の方法。 - 細胞の用量の投与時または投与の直前に、対象が、リンパ腫、任意でNHLのための1つまたは複数の以前の療法、任意でCARを発現する細胞の別の用量以外の1つ、2つまたは3つの以前の療法による治療後に寛解の後に再発したか、または該療法に難治性になった、請求項60〜103のいずれか一項記載の方法。
- 細胞の用量を含むT細胞療法の投与時または投与の前に、
対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有しているかもしくは有すると同定されたことがある、
対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有しているかもしくは有すると同定されたことがある、および/または
対象が、以前の療法に応答して完全奏効(CR)を達成しなかった、
請求項60〜104のいずれか一項記載の方法。 - 以下の構造:
であるかもしくはこれを含むかまたはその薬学的に許容される塩であるキナーゼ阻害剤の1つまたは複数の単位用量、および
自己T細胞療法による治療の候補であるかまたは治療される予定である癌を有する対象に、1つまたは複数の単位用量を投与するための、指示書
を含むキットであって、
該T細胞療法が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、該T細胞療法を投与する前に、対象から生物学的試料を入手し、かつこれを処理し、該処理が、任意でCARをコードする核酸をT細胞に導入することによって、試料由来のT細胞を遺伝子改変することを含み、
指示書が、試料を入手する3日前または少なくとも約3日前に、対象から試料を入手した日またはその日以降の投与を少なくとも含む期間にわたって、ある投与間隔で1つまたは複数の単位用量を反復投与することを含む投薬レジメンで、対象にキナーゼ阻害剤の単位用量の投与を開始することを指定する、
キット。 - 指示書が、T細胞療法を対象に投与することをさらに指定する、請求項106記載のキット。
- 指示書が、キナーゼ阻害剤の投与を開始した後およびT細胞療法の投与の前に、対象にリンパ球除去療法を投与することをさらに指定する、請求項106または請求項107記載のキット。
- 指示書が、リンパ球除去療法の投与中はキナーゼ阻害剤の投与が中止されることを指定する、請求項108記載のキット。
- 指示書が、
投薬レジメンが、少なくともリンパ球除去療法の開始までにわたる期間のキナーゼ阻害剤の投与を含むこと
を指定する、請求項108または請求項109記載のキット。 - 指示書が、
投薬レジメンが、リンパ球除去療法の開始までの投与を含む期間にわたるキナーゼ阻害剤の投与、続いてリンパ球除去療法中のキナーゼ阻害剤の投与の中止または停止、およびT細胞療法の投与の開始後少なくとも15日間にわたる期間のキナーゼ阻害剤のさらなる投与を含むこと
を指定する、請求項108〜110のいずれか一項記載のキット。 - 請求項106〜112のいずれか一項記載のキットを含む、製品。
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