JP2021512919A - 異所性骨化を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月9日に出願された米国仮出願第62/628,649号および2018年5月3日に出願された米国仮出願第62/666,235号の優先権の利益を主張する。前述の出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
HOのための処置の選択肢は、骨が、多くの場合、外科的切除後に再発するので、限定されており、一部の患者は、その感覚がある場所に起因して、切除不能のHOを有し得る。手術の危険性は、特に、再発を前にすると、切除の利益を上回り得る。したがって、HOを処置するための有効な治療のための満たされていない高い必要性が存在する。
一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列と少なくとも97%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了するアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号18と少なくとも80%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号18と少なくとも90%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号18と少なくとも95%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号18と少なくとも97%同一のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、TβRII部分の細胞外ドメインは、配列番号18のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、N末端リーダー配列を含む。一部の実施形態では、N末端リーダー配列は、配列番号22〜24のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、N末端リーダー配列は、配列番号23のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、異種部分は、免疫グロブリンFcドメインである。一部の実施形態では、免疫グロブリンFcドメインは、ヒト免疫グロブリンFcドメインである。一部の実施形態では、異種部分は、配列番号49と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、異種部分は、配列番号49と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、異種部分は、配列番号49と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、異種部分は、配列番号49と少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、異種部分は、配列番号49のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、25アミノ酸長未満である。一部の実施形態では、リンカーは、10〜25アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、15〜25アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、17〜22アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、21アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n=≧2)を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n=≧3)を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n=≧4)を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号21のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号4〜7のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号6のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号63のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号65のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号15のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、TβRIIポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸185〜592を含まない。一部の実施形態では、TβRIIポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸1〜22を含まない。一部の実施形態では、ポリペプチドは、a)配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および10、9、8、7、6、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むTβRIIポリペプチド部分;b)配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むリンカー部分;c)配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および25、20、15、10、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含む異種部分;ならびにd)必要に応じて、リーダー配列(例えば、配列番号23)からなるか、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、a)配列番号18のアミノ酸配列、および10、9、8、7、6、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むTβRIIポリペプチド部分;b)配列番号6のアミノ酸配列、および5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むリンカー部分;c)配列番号49のアミノ酸配列、および25、20、15、10、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含む異種部分;ならびにd)必要に応じて、リーダー配列(例えば、配列番号23)からなるか、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、a)配列番号18の配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、TβRII部分の細胞外ドメイン;b)配列番号49の配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種部分;c)細胞外ドメインおよび異種部分を連結するリンカー部分であって、リンカーが、配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、リンカー部分を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、a)配列番号18のアミノ酸配列を含む、TβRII部分の細胞外ドメイン;b)配列番号49のアミノ酸配列を含む、異種部分;c)細胞外ドメインおよび異種部分を連結するリンカー部分であって、リンカーが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、リンカー部分を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、リーダー配列を含まないか、またはリーダー配列は、除去されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸から選択される1つまたは複数の改変アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドはグリコシル化される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、CHO細胞におけるポリペプチドの発現のグリコシル化パターン特性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、100pM未満の平衡解離定数(KD)でヒトTGFβ1に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、75pM未満の平衡解離定数(KD)でヒトTGFβ1に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、60pM未満の平衡解離定数(KD)でヒトTGFβ3に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、50pM未満の平衡解離定数(KD)でヒトTGFβ3に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、1.0nM未満のIC50でTGFβ1を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.25nM未満のIC50でTGFβ1を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.1nM未満のIC50でTGFβ1を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.05nM未満のIC50でTGFβ1を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.3nM未満のIC50でTGFβ3を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.1nM未満のIC50でTGFβ3を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.05nM未満のIC50でTGFβ3を阻害する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、0.04
nM未満のIC50でTGFβ3を阻害する。一部の実施形態では、レポーター遺伝子アッセイは、CAGAレポーターアッセイである。
本明細書に記載のタンパク質は、他に規定のない限り、ヒト形態である。タンパク質についてのNCBI参照は以下の通りである:ヒトTβRIIアイソフォームA(hTβRIIlong)、NP_001020018.1およびヒトTβRIIアイソフォームB(hTβRIIshort)、(NP_003233.4)。ヒトからの天然TβRIIタンパク質の配列は、図1および2において説明される。一部の実施形態では、TβRIIタンパク質は、マウス、ラット、ウシまたはサルなどの非ヒト動物由来である。
2.TGFβアンタゴニスト
A.TβRIIポリペプチドおよびベータグリカンポリペプチド
B.核酸および製造の方法
C.抗体
D.低分子
E.核酸
3.スクリーニングアッセイ
4.例示的な治療的使用
5.医薬組成物
例示
受容体融合タンパク質バリアントの作製
TβRII ECDバリアント
ヒトTβRIIの可溶性細胞外部分およびヒトFc部分を含むTβRII融合タンパク質を作製した。それぞれの融合タンパク質について、配列番号18のアミノ酸配列を有するTβRIIアミノ酸配列を、いくつかの異なるリンカーの1つによって、配列番号49のアミノ酸配列を有するIgG Fc部分と融合した。それぞれの融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列(下記)を有するTPAリーダー配列も含んでいた。
TβRII ECDバリアント
(A)下記に示すNおよびC末端で切断されたhTβRIIshort(35〜153)またはhTβRIIlong(60〜178)アミノ酸配列(配列番号32)。
細胞に基づくアッセイにおける受容体融合タンパク質バリアントによる分化リガンド阻害
(実施例3)
異所性骨化動物モデルにおけるTβRII−Fcの効果
参照による組み込み
Claims (84)
- 有効量の形質転換成長因子−β(TGFβ)アンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、異所性骨化(HO)を処置するための方法。
- 前記異所性骨化が、脊髄損傷、外傷、脳損傷、熱傷、骨折、筋肉挫傷、関節形成術/関節置換術、股関節手術/人工股関節置換術、寛骨臼手術/寛骨臼置換術、肘の骨折、下腿の長骨の骨折、戦闘関連外傷、肢切断、成人の呼吸促迫症候群を管理するために使用される神経筋遮断、非外傷性脊髄症からなる群から選択される1つもしくは複数の障害または状態と関連する、請求項1に記載の方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、進行性骨化性線維異形成症(FOP)を処置するための方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、進行性骨性異形成症(POH)を処置するための方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、線維性骨異形成症を処置するための方法。
- 関節拘縮、関節強直、疼痛、痙縮、腫脹の発熱、神経血管圧迫症候群および褥瘡からなる群から選択されるHOの1つまたは複数の合併症の重症度または期間を予防または低減する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記患者における異所性骨化の重症度または期間を予防または低減する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記異所性骨化が、骨、皮膚、皮下組織、骨格筋、関節の近傍の線維症組織、血管壁および靱帯からなる群から選択される1つまたは複数の組織で起こる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 異所性骨化、FOP、POHまたは線維性骨異形成症を処置するための追加の活性薬剤または支持療法の投与をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 異所性骨化、FOP、POHまたは線維性骨異形成症を処置するための前記追加の活性薬剤または支持療法が、イソトレチノイン、エチドロネートと経口コルチコステロイド、マレイン酸ペルヘキシリン、ALK2低分子阻害剤、パロバロテン、レチノイン酸受容体ガンマアゴニスト、レチノイン酸受容体アルファアゴニスト、アクチビン抗体(例えば、REGN 2477などのアクチビンA抗体)、ALK2の対立遺伝子特異的RNA干渉、ビスホスホネート、放射線療法、抗炎症剤(例えば、インドメタシン、イブプロフェンおよびアスピリン)および他動可動域の訓練または他の可動化技術などの保存的処置からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記追加の活性薬剤または支持療法が、アクチビンアンタゴニストによる処置である、請求項10に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、アクチビン抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記アクチビン抗体が、アクチビンA抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、形質転換成長因子−β受容体II(TβRII)ポリペプチドである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、
a.配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも75%同一のアミノ酸配列;および
b.配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも75%同一のアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了するアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了する配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了するアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号18と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号18と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、
a.TβRII部分の細胞外ドメイン;および
b.異種部分
を含む融合ポリペプチドであり、
前記TβRII部分の細胞外ドメインが、
i)配列番号1の23〜35位のいずれかで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれかで終了する配列、または
ii)配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号18と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記TβRII部分の細胞外ドメインが、配列番号1の23〜35位のいずれかで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれかで終了する配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列からなる、請求項27に記載の方法。
- 前記TβRII部分の細胞外ドメインが、配列番号2の23〜60位のいずれかで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれかで終了する配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列からなる、請求項27に記載の方法。
- 前記TβRII部分の細胞外ドメインが、配列番号18と少なくとも80%同一のアミノ酸配列からなる、請求項27に記載の方法。
- 前記異種部分が、免疫グロブリンFcドメインである、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンFcドメインが、ヒト免疫グロブリンFcドメインである、請求項32に記載の方法。
- 前記異種部分が、配列番号49と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記異種部分が、配列番号49のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の方法。
- 融合タンパク質が、リンカードメインをさらに含む、請求項27から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが、10〜25アミノ酸長の間である、請求項36に記載の方法。
- 前記リンカーが、
a.(GGGGS)n(式中、n=≧2);
b.(GGGGS)n(式中、n=≧3);
c.(GGGGS)n(式中、n=≧4);ならびに
d.配列番号4〜7、19、21、25、26および40のいずれか1つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項36に記載の方法。 - 前記リンカーが、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号13、65または68のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸185〜592を含まない、請求項14から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸1〜22を含まない、請求項14から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、
a)配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および10、9、8、7、6、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むTβRIIポリペプチド部分;
b)配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むリンカー部分;
c)配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列、および25、20、15、10、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含む異種部分;ならびに
c)必要に応じて、リーダー配列(例えば、配列番号23)
からなるか、またはこれらから本質的になる、請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、
a)配列番号18のアミノ酸配列、および10、9、8、7、6、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むTβRIIポリペプチド部分;
b)配列番号6のアミノ酸配列、および5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含むリンカー部分;
c)配列番号49のアミノ酸配列、および25、20、15、10、5、4、3、2または1以下の追加のアミノ酸を含む異種部分;ならびに
d)必要に応じて、リーダー配列(例えば、配列番号23)
からなるか、またはこれらから本質的になる、請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、
a)配列番号18の配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、TβRII部分の細胞外ドメイン;
b)配列番号49の配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種部分;
c)前記細胞外ドメインおよび前記異種部分を連結するリンカー部分であって、前記リンカーが、配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、
a)配列番号18のアミノ酸配列を含む、TβRII部分の細胞外ドメイン;
b)配列番号49のアミノ酸配列を含む、異種部分;
c)前記細胞外ドメインおよび前記異種部分を連結するリンカー部分であって、前記リンカーが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、請求項14に記載の方法。 - 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも85%、90%、95%、97%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、リーダー配列を含まないか、または前記リーダー配列が、除去されている、請求項14から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸から選択される1つまたは複数の改変アミノ酸残基を含む、請求項14から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、グリコシル化される、請求項52に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、CHO細胞におけるポリペプチドの発現のグリコシル化パターン特性を有する、請求項53に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、TGFβ1およびTGFβ3に結合する、請求項14から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、TGFβ1およびTGFβ3のシグナル伝達を阻害する、請求項14から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TβRIIポリペプチドまたは融合ポリペプチドが、ホモ二量体である、請求項14から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TβRII、ALK5およびベータグリカンの1つもしくは複数に結合する抗体または抗体の組合せである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体または抗体の組合せである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、フレソリムマブである、請求項59に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1およびTGFβ3に結合する抗体または抗体の組合せであるが、前記抗体または抗体の組合せが、TGFβ2に結合しない、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TβRII、ALK5およびベータグリカンの1つもしくは複数を阻害する低分子または低分子の組合せである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TβRII、ALK5およびベータグリカンの1つもしくは複数を阻害するヌクレオチドまたはヌクレオチドの組合せである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、低分子またはヌクレオチドから選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、アクチビンAを阻害する低分子またはヌクレオチドである、請求項11に記載の方法。
- 有効量の形質転換成長因子−β(TGFβ)アンタゴニストおよびアクチビンアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、異所性骨化(HO)を処置するための方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストおよびアクチビンアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、進行性骨化性線維異形成症(FOP)を処置するための方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストおよびアクチビンアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、進行性骨性異形成症(POH)を処置するための方法。
- 有効量のTGFβアンタゴニストおよびアクチビンアンタゴニストを必要な患者に投与することを含む、線維性骨異形成症を処置するための方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、請求項14から63に定義されるいずれか1つに対応する、請求項66から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、抗体、低分子またはヌクレオチドから選択される、請求項66から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、アクチビンAを阻害する、請求項71に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ2もしくはTGFβ3の1つまたは複数に結合する抗体であり、前記アクチビンアンタゴニストが、アクチビンに結合する抗体である、請求項66から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβ抗体が、TGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する、請求項73に記載の方法。
- 前記TGFβ抗体が、TGFβ1およびTGFβ3に結合するが、TGFβ2に結合しないか、またはTGFβ2に(例えば、少なくとも1×10−7MのKDを超えて)実質的に結合しない、請求項73に記載の方法。
- 前記抗体が、アクチビンAに結合する、請求項73から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストおよびアクチビンアンタゴニストが、TGFβ1、TGFβ3およびアクチビンAに結合する多重特異性抗体である、請求項66から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、ベータグリカンポリペプチドである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TβRIIポリペプチドおよびALK5ポリペプチドを含むヘテロ多量体である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、TβRIIポリペプチドおよびベータグリカンポリペプチドを含むヘテロ多量体である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、ALK5ポリペプチドおよびベータグリカンポリペプチドを含むヘテロ多量体である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ベータグリカンポリペプチドが、配列番号51もしくは55と少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、94%、95%、97%、99%または100%同一であるアミノ酸配列、またはこれらの生物活性断片を含む、請求項80または81に記載の方法。
- 前記ALK5ポリペプチドが、配列番号70もしくは74と少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、94%、95%、97%、99%または100%同一であるアミノ酸配列、またはこれらの生物活性断片を含む、請求項79または81に記載の方法。
- 前記ヘテロ多量体が、ヘテロ二量体である、請求項79から81のいずれか一項に記載の方法。
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