JP2021522803A - オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】とりわけ、本開示は、設計されたDMDオリゴヌクレオチド、その組成物及び使用方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、内部的にトランケートされているが、少なくとも部分的に機能性のジストロフィンタンパク質変異体に転写物が翻訳され得るように、エクソン51又はエクソン53をスキップすることにより、突然変異体DMD転写物を修復するのに有用な技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、DMD転写物スプライシングを調節するのに有用な技術を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、ジストロフィン(DMD)DMD転写物のスプライシングを変化させることができる。一部の実施形態において、本開示は、限定はされないが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカーの筋ジストロフィー等を含む筋ジストロフィーなどの疾患を治療する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2018年5月11日に出願された米国仮特許出願第62/670,709号、2018年8月7日に出願された同第62/715,684号、2018年8月27日に出願された同第62/723,375号、2018年12月6日に出願された同第62/776,432号及び2019年4月11日に出願されたPCT出願PCT/米国特許出願公開第19/27109号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々の全体は、参照により本明細書に援用される。
オリゴヌクレオチドは、治療、診断、研究及びナノマテリアル適用において有用である。天然に存在する核酸(例えば、非修飾DNA又はRNA)を治療薬に使用するには、例えば、細胞外及び細胞内ヌクレアーゼに対するその不安定性及び/又はその細胞透過及び分布の不足に起因して限界があり得る。新規の改良されたDMDオリゴヌクレオチド及びDMDオリゴヌクレオチド組成物、例えば筋ジストロフィーの治療のためジストロフィンエクソン51又はエクソン53のスキッピングを調節する能力を有する新規DMDオリゴヌクレオチド及びDMDオリゴヌクレオチド組成物などが必要とされている。
とりわけ、本開示は、塩基配列、化学修飾(例えば、糖、塩基及び/又はインターヌクレオチド結合の修飾及びそのパターン)、及び/又は立体化学(例えば、骨格キラル中心(キラルインターヌクレオチド結合)の立体化学、及び/又はそのパターン)などのDMDオリゴヌクレオチドの構造要素が、DMDオリゴヌクレオチド特性、例えばエクソン51又は53のスキッピング、毒性、安定性、タンパク質結合特性等に大きい影響を与え得るという認識を包含する。
1)DMD転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し;及び
2)1つ以上の修飾糖部分及び修飾インターヌクレオチド結合を含む、
複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において記載されるDMDオリゴヌクレオチドである。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において記載されるDMDオリゴヌクレオチドである。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
この組成物は、キラル制御されており、及びそれは、同じ塩基配列を有するDMDオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプのDMDオリゴヌクレオチドが強化されており、
このDMDオリゴヌクレオチド組成物は、それがDMD転写物スプライシングシステム内のDMD転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してDMD転写物のスプライシングが変化される(例えば、エクソン51又は53のスキッピングが増加される)ことを特徴とし、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において記載されるDMDオリゴヌクレオチドである。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み;及び
このDMDオリゴヌクレオチド組成物は、それがDMD転写物スプライシングシステム内のDMD転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してDMD転写物のスプライシングが変化される(例えば、エクソン51又は53のスキッピングが増加される)ことを特徴とする。
1)DMD転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し;及び
2)1つ以上の修飾糖部分及び修飾インターヌクレオチド結合を含む、
複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、筋ジストロフィーを治療又は予防する方法を提供し、
このDMDオリゴヌクレオチド組成物は、それがDMD転写物スプライシングシステム内のDMD転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してDMD転写物のスプライシングが変化される(例えば、エクソン51又は53のスキッピングが増加される)ことを特徴とし、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において記載されるDMDオリゴヌクレオチドである。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたDMDオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、筋ジストロフィーを治療又は予防する方法を提供し、
この組成物は、キラル制御されており、及びそれは、同じ塩基配列を有するDMDオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプのDMDオリゴヌクレオチドが強化されおり、
このDMDオリゴヌクレオチド組成物は、それがDMD転写物スプライシングシステム内のDMD転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してDMD転写物のスプライシングが変化される(例えば、エクソン51又は53のスキッピングが増加される)ことを特徴とし、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において記載されるDMDオリゴヌクレオチドである。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み;及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999並びに“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M. b. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
合成オリゴヌクレオチドは、幅広い種類の適用において有用な分子ツールを提供する。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療、診断、研究及び新規ナノマテリアル適用において有用である。天然に存在する核酸(例えば、非修飾DNA又はRNA)の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼに対するその脆弱性によって制限される。そのため、こうした欠点を回避しようと様々な合成の対応物が開発されている。これには、とりわけそうした分子を、分解を受けにくいものにし、且つオリゴヌクレオチド、例えばDMDオリゴヌクレオチドの他の特性を改良する化学修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾等を含む合成オリゴヌクレオチドが含まれる。化学修飾は、毒性の増加等、ある種の望ましくない効果にもつながり得る。構造上の観点から、天然リン酸結合に対する修飾はキラリティーを導入することができ、オリゴヌクレオチドのある種の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の立体配置の影響を受け得る。
1)共通の塩基配列;
2)共通の骨格結合のパターン;及び
3)共通の骨格キラル中心のパターン
を有することによって定義される複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された(及び/又は立体化学的に純粋な)DMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のDMDオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で単一のDMDオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤であり、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において提供される。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される単一のDMDオリゴヌクレオチドタイプのDMDオリゴヌクレオチドが強化されており、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において提供される。
1)塩基配列;
2)骨格結合のパターン;
3)骨格キラル中心のパターン;及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプの複数のDMDオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
ここで、この組成物は、同じ塩基配列及び長さを有するDMDオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のDMDオリゴヌクレオチドタイプのDMDオリゴヌクレオチドが強化されており、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書(例えば、表A1)において提供される。
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィン(DMD)遺伝子又はそれによってコードされる産物(DMD転写物、タンパク質(例えば、ジストロフィンタンパク質の様々な変異体)等)に関する技術、例えば、DMDオリゴヌクレオチド、組成物、方法等を提供する。
本明細書に記載される1つ以上のDMDオリゴヌクレオチドを含む組成物は、筋ジストロフィー又はその少なくとも1つの症状を治療するか、又はその発症を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態において、筋ジストロフィー(MD)は、時間と共に骨格筋の(進行性)脱力及び破壊を生じる一群の筋病態、疾患又は障害の任意のものである。こうした病態、疾患又は障害は、主にどの筋肉が冒されるか、症状が現れたときの脱力の程度及び症状が悪化する速さの点で異なる。多くのMD患者は、最終的には歩行困難になる。多くの場合、筋ジストロフィーは致死的である。型によっては、中枢神経系を含めた他の器官の障害も伴う。一部の実施形態において、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型(デュシェンヌの)筋ジストロフィー(DMD)又はベッカー型(ベッカーの)筋ジストロフィー(BMD)である。
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療は、ジストロフィン(DMD)エクソン51又は53のスキッピングを媒介する能力を有するDMDオリゴヌクレオチドの使用を含む。一部の実施形態において、本開示は、筋ジストロフィーを治療する方法を提供し、この方法は、それに罹患している又はそれに罹り易い対象に、DMDオリゴヌクレオチド又はDMDオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む。特に、とりわけ、本開示は、キラル制御されたDMDオリゴヌクレオチド/キラル制御されたDMDオリゴヌクレオチド組成物が、予想外にも、他の点で同一の、しかしキラル制御されていないDMDオリゴヌクレオチド/オリゴヌクレオチド組成物と比較してエクソンスキッピングの調節に有効であることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、DMDオリゴヌクレオチドへの1つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合の取込みが送達及び/又は全体的なエクソンスキッピング効率を大きく改良し得ることを実証する。
本開示において、DMDオリゴヌクレオチドの特性及び/又は活性の評価には、例えば、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/015575号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号等、様々な技術を利用することができる。
一部の実施形態において、本開示は、様々な目的、例えば、スキッピングの調節、DMD転写物のレベルの低減、有益なタンパク質のレベルの改良、病態、疾患及び障害の治療等に有用なDMDオリゴヌクレオチド及び/又はDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、エクソン51又は53の増加したスキッピング、低下した毒性等を備えるDMDオリゴヌクレオチド組成物を提供する。とりわけ、本開示のDMDオリゴヌクレオチドは、DMDオリゴヌクレオチドの様々な特性及び活性を改良することのできる化学修飾、立体化学及び/又はこれらの組み合わせを含む。非限定的な例を表A1に挙げる。一部の実施形態において、DMDオリゴヌクレオチドタイプは、表A1のDMDオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン及び骨格リン修飾のパターンによって定義されるとおりのタイプであり、ここで、DMDオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合(「立体化学/結合」中の少なくとも1つのR又はS)を含む。
表A1では、スペースを利用して体裁を整え、読み易さを図っており、例えば、OXXXXX XXXXX XXXXX XXXXは、OXXXXXXXXXXXXXXXXXXXと同じ立体化学を示し;*S及び*Sは、両方とも結合リンがSp配置を有するホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を示す等である。表A1に挙げられるDMDオリゴヌクレオチドは、全て一本鎖である。本願に記載されるとおり、これらは、一本鎖として使用され得るか、又は1つ以上の他の鎖と複合体を形成する鎖として使用され得る。一部の配列は、その長さに起因して複数行に分割している。
ID:オリゴヌクレオチドの識別番号
WV−13405、WV−13406及びWV−13407は、完全PMO(モルホリノオリゴヌクレオチド)である。
n001:非負電荷結合
n001R:キラル制御されていて、且つRp配置を有するn001;
n001S:キラル制御されていて、且つSp配置を有するn001;
nX:「結合/立体化学」中、nO又はnXは、ステレオランダムなn001を示す;
nR:「結合/立体化学」中、nRは、キラル制御されていて、且つRp配置を有するn001を示す;
nS:「結合/立体化学」中、nSは、キラル制御されていて、且つSp配置を有するn001を示す;
F、f:後ろに続くヌクレオシド上の2’−F修飾(例えば、fA(
m:後ろに続くヌクレオシド上の2’−OMe修飾(例えば、mA(
*、PS:ホスホロチオエート;
*R、R、Rp:Rp配座のホスホロチオエート;
*S、S、Sp:Sp配座のホスホロチオエート;
X:ステレオランダムなホスホロチオエート;
O、PO:リン酸ジエステル(リン酸)。2つのヌクレオシド単位間にインターヌクレオチド結合が指定されない場合、そのインターヌクレオチド結合は、リン酸ジエステル結合(天然リン酸結合)である。
一部の実施形態において、本開示は、DMD(例えば、マウス、ヒト等の)におけるエクソン51のスキッピングを媒介するためのDMDオリゴヌクレオチド、DMDオリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、DMD(例えば、マウス、ヒト等の)におけるエクソン53のスキッピングを媒介するためのDMDオリゴヌクレオチド、DMDオリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法を提供する。
とりわけ、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチドヌクレオチドを含め、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を調製するための技術(方法、試薬、条件、精製方法等)を提供する。本開示に係る提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物の調製には、限定はされないが、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の調製技術は参照により本明細書に援用される)に記載されるものを含め、本明細書に記載されるとおりの様々な技術(方法、試薬、条件、精製方法等)を利用することができる。
(1)カップリングステップ;
(2)キャッピングステップ;
(3)任意選択で修飾ステップ;
(4)脱ブロック化ステップ;及び
(5)望ましい長さが実現するまでステップ(1)〜(4)を繰り返すステップ
を含む。
(1)カップリングステップ;
(2)任意選択で修飾前キャッピングステップ;
(3)修飾ステップ;
(4)任意選択で修飾後キャッピングステップ;及び
(5)任意選択で脱ブロック化ステップ
を含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは溶液中で調製され得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは支持体を使用して調製され得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは固体支持体を使用して調製される。本開示において利用することができる好適な支持体としては、例えば、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の固体支持体は参照により本明細書に援用される)に記載される固体支持体が挙げられる。
オリゴヌクレオチドの合成は、概して非プロトン性有機溶媒中で実施される。一部の実施形態において、溶媒は、ニトリル溶媒、例えばアセトニトリルなどである。一部の実施形態において、溶媒は、塩基性アミン溶媒、例えばピリジンなどである。一部の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランなどである。一部の実施形態において、溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどである。一部の実施形態において、溶媒の混合物が使用される。特定の実施形態において、溶媒は、上述の溶媒クラスの任意の1つ以上の混合物である。
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの作製において立体選択性を付与するため、キラル試薬(キラル補助基と称されることもある)が使用される。本開示の方法では、当業者により及び本明細書でキラル補助基とも称される多くのキラル試薬を使用し得る。かかるキラル試薬の例は、本明細書並びに米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/098264号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々のキラル補助基は参照により援用される)に記載される。
当業者が理解するとおり、DMDオリゴヌクレオチド調製は、例えば、ホスホロアミダイト調製の間、サイクル中の1つ以上のステップの間、サイクル後切断/脱保護の間等に、様々な条件、試薬等を用いて反応成分を活性化し得る。本開示において利用することができる様々な活性化技術としては、限定はされないが、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の活性化技術は参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。特定の活性化技術、例えば、試薬、条件、方法等は、実施例に示す。
一部の実施形態において、本開示のサイクルは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合を形成するための立体選択的縮合/カップリングステップを含む。縮合には、多くの場合、4,5−ジシアノイミダゾール(DCI)、4,5−ジクロロイミダゾール、1−フェニルイミダゾリウムトリフレート(PhIMT)、ベンズイミダゾリウムトリフレート(BIT)、ベンズトリアゾール、3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(NT)、テトラゾール、5−エチルチオテトラゾール(ETT)、5−ベンジルチオテトラゾール(BTT)、5−(4−ニトロフェニル)テトラゾール、N−シアノメチルピロリジニウムトリフレート(CMPT)、N−シアノメチルピペリジニウムトリフレート、N−シアノメチルジメチルアンモニウムトリフレートなどの活性化試薬が使用される。好適な条件及び試薬としては、キラルホスホロアミダイトを含め、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の縮合試薬、条件及び方法は、参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。特定のカップリング技術、例えば、試薬、条件、方法等は、実施例に示される。
最終的な核酸が二量体より大きい場合、未反応の−OH部分が概してブロック化基/キャッピング基でキャッピングされる。オリゴヌクレオチド中のキラル補助基もブロック化基でキャッピングして、キャッピングされた縮合中間体を形成し得る。好適なキャッピング技術(例えば、試薬、条件等)としては、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々のキャッピング技術は参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、キャッピング試薬はカルボン酸又はその誘導体である。一部の実施形態において、キャッピング試薬はR’COOHである。一部の実施形態において、キャッピングステップにより、キラル補助基中の未反応5’OH基及び/又はアミノ基にR’COO−が導入される。一部の実施形態において、サイクルは2つ以上のキャッピングステップを含み得る。一部の実施形態において、サイクルは、カップリング生成物の修飾前に第1のキャッピング(例えば、P(III)からP(V)への変換)を含み、カップリング生成物の修飾後に別のキャッピングを含む。一部の実施形態において、第1のキャッピングはアミド化条件下で実施され、これは例えば、アシル化試薬(例えば、(RC(O))2Oの構造を有する無水物(例えば、Ac2O))及び塩基(例えば、2,6−ルチジン)を含む。一部の実施形態において、第1のキャッピングにより、アミノ基、例えば、インターヌクレオチド結合中のキラル補助基のアミノ基がキャッピングされる。一部の実施形態において、キャッピングステップで形成されるインターヌクレオチドは、
一部の実施形態において、その結合リンがP(III)として存在するインターヌクレオチド結合は、別の修飾インターヌクレオチド結合を形成するように修飾される。多くの実施形態において、P(III)は、求電子剤との反応によって修飾される。本開示では、P(III)に好適な各種の反応を利用し得る。好適な修飾技術(例えば、試薬(例えば、硫化試薬、酸化試薬等)、条件等)としては、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の修飾技術は参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。
に変換される。一部の実施形態において、Pは、
一部の実施形態において、サイクルはサイクルステップを含む。一部の実施形態において、成長するDMDオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基はブロック化され(即ち保護され)、続いてヌクレオシドカップリングパートナーと反応させるため脱ブロック化されなければならない。
特定の段階では、例えば、望ましいDMDオリゴヌクレオチド長さが実現した後、切断及び/又は脱保護が実施されることにより、ブロック化した核酸塩基等が脱保護され、及び支持体からDMDオリゴヌクレオチド生成物が切断される。一部の実施形態において、切断及び脱保護は別々に実施される。一部の実施形態において、切断及び脱保護は、1つのステップにおいて又は2つ以上のステップにおいて、但しその間に生成物の分離を挟まずに実施される。一部の実施形態において、切断及び/又は脱保護には塩基条件及び高温が利用される。一部の実施形態において、特定のキラル補助基には、フッ化物条件が必要である(例えば、TBAF、HF−ET3N等、任意選択で追加の塩基と共に)。好適な切断及び脱保護技術(例えば、試薬、条件等)としては、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の切断及び脱保護技術は、参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。特定の切断及び脱保護技術、例えば、試薬、条件、方法等は実施例に示す。
本開示のDMDオリゴヌクレオチドの調製に好適なサイクルとしては、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号(例えば、スキームI、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f等)、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々のサイクルは、参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。例えば、一部の実施形態において、例示的サイクルはスキームI−fである。特定のサイクルは実施例に示す(例えば、天然リン酸結合の調製については、他のキラル補助基を利用する等)。
本開示におけるDMDオリゴヌクレオチド及びDMDオリゴヌクレオチド組成物の精製及び/又は特徴付けには、様々な精製及び/又は特徴付け技術(方法、計器、プロトコル等)を利用することができる。一部の実施形態において、精製は、各種のHPLC/UPLC技術を用いて実施される。一部の実施形態において、特徴付けは、MS、NMR、UV等を含む。一部の実施形態において、精製及び特徴付けは、例えばHPLC−MS、UPLC−MS等、共に実施され得る。例示的な精製及び特徴付け技術としては、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、国際公開第2018/223056号、国際公開第2018/237194号及び/又は国際公開第2019/055951号(これらの各々の精製及び特徴付け技術は参照によって援用される)に記載されるものが挙げられる。
の構造を有する提供されるキラル試薬を提供することを含む。
本明細書に記載されるとおり、提供される組成物及び方法は、様々な目的、例えば、米国特許第9695211号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2013/0178612号、米国特許出願公開第20150211006号、米国特許出願公開第20170037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/192679号及び/又は国際公開第2017/210647号に記載されるものに有用である。
療法薬として使用されるとき、本明細書に記載される提供されるDMDオリゴヌクレオチド又はDMDオリゴヌクレオチド組成物は医薬組成物として投与される。一部の実施形態において、医薬組成物は、提供されるDMDオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩の治療有効量と、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤及び薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも1つ薬学的に許容可能な不活性成分とを含む。一部の実施形態において、提供される組成物中では、提供されるDMDオリゴヌクレオチドは、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩、例えば、ナトリウム塩、アンモニウム塩等として存在し得る。一部の実施形態において、提供されるDMDオリゴヌクレオチドの塩は、2つ以上のカチオンを、例えば、一部の実施形態では、最大でDMDオリゴヌクレオチド中の負電荷酸性基(例えば、リン酸、ホスホロチオエート等)の数に至るまで含む。当業者が理解するとおり、本明細書に記載されるDMDオリゴヌクレオチドは塩形態、特に薬学的に許容可能な塩形態で提供され、及び/又は利用され得る。
一部の実施形態において、対象には、提供されるDMDオリゴヌクレオチド又はDMDオリゴヌクレオチド組成物、例えば、DMDオリゴヌクレオチドを含む組成物に加えて、追加の治療(限定はされないが、療法剤又は方法を含む)が投与される。一部の実施形態において、1つ又は複数のDMDオリゴヌクレオチドを含む組成物(又は2つ以上の組成物、各々がDMDオリゴヌクレオチドを含む)が追加の治療と共に患者に投与される。
fU*SfC*SfCn001RfG*SfG*SfUn001RfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAmGfG*SfU*SfGn001RfU*SfU*SfC*SfU
(式中、
fは2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表し;及び
n001Rは、リンがRp配置のものである、
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。
fU*SfC*SfC*SfG*SfG*SfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAmGfG*SfU*SfG*SfU*SfU*SfC
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表す)
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。
fC*SfU*SfCn001RfC*SfG*SfGn001RfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAfG*SfG*SfU*SfGn001RfU*SfU*SfC
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表し;及び
n001Rは、リンがRp配置のものである、
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。
fU*SfC*SfC*SfG*SfG*SfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAmGfG*SfU*SfG*SfU*SfU*SfC*SfU
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;及び
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表す)
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。
fC*SfU*SfCn001RfC*SfG*SfGn001RfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAfGfG*SfU*SfGn001RfU*SfU*SfC
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表し;及び
n001Rは、リンがRp配置のものである、
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。
(b)オリゴヌクレオチド組成物は、実施形態9〜11のいずれか1つの組成物である、実施形態12の使用のためのオリゴヌクレオチド組成物。
上記は、本開示の特定の非限定的な実施形態の説明であった。従って、本明細書に説明される本開示の実施形態は、単に本開示の原理の適用の例示に過ぎないことが理解されるべきである。本明細書における例示される実施形態の詳細への言及は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
DMDオリゴヌクレオチド及びその組成物の特定の調製技術は当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、本開示のDMDオリゴヌクレオチド及びDMDオリゴヌクレオチド組成物は、米国特許第9394333号、米国特許第9744183号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2015/0211006号、米国特許出願公開第2017/0037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/015575号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192679号、国際公開第2017/210647号、PCT/米国特許出願公開第18/35687号、PCT/米国特許出願公開第18/38835号及びPCT/米国特許出願公開第18/51398号の1つ以上に記載される技術、例えば、試薬(例えば、固体支持体、カップリング試薬、切断試薬、ホスホロアミダイト等)、キラル補助基、溶媒(例えば、反応、洗浄用等)、サイクル、反応条件(例えば、時間、温度等)等を用いて調製した。
本明細書に例示されるとおり、ホスホロアミデートインターヌクレオチド結合は、本開示において、立体的に純粋な亜リン酸インターヌクレオチド結合を含めた亜リン酸インターヌクレオチド結合から容易に調製することができる。
乾燥アセトニトリル(18mL)中のL−DPSEキラルアミダイト(1.87g、2.08mmol、1.5当量、乾燥アセトニトリルとの真空下における最低でも12時間にわたる共蒸発により予め乾燥させた)及びTBS保護アルコール(500mg、1.38mmol、乾燥アセトニトリルとの真空下における最低でも12時間にわたる共蒸発により予め乾燥させた)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で2−(1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリルトリフルオロメタンスルホネート(CMIMT、5.54mL、0.5M、2当量)を加えた。得られた反応混合物を5分間撹拌し、次にLCMSによってモニタし、次にアセトニトリル(2mL)中の2−アジド−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート(1.18g、4.16mmol、3当量)の溶液を加えた。反応が完了したところで(約5分後、LCMSによりモニタした)、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にジクロロメタン(70mL)に再溶解し、水(40mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。DCM(5%トリエチルアミン)及びMeOHを溶離液として使用してシリカゲルカラム(120g)によって粗生成物を精製した。生成物含有画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物はTEA.HCl塩を含有した。この塩を除去するため、生成物をDCM(50mL)に再溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。淡黄色の泡沫状固体が得られた。収率:710mg(47%)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ −1.38.C51H65FN7O14PSi[M]+についてのMS計算値1078.17,実測値:1078.19.
Rp二量体と同じ手順に従った。L−DPSEキラルアミダイトの代わりにD−DPSEキラルアミダイトを使用した。淡黄色の泡沫状固体が得られた。収率:890mg(59%)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ −1.93.C51H65FN7O14PSi[M]+についてのMS計算値1078.17,実測値:1078.00.
本開示に記載される技術によれば、様々な中性及び/又はカチオン性インターヌクレオチド結合を(例えば、生理的pHで)有するDMDオリゴヌクレオチドを調製することができる。以下に、代表的なかかるインターヌクレオチド結合を含むDMDオリゴヌクレオチドの調製を例示する。
合成スケール:127μmol
合成条件(立体的に純粋なインターヌクレオチド結合)
合成機:AKTA Oligopilot 100
固体支持体:CPG 2’フルオロ−U(85umol/g)
合成スケール:127umol;1.5gm
カラム直径:20mm
カラム容積:6.3mL
単量体:MeCN中0.2M(2’フルオロ−dA−L−DPSE、2’フルオロ−dG−L−DPSE、2’−OMe−A−L−DPSE);20%イソブチロニトリル/MeCN中0.2M(2’フルオロ−dC−L−DPSE、2’フルオロ−U−L−DPSE)
脱ブロック化:トルエン中3%DCA
活性化剤:MeCN中0.6M CMIMT
硫化:ピリジン中0.2Mキサンタンヒドリド
Cap A:MeCN中20%NMI
Cap B:無水酢酸、ルチジン、MeCN(20:30:50)
Pre−Cap:Neat Cap B
単量体:MeCN中0.2M(2’OMeA及び2’OMeG)
脱ブロック化:トルエン中3%DCA
活性化剤:MeCN中0.6M ETT
2−アジド−1,3−ジメチルイミダゾリニウム−ヘキサフルオロホスフェート:MeCN中0.1M
Cap A:MeCN中20%NMI
Cap B:無水酢酸、ルチジン、MeCN
初めに支持体をDMSO、H2O、トリエチルアミン(pH6.8)中5M TEA.HFで処理することによるワンポット脱保護。インキュベーション:3時間、室温、80μL/μmol。続いてアンモニア水(200μL/μmol)の添加。インキュベーション:24時間、35℃。脱保護した材料を0.45μmフィルタを用いて滅菌ろ過した。
収率:72O.D./μmol
二量体合成
この手順は、立体的に純粋な二量体リン酸骨格を作製し、続いてそれをDMDオリゴヌクレオチド(例えば、アンチセンスDMDオリゴヌクレオチド又はASO、一本鎖RNAi剤又はssRNA等)の選択的な部位に取り込むものである。第2の手法は、自動DMDオリゴヌクレオチド合成機を使用して分子を合成することにより、完全DMDオリゴヌクレオチドの特異的部位に非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合を導入するものである。
とりわけ、本開示は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の調製に有用な技術(例えば、キラル補助基、ホスホロアミダイト、サイクル、条件、試薬等)を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、P−N=(式中、Pは結合である)を含む特定のインターヌクレオチド結合、例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合、中性インターヌクレオチド結合等の調製に特に有用である。一部の実施形態において、結合リンは三価である。特定の例示的技術(キラル補助基及びその調製、ホスホロアミダイト及びその調製、サイクル、条件、試薬等)は、本明細書の実施例に記載される。とりわけ、かかるキラル補助基は、参照キラル補助基(例えば、式O、P、Q、Rのもの又はDPSE)と比較したとき、より穏やかな反応条件、より高い官能基適合性、代替的脱保護及び/又は切断条件、より高い粗収率及び/又は精製後収率、より高い粗純度、より高い生成物純度及び/又はより高い(又は実質的に同じ若しくは同等の)立体選択性をもたらす。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=7.81(d,J=7.5Hz,2H),7.75−7.65(m,1H),7.62−7.53(m,2H),7.48(br d,J=7.2Hz,6H),7.25−7.11(m,9H),4.50−4.37(m,1H),3.31−3.11(m,3H),3.04−2.87(m,2H),1.60−1.48(m,1H),1.39−1.24(m,1H),1.11(dtd,J=4.5,8.8,12.8Hz,1H),0.32−0.12(m,1H).
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド合成に有用なホスホロアミダイトを提供する。一部の実施形態において、提供されるホスホロアミダイトは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の調製に特に有用である。一部の実施形態において、提供されるホスホロアミダイトは、P−N=を含むキラル制御されたインターヌクレオチド結合、例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合等の調製に特に有用である。一部の実施形態において、結合リンは三価である。一部の実施形態において、結合リンは五価である。
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の調製に特に有用である技術(例えば、試薬、溶媒、条件、サイクルパラメータ、切断方法、脱保護方法、精製方法等)を提供する。一部の実施形態において、かかるインターヌクレオチド結合、例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合等は、P−N=(式中、Pは結合リンである)を含む。一部の実施形態において、結合リンは三価である。一部の実施形態において、結合リンは五価である。本明細書において実証されるとおり、本開示の技術は、穏和な反応条件、高い官能基適合性、代替的脱保護及び/又は切断条件、高い粗収率及び/又は精製後収率、高い粗純度、高い生成物純度及び/又は高い立体選択性をもたらすことができる。
以下には、コントロールドポアグラス(CPG)低バルク密度固体支持体(例えば、CNAリンカーCPG(600Å LBD)による2’−fC(アセチル))を使用したWV−13864の例示的調製手順を記載する。有用なホスホロアミダイトとしては、5’−ODMTr−2’−F−dA(N6−Bz)−(L)−DPSEホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−F−dC(N4−Ac)−(L)−DPSEホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−F−dG(N2−iBu)−(L)−DPSEホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−F−dU−(L)−DPSEホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−OMe−G(N2−iBu)−(L)−DPSEホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−F−dC(N4−Ac)−(L)−PSMホスホロアミダイト、5’−ODMTr−2’−F−dG(N2−iBu)−(L)−PSMホスホロアミダイト、5’−DMT−2’−OMe−A(Bz)−β−シアノエチルホスホロアミダイト及び5’−DMT−2’−OMe−C(Ac)−β−シアノエチルホスホロアミダイトが挙げられる。
合成を開始するため、5’−ODMTr−2’−F−dC(N4−Ac)−CPG固体支持体をトルエン中3%(DCA)での処理による5’−ヒドロキシルからのDMTr保護基の酸触媒除去に供した。DMTr除去ステップは通常、濃い赤色又はオレンジ色で可視化されたと共に、UV watchコマンドによって436nmの波長でモニタすることができる。
アミダイトをアセトニトリル(ACN)又は20%イソブチロニトリル(IBN)/80%ACNのいずれかに密度補正なしに0.2Mの濃度で溶解させた。この溶液は、使用の4時間以上前に分子篩(3Å)で乾燥させた(15〜20%、v/v)。
Cap B(Ac2O/2,6−ルチジン/MeCN(2:3:5、v/v/v))を使用した。一部の実施形態において、Cap−1は、例えばキラル補助基上の、第二級アミン基をキャッピングした。一部の実施形態において、第二級アミンの不完全な保護は、カップリングの失敗又は1つ以上の副生成物の形成を招く副反応につながり得る。一部の実施形態において、Cap−1はエステル化に効率的な条件ではないこともある(例えば、未反応5’−OHのキャッピングに関してCap−2(第2のキャッピング)と比べて効率が低い条件)。
Cap−1後、亜リン酸中間体P(III)を硫化試薬で修飾した。例示的調製では、1.2CV(6〜7当量)の硫化試薬(0.1M XH/ピリジン−ACN、1:1、v/v)をフロースルーモードの合成カラムを通じて6分の接触時間で送達してP(V)を形成した。
Cap−1後、ACN中の好適な試薬(例えば、ADIHなどの−N3を含む)を使用して中性インターヌクレオチド結合(PN結合)を形成した。例示的調製では、それぞれのサイクルにおいて、fG−L−PSMについて10.3当量の0.25M ADIHで10分の接触時間及びfC−L−PSMについて25.8当量の0.3M ADIHで15分の接触時間を利用した。
標準アミダイトサイクルにCap−1ステップは不要であった。固体支持体への標準アミダイトのカップリング後、亜リン酸中間体P(III)を0.05Mのヨウ素/水/ピリジン溶液で酸化してP(V)を形成した。例示的調製では、効率的な酸化のため、3.5当量の酸化溶液をフロースルーモードによって2分の接触時間でカラムに送り込んだ。
各サイクルの固相DMDオリゴヌクレオチド合成でのカップリング効率は約97〜100%であり、例えばDMTrカチオンの放出によってモニタした。典型的には脱トリチル化モニタリングによれば1〜3%の、固体支持体上の未結合の残留5’−ヒドロキシル基を、Cap A(アセトニトリル(NMI/ACN=20/80、v/v)中20%N−メチルイミダゾール)及びCap B(20%:30%:50%=Ac2O:2,6−ルチジン:ACN(v/v/v))試薬(例えば、1:1)でブロック化した。両方の試薬(例えば、0.4CV)をフロースルーモードによって0.8分の接触時間でカラムに送り込み、配列形成の失敗を防止した。キャッピングされていないアミン基もこのステップで保護され得る。
一部の実施形態において、提供される技術は、P−N=(式中、Pは結合リンである)を含むインターヌクレオチド結合を含むDMDオリゴヌクレオチドの調製に特に有効である。一部の実施形態において、提供される技術は、DMDオリゴヌクレオチド中間体を塩基と接触させることを含む。一部の実施形態において、接触は、望ましいDMDオリゴヌクレオチド長さが実現した後に実施される。一部の実施形態において、かかる接触により、P−N=(式中、Pは結合リンである)を含むインターヌクレオチド結合を含むDMDオリゴヌクレオチドがもたらされる。一部の実施形態において、接触により、キラル補助基(例えば、分子の残りの部分に炭素原子を介して連結したG2を含み、且つその炭素原子が少なくとも1つの電子求引基に連結されるもの(例えば、WV−CA−231、WV−CA−236、WV−CA−240等))が除去される。一部の実施形態において、接触は、塩基又は実質的にOH−不含若しくは水不含(無水)の塩基溶液を利用して実施される。一部の実施形態において、塩基はアミン(例えば、N(R)3)である。一部の実施形態において、塩基はN,N−ジエチルアミン(DEA)である。一部の実施形態において、塩基溶液は20%DEA/ACNである。一部の実施形態において、塩基とのかかる接触により、P−N=を含むインターヌクレオチド結合の1つ以上の位置に代わりに天然リン酸結合を有する副生成物のレベルが低下する。
塩基との接触後、DMDオリゴヌクレオチドは更なる切断及び脱保護に曝される。例示的調製では、補助基の除去(例えば、DPSE)、切断及び脱保護は2ステップのプロセスであった。ステップ1では、DMDオリゴヌクレオチドを有するCPG固体支持体を1×TEA−HF溶液(DMSO:水:TEA.3HF:TEA=43:8.6:2.8:1=v/v/v/v、100±5uL/umol)により27±2℃で6±0.5時間処理した。次にバルクスラリーを濃水酸化アンモニウム(28〜30%、200±10mL/mmol)により37±2℃で24±1時間処理して(ステップ2)、固体支持体からDMDオリゴヌクレオチドを放出させた。粗生成物をろ過によって回収した。ろ液を固体支持体の洗浄液(例えば、水)と合わせた。一部の実施形態において、実測収率は約80〜90OD/umolであった。
本開示では、本開示の技術の特性及び/又は活性の評価に、様々な技術、例えば、米国特許第9394333号、米国特許第9744183号、米国特許第9605019号、米国特許第9598458号、米国特許出願公開第2015/0211006号、米国特許出願公開第2017/0037399号、国際公開第2017/015555号、国際公開第2017/192664号、国際公開第2017/015575号、国際公開第2017/062862号、国際公開第2017/160741号、国際公開第2017/192679号及び国際公開第2017/210647号等に記載されるものを利用することができる。一部の実施形態において、本開示の技術、例えば、DMDオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び使用方法は、予想外にも、好適な参照技術(例えば、同じ塩基配列を有するが、生理的pHで中性及び/又はカチオン性インターヌクレオチド結合を有しないDMDオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物に基づく技術)と比較して優れた結果を実証する。以下には、本開示に記載されるDMDオリゴヌクレオチドの特性及び/又は活性の評価に有用であり得る例示的技術を記載する。当業者は、以下に例示される条件は異なり得る/変更し得ること並びにそれに加えて及び/又はそれに代えて、他の好適な試薬、温度、条件、時間、量等を本開示において利用し得ることを理解する。
DMDΔ52及びDMDΔ45−52筋芽細胞は、5%FBS、1×ペニシリン−ストレプトマイシン及び1×L−グルタミンを補足した完全骨格筋成長培地(Promocell、Heidelberg、独国)に維持した。フラスコ又はプレートをMatrigel:DMEM溶液(1:100)で好適な時間、例えば30分間にわたってコートし、その後Matrigel:DMEM溶液を吸引によって除去してから、細胞を完全骨格筋成長培地に播種した。
1日目:好適な細胞成長容器、例えば6ウェルプレート又は24ウェルプレートをMatrigel:DMEM溶液でコートする。ある条件、例えば37℃、5%CO2で好適な時間、例えば30分間にわたってインキュベートする。吸引し、細胞成長容器に好適な数の細胞、例えば6ウェルプレートでは合計1500μlの完全成長培地中に150K細胞/ウェル、24ウェルプレートでは500ulの成長培地中に30K細胞/ウェルを播種する。好適な条件で好適な期間にわたって、例えば、37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
1日目:6ウェルプレート又は24ウェルプレートをMatrigel:DMEM溶液でコートする。37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。吸引し、6ウェルプレートでは合計1500μlの完全成長培地中に150K細胞/ウェル、24ウェルプレートでは500ulの成長培地中に30K細胞/ウェルを播種する。37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
1日目:6ウェルプレート又は24ウェルプレートをMatrigel:DMEM溶液でコートする。37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。吸引し、6ウェルプレートでは合計1500μlの完全成長培地中に150K細胞/ウェル、24ウェルプレートでは500ulの成長培地中に30K細胞/ウェルを播種した。37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
1日目:6ウェルプレート又は24ウェルプレートをMatrigel:DMEM溶液でコートする。37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。吸引し、6ウェルプレートでは合計1500μlの完全成長培地中に150K細胞/ウェル、24ウェルプレートでは500ulの成長培地中に30K細胞/ウェルを播種した。37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
本開示の一部の例示的実施形態を説明したが、前述の説明が単に例示であり、限定するものではなく、単に例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかなはずである。多くの変形形態例及び他の例示的な実施形態が当業者の範囲内にあり、本開示の範囲内に含まれるものと企図される。詳細には、本明細書に提供される例の多くは、方法動作又はシステム要素の具体的な組み合わせを含むが、それらの動作及びそれらの要素が、同じ目的を達成するため他の方法で組み合わされ得ることが理解されなければならない。一実施形態のみに関連して考察される動作、要素及び特徴が、他の実施形態における同様の役割から除外されることは意図されない。更に、以下の特許請求の範囲に記載される1つ以上のミーンズプラスファンクション限定について、存在する場合、記載される機能の実施について本明細書に開示される手段に手段が限定されることは意図されず、記載される機能の実施について現在公知の又は後に開発される任意の手段が範囲内に包含されることが意図される。
Claims (21)
- WV−13826:
fU*SfC*SfC*SfG*SfG*SfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAmGfG*SfU*SfG*SfU*SfU*SfC
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表す)
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。 - WV−13835:
fU*SfC*SfC*SfG*SfG*SfU*SfU*SmCfU*SmG*SfA*SmAmGfG*SfU*SfG*SfU*SfU*SfC*SfU
(式中、
fは、2’−F修飾ヌクレオシドを表し;
*Sは、Spホスホロチオエートを表し;及び
mは、2’−OMe修飾ヌクレオシドを表す)
の構造を有するオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩形態。 - 塩形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記塩形態は、ナトリウム塩である、請求項6に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記ナトリウム塩中のナトリウムイオンの数は、前記オリゴヌクレオチド中のホスホロチオエート及びリン酸結合の総数に等しい、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記オリゴヌクレオチドの同じ塩基配列のオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤に対して、前記オリゴヌクレオチドについて強化されている、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
- 治療有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤及び薬学的に許容可能な担体から選択される薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物。
- 溶液である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 疾患の治療における使用のためのオリゴヌクレオチド組成物であって、前記使用は、標的転写物のスプライシングを変化させることを含み、前記オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の前記標的転写物と接触されるとき、前記組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して前記転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物。
- (a)前記標的転写物の前記スプライシングは、前記組成物が存在しない場合に対して変化され、好ましくは、前記標的転写物は、ジストロフィンのプレmRNAであり、前記変化は、前記組成物が存在しない場合に対して増加したレベルで1つ以上のエクソンがスキップされることであり、より好ましくは、ジストロフィンのエクソン53は、前記組成物が存在しない場合に対して増加したレベルでスキップされるか;又は
(b)前記オリゴヌクレオチド組成物は、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物である、請求項12に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド組成物。 - 前記使用は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに罹り易いか又はそれに罹患している対象に、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項9〜13のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項9〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- DMDを予防又は治療する方法であって、DMDに罹り易いか又はそれに罹患している対象に有効量のDMDオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
- 前記対象は、エクソン51スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異であり、それを有し、及び前記DMDオリゴヌクレオチドは、エクソン51スキッピングを提供することができる、請求項15に記載の方法。
- 前記対象は、エクソン53スキッピングに適しているDMD遺伝子の突然変異であり、それを有し、及び前記DMDオリゴヌクレオチドは、エクソン53スキッピングを提供することができる、請求項15に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドは、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項15に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドは、請求項9〜13のいずれか一項に記載の組成物において投与される、請求項15に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、本明細書に記載されるキラル補助基、ホスホロアミダイト若しくはアジド試薬又は条件を使用することを含む方法。
- 本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド、キラル補助基、ホスホロアミダイト、組成物又は方法。
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