JP2021521180A - 幹細胞移植のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、ファンコニ貧血(FA)の治療を含む、HSC移植に使用するための遺伝子改変された造血幹細胞(HSC)を含む造血細胞の集団を調製する方法に関する。
本出願は、2018年4月11日に出願された米国仮出願第62/656,292号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形式コピー(ファイル名:ROPA_008_01WO_SeqList_ST25、記録日:2019年4月11日、ファイルサイズ約52キロバイト)。
エクスビボを介した標的細胞への遺伝子導入は、細胞および遺伝子治療に臨床的に適用される方法である。HSCを含むCD34濃縮細胞集団の単離およびエクスビボでの遺伝的な改変は、非標的細胞への遺伝子導入の減少、およびそれにより、例えば、遺伝子治療ベクターなどの遺伝的な改変因子の必要性/量を低減する、2つの大きな利点を提供し、これにより、遺伝的に改変されたHSCの臨床生産に関連するコストが低減される。遺伝的に改変されたHSCの移植のためのモデル系は、FAである。FAの状況下において開発された方法は、他の障害および状態にも適用可能である。
ファンコニ貧血(FA)は、製剤製造にとっていくつかの固有な課題を提示する。FAについては、他のエクスビボ遺伝子療法用途と同様に、遺伝子導入のための標的細胞集団は、 CD34細胞表面タンパク質を発現する。FA患者について、CD34+細胞をフローサイトメトリーによって分析すると、BM細胞の低い割合は、健康な個体と比較したCD34+であり、それぞれ1〜3%と比較して0.1〜1.5%である。FA患者のmPB出発物質から製造された薬物物質からのより低い絶対CD34+細胞は、年齢とともに減少するFA患者における限られたCD34+細胞の確立された特徴を考えると、不思議ではなかった。しかしながら、これは、製造される医薬品の潜在的な有効性に直接影響を及ぼすため、FA患者からのCD34+収率の低下および純度の悪さが懸念されていた。
一態様では、本開示は、遺伝子改変CD34+細胞を含む、CD34+細胞が濃縮された細胞の集団を調製する方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、2つのCD34濃縮細胞集団を調製することを含み、一方は低ストリンジェンシー条件を使用して調製され、他方は高ストリンジェンシー条件を使用して調製される。本明細書で示されるように、低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の組み合わせの使用は、対象におけるCD34+幹細胞の予想外に効果的な再構成を有利にもたらす。
配列番号:24のヌクレオチド2649〜2882もしくは配列番号:25のポリヌクレオチド1296〜2153を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:24のポリヌクレオチド2031〜2156もしくは配列番号:25のポリヌクレオチド889〜933を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:24のポリヌクレオチド1586〜9495もしくは配列番号:25のポリヌクレオチド934〜1295を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:24のポリヌクレオチド9262〜9495もしくは配列番号:25のポリヌクレオチド8056〜8289を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:24のポリヌクレオチド1586〜1789もしくは配列番号:25のポリヌクレオチド1〜577を含むかまたはそれからなる配列。
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配列番号:24のヌクレオチド3541〜4051もしくは配列番号:25のヌクレオチド2335〜2845を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:25のヌクレオチド8361〜8482を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:25のヌクレオチド8502〜8657を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:25のヌクレオチド9731〜9871を含むかまたはそれからなる配列。
配列番号:24のヌクレオチド9731〜9871もしくは配列番号:25のヌクレオチド8700〜9714を含むかまたはそれからなる配列。
(i)ホスホグリセートキナーゼ(PGK)プロモーター配列またはその機能的バリアントもしくは断片、
(ii)ヒトFANCAタンパク質またはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列、および
(iii)ウッドチャック肝炎ウイルス(WPRE)配列の転写後調節要素
を含む。
(i)ヒトホスホグリセートキナーゼ(PGK)プロモーター配列、
(ii)ヒトFANCAタンパク質をコードする配列、および
(iii)変異型WPRE配列
を含む。
a)5’LTR、任意に改変された5’LTR、
b)cPPT配列、
c)PGKプロモーター配列、任意にヒトPGKプロモーター配列、および
d)ヒトFANCAタンパク質をコードする配列、任意にcDNA配列またはコドン最適化配列、
e)変異型WPRE配列、
f)3’LTR、任意に改変された3’LTR
を含む。
本開示の特定の態様は、高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団のシステムまたは組み合わせに関し、これらのいずれかまたは両方は、遺伝子治療ベクターで形質導入されている。いくつかの実施形態は、高ストリンジェンシーCD34濃縮および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の組み合わせを含み、これらのいずれかまたは両方は、ヒトFANC遺伝子、例えば、FANCA、FANCC、またはFANCGを含むレンチウイルスベクター、または機能的バリアントおよびその断片を含むFANCタンパク質をコードする核酸配列で形質導入されている。いくつかの実施形態は、高ストリンジェンシーCD34濃縮および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の組み合わせを含み、これらのいずれかまたは両方は、CRISPR、TALEN、ジンクフィンガー、またはメガヌクレアーゼ遺伝子編集システムなどの遺伝子編集または遺伝子修復を受けている。いくつかの実施形態は、高ストリンジェンシーCD34濃縮および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の組み合わせを含み、これらは免疫不全障害などの疾患または状態に関連する導入遺伝子を含むレンチウイルス(または他のウイルス)ベクターで形質導入されている。
高および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団での患者の治療
患者1は、ファンコニ貧血を呈した。その後、患者1は、G−CSFおよびプレリキサンを用いて動員し、続いて連日で2回のアフェレーシス収集を行った。同じ臨床試験における他のFA患者と比較して、患者1は、循環CD34細胞の末梢血分析によって示されるCD34細胞の適度な動員を有し、他の患者と同様の動員動態を有した。2回のアフェレーシス収集の後、収集したHSPCを2つの末梢血生体試料に分けた。
(表1B)CD34濃縮後
ファンコニ貧血−A患者からの開始細胞数、およびCD34+細胞純度、および得られた細胞集団
Aph:アフェレーシス
TNC: 総有核細胞数
低:修正したCliniMACS枯渇プログラム
高:標準CliniMACS CD34濃縮プログラム
系統枯渇細胞集団による治療の比較有効性
患者2は、ファンコニ貧血を呈した。末梢血生体試料を、実施例1と同等の手順を用いて動員アフェレーシスによって患者2から得た。系統枯渇細胞集団は、生体試料をCD3/CD14/CD16/CD19試薬で標識し、Miltenyi BiotecCliniMACS(登録商標)システムを枯渇モードで使用して、標識された細胞の試料を枯渇させることによって調整した。系統枯渇CD34選択は、1.6%の相対純度で、CD34+細胞の56%の収率をもたらした。低純度は、選択プロセス中にCD34+細胞から精製されなかった他の造血細胞型に起因する。CD34細胞の収率および純度は、低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団において患者1で達成されたものと同等であった。高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団は、調製しなかった。系統枯渇細胞集団は、FANCA遺伝子産物をコードする組換え遺伝子療法ベクターで形質導入し、生成物2.1として指定した。
より高い収率のための低ストリンジェンシー条件の修正、および結果として生じる細胞集団による治療
患者3は、ファンコニ貧血を呈する。末梢血生体試料は、実施例1と同等の手順を用いて動員アフェレーシスによって患者3から得られる。アフェレーシス収集後、収集したHSPCを2つの末梢血生体試料に分ける。
高および低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団でCRISPR−CASを使用する遺伝子治療
生体試料を追加の患者から採取し、実施例3に記載されるように高ストリンジェンシーおよび低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を調製する。組み換え遺伝子療法を創出し、これは内因性FANC遺伝子の指示された修復が可能な遺伝子編集システムを提供するように設計した。遺伝子編集システムは、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードするポリヌクレオチド、gRNA、および修復鋳型を含む。修復鋳型は、追加の患者におけるFANC遺伝子(例えば、FANCA)に対する既知の変異(複数可)と重複する配列断片を含む。高ストリンジェンシーおよび低ストリンジェンシーCD34濃縮集団の一方または両方を組換え遺伝子療法ベクターと接触させ、次いで2つのCD34濃縮細胞集団の混合物を患者の各々に自家移植する。患者は、急速なインビボ選択生着動態を示す。この治療プロトコルは、造血、好中球、赤血球、血小板における多系統の増加をもたらす。移植前に患者において低下していた造血系統の回復は、臨床的成功のための説得力のあるエンドポイントである。
Claims (52)
- ファンコニ貧血の治療を必要とする対象においてファンコニ貧血を治療する方法であって、
(i)前記対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって調製された、高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団、および
(ii)前記対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団
を前記対象に提供する段階を含み、
前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および/または前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の一方または両方が、
(i)ファンコニ貧血相補群(FANC)ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、組換え遺伝子治療ベクター、または
(ii)内因性変異FANC遺伝子の直接修復を標的とする遺伝子編集システム
によって遺伝的に改変され、かつ
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、任意で同じ生体試料である、前記方法。 - (a)高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって、前記対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を調製する段階、
(b)低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって、前記対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を調製する段階、
(c)前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の一方または両方を、
(i)ファンコニ貧血相補群A(FANCA)ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、前記組換え遺伝子治療ベクター、または
(ii)前記内因性変異FANC遺伝子の直接修復を標的とする前記遺伝子編集システム
で遺伝的に改変する段階、ならびに
(d)前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を前記対象に提供する段階
をさらに含み、
それにより、ファンコニ貧血を治療する、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、前記対象がG−CSF、プレリキサフォル、またはG−CSFおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することが、CD34+細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第1の生体試料を適用すること、洗浄緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスを1回以上洗浄すること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を溶出することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することが、CD34+細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第2の生体試料を適用すること、前記第2の生体試料の非結合画分を前記捕捉マトリックスに流れさせること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を溶出することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が遺伝的に改変される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が遺伝的に改変される、請求項1、2、6、または7に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合よりも2〜4倍大きい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える純度または30%を超える純度でCD34+細胞を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、30%未満の純度でCD34+細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、35%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換え遺伝子治療ベクターが、
(a)真核生物で活性なプロモーター配列、および
(b)ヒトFANC遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトFANC遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記FANC遺伝子が、FANCA、FANCC、およびFANCGから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記遺伝子編集システムが、
(a)Casタンパク質またはCasタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(b)gRNA、および
(c)内因性FANC遺伝子における1つ以上の変異と重複する前記FANC遺伝子またはその断片を含む配列を含む、修復鋳型
を含み、
sgRNAが、前記修復鋳型を前記FANC遺伝子に誘導するように構成され、前記FANC遺伝子が、FANCA、FANCC、およびFANCGから選択され、かつ前記遺伝子編集システムは、内因性FANC遺伝子の直接修復が可能である、請求項1に記載の方法。 - 前記対象におけるファンコニ貧血の血液学的徴候の発生を阻害し、進行を停止し、および/または進行を逆転させる方法であって、前記ファンコニ貧血の血液学的徴候が、骨髄不全、血小板減少、白血球減少、汎血球減少、好中球減少、および貧血のうちの1つ以上から任意に選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択がビーズ系磁気選択によって実行される、請求項2に記載の方法。
- 前記末梢血に対して1回以上のアフェレーシスを実行することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 経時的に遺伝子改変フランコニア貧血細胞の進行的増加をもたらす、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を投与する前に前記対象において減少していた1つ以上の造血系統の回復をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の造血系統が、リンパ球、好酸球、好中球、赤血球、および血小板のうちの1つ以上を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記対象に前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を投与する前に前記対象において減少していた1つ以上の血液学的パラメータの回復をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液学的パラメータがヘモグロビンである、請求項22に記載の方法。
- ファンコニ貧血の治療のための遺伝的に改変された細胞を調製するための方法であって、
(a)高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって、対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を調製する段階、
(b)低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって、対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を調製する段階、および
(c)前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の一方または両方を、ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターで遺伝的に改変する段階であって、前記遺伝子治療ベクターが、ファンコニ貧血相補群(FANC)ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチドを任意に含む、段階
を含む、前記方法。 - 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、請求項24に記載の方法。
- 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、前記対象がG−CSF、プレリキサフォル、またはG−CSFおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、請求項25に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することが、CD34+細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第1の生体試料を適用すること、洗浄緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスを1回以上洗浄すること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を溶出することを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することが、CD34+細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第2の生体試料を適用すること、前記第2の生体試料の非結合画分を前記捕捉マトリックスに流れさせること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団を溶出することを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、請求項24に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、請求項24〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合よりも2〜4倍大きい、請求項240〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える純度または30%を超える純度でCD34+細胞を含む、請求項24〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、30%未満の純度でCD34+細胞を含む、請求項24〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項24〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、35%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項24〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターが、
(a)真核生物で活性なプロモーター配列、および
(b)ヒトFANC遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトFANC遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記FANC遺伝子が、FANCA、FANCC、およびFANCGから選択される、請求項24〜35のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターが、内因性FANC遺伝子の直接修復が可能である遺伝子編集システムを含み、前記遺伝子編集システムが、
(a)Casタンパク質またはCasタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(b)gRNA、および
(c)前記内因性FANC遺伝子における1つ以上の変異と重複する前記FANC遺伝子またはその断片を含む配列を含む、修復鋳型
を含み、
前記sgRNAが、前記修復鋳型を前記FANC遺伝子に誘導するように構成され、前記FANC遺伝子が、FANCA、FANCC、およびFANCGから選択される、請求項24〜35のいずれか一項に記載の方法。 - 前記(a)および/または(b)の選択が、ビーズ系磁気選択によって実行される、請求項24に記載の方法。
- 前記(a)および/または(b)の選択が、CD34と特異的に結合する抗体またはその機能的断片を使用して実行される、請求項24または38に記載の方法。
- 前記(a)および/または(b)の選択が、10〜20mL/分の流速を使用して実行される、請求項24または38に記載の方法。
- (a)第1の生体試料から高ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって調製された、高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団、および
(b)第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でCD34+細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団
を含み、
前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団の一方または両方が、ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターと接触する、前記組成物。 - 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、請求項41に記載の組成物。
- 前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、対象がG−CSF、プレリキサフォル、またはG−CSFおよびプレリキサフォルの組成物で治療された後に前記対象から得られた末梢血である、請求項41に記載の組成物。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団におけるCD34+細胞の割合よりも2〜4倍大きい、請求項41〜43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える純度または30%を超える純度でCD34+細胞を含む、請求項41〜44のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、30%未満の純度でCD34+細胞を含む、請求項41〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、20%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項41〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、35%を超える収率でCD34+細胞を含む、請求項41〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記高ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、請求項41〜48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低ストリンジェンシーCD34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、請求項41〜49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組換え遺伝子送達ベクターが、
(a)真核生物で活性なプロモーター配列、および
(b)ヒトFANCAポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトFANCポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記FANC遺伝子が、FANCA、FANCC、およびFANCGから選択される、請求項41〜50のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項41〜51のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
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