JP2021519750A - 自己免疫疾患および癌を治療するための可溶性インターロイキン7受容体(sIL7R)調節療法 - Google Patents
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Abstract
Description
なし。
本発明は、NIHにより授与されたF32−NS087899による政府支援により実施された。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。
本発明は一般に、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)または癌を治療するために、可溶性IL7R(sIL7R)を、それぞれ、減らすまたは増やす新規療法に関する。
この発明の特徴および利点をより完全に理解するために、以降で、添付図面に加えて、本発明の詳細な説明に言及がなされる。
この手法は、別のSM−ASOであるIL7R−006を明らかにした。これは、イントロン6内の配列をブロックすることにより高レベルのエクソン6含有を促進する。SM−ASO IL7R−006(UAAUAAAGAGGGUGAUUGUG)の標的配列内に、イントロン6の5’スプライス部位の近くにポリアデニル化シグナル(AAUAAA)が存在し、これは、発明者らが以前にエクソン6のスキッピングを促進することを見出したもので、おそらく、CPSF1により結合された場合に5’−スプライス部位をブロックすることによる(Evsyukova et al.,2013)。しかし、本発明のIL7R−006オリゴヌクレオチドは、追加のスプライシング調節配列を含む20nt配列をブロックし、これは、Evsyukova et al.,2013で報告された結果とは異なる。
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Claims (73)
- それを必要としている対象において高レベルのインターロイキン7受容体の可溶性アイソフォーム(sIL7R)を伴う疾患または状態を治療する方法であって、エクソン6のスプライシングに影響を与えるインターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するオリゴヌクレオチドを含む組成物の有効量を投与することを含み、前記オリゴヌクレオチドが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつIL7Rの可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、エクソン内スプライシング抑制配列(ESS)および/またはイントロン内スプライシング抑制配列(ISS)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりIL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を高め、かつsIL7Rの発現を減らす、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の任意の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表1のいずれかの配列から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはそのいずれかの部分、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、次記の少なくとも1つから選択される自己免疫障害である、請求項1に記載の方法:多発性硬化症、I型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、強直性脊椎炎、原発性胆汁性肝硬変、または潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸炎症候群、または疾患または状態のない正常な対象に比べてsIL7Rが上昇される任意の他の状態。
- 前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項1に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、IL7Rエクソン5〜エクソン7境界を標的化することによりエクソン6を欠くIL7R mRNAの分解を高める、請求項1に記載の方法。
- 前記SM−ASOとミトキサトロン(mitoxatrone)、インターフェロンベータ1a、PEG−インターフェロンベータ1a、アザチオプリン、フィンゴリモド、ナタリズマブ、メチルプレドニゾロン、またはオクレリズマブ:の少なくとも1種から選択される自己免疫疾患または炎症性疾患である疾患または状態を治療するために有効な1種または複数の活性薬剤との併用療法をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 患者から細胞を取得するステップおよびエクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するオリゴヌクレオチドを一時的にまたは永久的に発現するようにその細胞を改変するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子治療での使用のためのエクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するオリゴヌクレオチドを発現するベクターを生成すること、および前記ベクターで患者を治療することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- エクソン6のスプライシングに影響を与えるインターロイキン7受容体(IL7R)のプレmRNA中の配列に特異的に結合する、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)であるオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、組成物。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、エクソン内スプライシング抑制配列(ESS)および/またはイントロン内スプライシング抑制配列(ISS)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりIL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を高め、かつsIL7Rの発現を減らす、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項15に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の任意の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表1のいずれかの配列から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはそのいずれかの部分から、完全にまたは部分的にのいずれかで、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む、請求項15に記載の組成物。
- 次記の少なくとも1つから選択される自己免疫障害の治療に適している、請求項15に記載の組成物:多発性硬化症、I型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、強直性脊椎炎、原発性胆汁性肝硬変、または潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸炎症候群、またはsIL7Rが上昇される任意の他の状態。
- 前記オリゴヌクレオチドが、IL7Rエクソン5〜エクソン7境界を標的化することによりエクソン6を欠くIL7R mRNAの分解を高める、請求項15に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、発現ベクター中に存在する、請求項15に記載の組成物。
- インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAのエクソン6の含有を増やす方法であって、エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)に接触させることを含み、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、方法。
- 前記組成物中のSM−ASOが、エクソン内スプライシング抑制配列(ESS)および/またはイントロン内スプライシング抑制配列(ISS)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりIL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を高め、かつsIL7Rの発現を減らす、請求項25に記載の方法。
- 前記組成物中のSM−ASOが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項25に記載の方法。
- 前記SM−ASO中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の任意の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記SM−ASO中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記SM−ASOが、IL7Rエクソン5〜エクソン7境界を標的化することによりエクソン6を欠くIL7R mRNAの分解を高める、請求項25に記載の方法。
- 前記SM−ASOが、エクソン6を欠くIL7R mRNAの翻訳を阻止する、請求項25に記載の方法。
- 前記SM−ASOが、表1のいずれかの配列、またはその部分から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはそのいずれかの部分から、完全にまたは部分的にのいずれかで、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、次記の少なくとも1つから選択される、請求項25に記載の方法:多発性硬化症、I型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、強直性脊椎炎、原発性胆汁性肝硬変、または潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸炎症候群、またはsIL7Rが上昇される任意の他の状態。
- インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中のエクソン6の含有を増やす組成物であって、エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中の配列に特異的に結合するスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)に接触させることを含み、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、組成物。
- 前記SM−ASOとミトキサトロン(mitoxatrone)、インターフェロンベータ1a、PEG−インターフェロンベータ1a、アザチオプリン、フィンゴリモド、ナタリズマブ、メチルプレドニゾロン、またはオクレリズマブから選択される自己免疫性または自己免疫疾患を治療するために有効な1種または複数の活性薬剤との併用療法をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中の配列に特異的に結合する、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)であるオリゴヌクレオチドを含む核酸を発現するベクターであって、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、ベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドである、請求項37に記載のベクター。
- それを必要としている対象において多発性硬化症を治療する方法であって、エクソン6のスプライシングに影響を与えるインターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)を含む組成物の有効量を投与することを含み、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を増やしかつ薬学的に許容可能な賦形剤中の前記IL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を減らす、方法。
- 前記SM−ASOと多発性硬化症の治療に有効な1種または複数の活性薬剤との併用療法をさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 多発性硬化症の治療のための前記1種または複数の薬剤が、ミトキサトロン(mitoxatrone)、インターフェロンベータ1a、PEG−インターフェロンベータ1a、アザチオプリン、フィンゴリモド、ナタリズマブ、メチルプレドニゾロン、またはオクレリズマブから選択される、請求項40に記載の方法。
- それを必要としている対象において癌を治療する方法であって、エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するオリゴヌクレオチドを含む組成物の有効量を投与することを含み、前記オリゴヌクレオチドが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を増やす、方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)である、請求項42に記載の方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、エクソン内スプライシング促進配列(ESE)および/またはイントロン内スプライシング促進配列(ISE)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりエクソン6の含有を減らし、かつsIL7Rの発現を増やす、請求項42に記載の方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項42に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項42に記載の方法。別の態様では、前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表2の配列(配列番号14〜50)のいずれか、またはその部分から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表2の配列(配列番号14〜50)のいずれか、またはその部分を標的にする、請求項42に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記癌が、従来の免疫療法に対し低い応答を示す(例えば、肝細胞癌)、請求項42に記載の方法。
- 前記SM−ASOと限定されないが、免疫チェックポイント抑制剤、治療抗体、従来の化学療法剤、または放射線治療などの癌を治療するために有効な1種または複数の活性薬剤との併用療法を提供することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- エクソン6のスプライシングに影響を与えるインターロイキン7受容体(IL7R)のプレmRNA中の配列に特異的に結合する、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)であるオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らしかつIL7Rの可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を増やす、組成物。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、エクソン内スプライシング促進配列(ESE)および/またはイントロン内スプライシング促進配列(ISE)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりIL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らし、かつsIL7Rの発現を増やす、請求項52に記載の方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項52に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の任意の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、表2の配列(配列番号14〜50)のいずれか、またはその部分から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、全体的にまたは部分的にのいずれかで、表2の配列(配列番号14〜50)のいずれかを標的にする、請求項52に記載の方法。別の態様では、前記組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む。
- 前記組成物が、癌を治療するための投与に適応される、請求項52に記載の方法。
- インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中のエクソン6の含有を減らす方法であって、エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNAの配列に特異的に結合するスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)に接触させることを含み、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らし、かつIL7Rの可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を増やす、方法。
- 前記組成物中のオリゴヌクレオチドが、エクソン内スプライシング促進配列(ESE)および/またはイントロン内スプライシング促進配列(ISE)からなる群の少なくとも1つにおいてIL7RプレmRNA中の配列に特異的に結合し、それによりIL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らし、かつsIL7Rの発現を増やす、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物中のSM−ASOが、イントロン−エクソンスプライス部位、ブランチポイント配列、および/またはポリピリミジントラクトでIL7RプレmRNA上の配列に特異的に結合する、請求項60に記載の方法。
- 前記SM−ASO中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、1つまたは複数のホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアリデート(phosphoroaridate)、モルホリノ、アミデートカルバメート(amidate carbamate)、カルボキシメチル、アセトアミデート、ポリアミド、スルホネート、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、および/またはアルキルシリル置換体;完全に修飾された糖ホスフェート骨格、ロックド核酸骨格、ペプチド骨格、ホスホトリエステル骨格、ホスホラミデート骨格、シロキサン骨格、カルボキシメチルエステル骨格、アセトアミデート骨格、カルバメート骨格、チオエーテル骨格、架橋メチレンホスホネート骨格、ホスホロチオエート骨格、メチルホスホネート骨格、アルキルホスホネート骨格、ホスフェートエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、アルキルホスホノチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、カーボネート骨格、ホスフェートトリエステル骨格、カルボキシメチルエステル骨格、メチルホスホロチオエート骨格、ホスホロジチオエート骨格、p−エトキシ結合を有する骨格などの、部分的にまたは完全に改変された骨格;2’−O−メチル(2’−O−メチルヌクレオチド)、2’−O−メチルオキシエトキシ(2’−O−MOE)、2’−O−アルキル修飾糖部分、または二環式糖部分などの糖修飾;ヌクレオチド模倣物質、ペプチド核酸(PNA)、モルホリノ核酸、シクロヘキセニル核酸、アンヒドロヘキシトール核酸、グリコール核酸、トレオース核酸、およびロックド核酸(LNA)、ならびに前述のいずれかの2つ以上の任意の組み合わせ:から選択される、(1)リボースまたは他の糖単位、(2)塩基、または(3)骨格の修飾または置換を含む非天然に起こる改変を含む、請求項60に記載の方法。別の態様では、前記SM−ASO中の少なくとも1つまたは複数のヌクレオチドが、前記ヌクレオチド塩基に対する非天然に起こる改変を含む。
- 前記SM−ASOが、IL7Rエクソン5〜エクソン7境界を標的化することによりエクソン6を欠くIL7R mRNAの安定性を高める、請求項60に記載の方法。
- 前記SM−ASOが、エクソン6を欠くIL7R mRNAの翻訳を強化する、請求項60に記載の方法。
- 前記SM−ASOが、表2の配列のいずれか、またはその部分から、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、またはIL7R RNA内の全標的配列に対して少なくとも70、75、80、84、85、88、92、93、94、95、または96%の同一性を有する配列から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、前記表2の配列のいずれかを標的にする、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤、塩、または担体をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 前記障害が、癌の1種である、請求項60に記載の方法。
- インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中のエクソン6の含有を減らすための組成物であって、エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中の配列を特異的に結合するスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)に接触させることを含み、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を増やす、組成物。
- 前記組成物が、前記SM−ASOと限定されないが、免疫チェックポイント抑制剤(例えば、ニボルバム)、治療抗体(例えば、ハーセプチン)、従来の化学療法剤(例えば、タキソール)、または放射線治療などの、癌を治療するために有効な1種または複数の活性薬剤との併用療法をさらに含む、請求項70に記載の方法。
- エクソン6のスプライシングに影響を与える前記インターロイキン7受容体(IL7R)プレmRNA中の配列に特異的に結合する、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)またはスプライス調節アンチセンスオリゴヌクレオチド(SM−ASO)であるオリゴヌクレオチドを含む核酸を発現するベクターであって、前記SM−ASOが、IL7RプレmRNA中のエクソン6の含有を減らしかつIL7Rの前記可溶性アイソフォーム(sIL7R)の発現を増やす、ベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドである、請求項72に記載のベクター。
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