JP2021510161A - ウォゴニンで疼痛を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月9日に提出された米国仮特許出願第62/615,072号、および2018年11月6日に提出された米国仮特許出願第62/756,188号の利益を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
変形性関節症(OA)疼痛の治療のためのウォゴニンの使用を調べた。具体的には、浸透促進剤を含むクリームで局所的に適用される少量のウォゴニンを使用する利点を調べた。この調査では、表2に示すクリーム製剤を使用した。ウォゴニンを投与するための追加の例示的なクリーム製剤を表3に示す。
ホイール使用のデータは有望であったが、炎症のみを阻害して疼痛をブロックすることは、OAの進行をブロックするには不十分である。実験の終わりに(28日目)、マウスを犠牲にし、膝を収集して、固定し、以前にSpencer K MSおよびJeffrey Z Kartchner W.Journal of Arthritis.2015;04(03)に報告されているように、修正MankinスコアおよびHtrA1発現について調査した。HtrA1は、OAの進行に関連するバイオマーカーカスケードの最初のものである。
DMSOまたは浸透促進剤を含むクリームのいずれかで局所的に適用される少量のウォゴニンを使用して第2の実験を行った。表1に示すクリーム製剤を使用した。この調査では、OAはDMM手術によって誘発された。手術から24時間後に、処置を患部の膝に適用した。処置には、膝蓋腱の位置の皮膚に適用された10μLのDMSO(500μMウォゴニン)中の0.00000142gウォゴニン(n=5)、膝蓋腱の位置の皮膚に適用された10μLのDMSO(n=5)、膝蓋腱の位置の皮膚に適用された0.0000000028gウォゴニン(10μLのG2クリームE/10μMのウォゴニン)(n=5)が含まれた。処置は3日ごとに28日間行なった。手術直後、マウスをアクティビティホイールケージに入れ、ケージ内のホイールの使用をコンピューターで記録した。実験を開始してから7日後、DMSOまたはクリーム中のいずれかのウォゴニンを投与されたマウスは、DMSOのみよりも大幅に高いホイール使用を示した。14日目まで、クリームを投与されたマウスは、依然として大幅に高いホイール使用を示したが、一方、DMSO処置またはDMSO+ウォゴニン処置の間には差はなかった。28日目に、このパターンが繰り返された。結果を表5にまとめる。
方法
マウスおよび関節不安定化の手順
17日齢、28日齢のC57BL/6マウス(処置n=12)、(偽n=5)を性別で無作為化し、内側半月板(DMM)の不安定化を以前に記載されているのと同様に実施した(Larkin DJ et al.,Frontiers in physiology.2013;4:121およびMankin HJ.The New England journal of medicine.1974;291(24):1285〜92を参照)。手短に言うと、室内気を補充したイソフルランガスを使用してマウスに麻酔をかけ、毛皮を切り取り、外科用ヨードスクラブ剤で洗浄し、続いて70%アルコールで洗浄して、右膝関節周囲の皮膚を準備した。残りの手順は、無菌技術を使用して、Wild Heerbrugg 355110(Wild Heerbrugg AG,Switzerland)外科用顕微鏡下で行なった。内側半月靱帯を鈍的切開により露出させ、関節領域を視覚化した。続いて、11番メスを使用して半月靭帯を横に切開し、内側半月板の変位を可能にした。関節半月板の変位を目視で確認した。関節包および皮膚の両方を、7−0吸収性Vicryl縫合糸(Ethicon,Inc.,Somerville,NJ,USA)を使用して閉じた。これらの手順は、Brigham Young University IACUCによって承認されたプロトコル16−0501に基づいて行った。
治療クリームは、10μMのウォゴニンを含有するArthritis Wonder(登録商標)であった。偽クリームは、基本的にはウォゴニンを含まないArthritis Wonder(登録商標)であった。具体的には、表7に示すように、450mLのバッチは、384mLの再蒸留水、0.128gのジメチルスルホン(MSM)、30.9mLのポリエチレングリコール、35.5mLのペパーミント油、0.64gのヤシ油、および1.28gのシアバターからなった。
手術後28日目にマウスを安楽死させ、右膝を回収し、4%パラホルムアルデヒドで固定してから、以前に記載されているように脱灰、およびパラフィン包埋を行った(Larkin DJ et al.,Frontiers in physiology.2013;4:121およびMankin HJ.The New England journal of medicine.1974;291(24):1285〜92)を参照)。以前に記載されているように(Larkin et al.,2013)、膝を切断し、対応する切片をサフラニンOおよびファストグリーンで染色した。関節組織の写真は、CellSens(登録商標)ソフトウェアとOlympus BX51光学顕微鏡に接続したOlympus DP72デジタルカメラとを使用して、10倍と20倍の倍率で撮像した。
OAスコアリング The Osteoarthritis Research Society International(OARSI)(Glasson,S.S.,et al.,2010を参照)のスコアリングシステムを使用して、以前に記載されているようにOAの重症度を評価した(Holt,D.W.,et al.,Osteoarthritis−like changes in the heterozygous sedc mouse associated with the HtrA1−Ddr2−Mmp−13 degradative pathway:a new model of osteoarthritis.Osteoarthritis Cartilage,2012.20(5):p.430〜9を参照)。
以前に記載されているように、すべてのマウスからのマウス膝関節の連続切片を表すスライド上のNFκβの免疫組織化学(IHC)(Zhang,H.X.,et al.,Renal−protective effect of thalidomide in streptozotocin−induced diabetic rats through anti−inflammatory pathway.Drug Design Development and Therapy,2018.12:p.89〜98を参照)。手短に言うと、スライドを脱パラフィンし、次いで5%ウシ血清アルブミンで1時間ブロックした。1:200希釈のNFκβに対するウサギポリクローナル一次抗体(ab16502 Abcam,Cambridge,MA,United States)、1:200希釈のMmp−13(ab39012 Abcam,Cambridge,MA,United States)、1:100希釈のTGF−β1(ab64715 Abcam,Cambridge,MA,United States)。これらの抗体を検体に適用し、4℃で一晩インキュベートした。2日目に、スライドをPBSですすぎ、ヤギ抗ウサギビオチン化二次抗体(ab64256 Abcam,Cambridge,MA,United States)とともにインキュベートした。スライドをPBSですすぎ、次いでアビジン/ビオチンABCミックス(Vectastain elite ABCキット)とともにインキュベートした。3回目のすすぎの後、ペルオキシダーゼ基質(Vector Labs,NovaRED)を使用して呈色反応を開始した。陰性対照は、一次抗体を添加せずに染色することにより、調製した。染色強度の違いを、野生型対照と定性的に比較した。染色した細胞のブラインド計数は、ImageJ(NIH,Bethesda,MD,United States)を使用して行った。
ヒト軟骨細胞(TC28a2 Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)を、10%ウシ胎児血清(F−2442−50ML Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)を補充したEmbryoMax(登録商標)DMEM(SLM−120 B Millipore,St.Louis,MO,USA)中で80%コンフルエンスまで培養した。処置は、以下からなった:
1.無処置プレート:古い培地を除去し、10mLの新鮮な培地と交換する。4時間インキュベートする。培地を除去し、PBSで3回すすぎ、製造元のプロトコル(R1054 ZYMO Research,Irvine,CA,USA)に従って全RNAを収集する。
2.(DMSOに溶解した)10μMのウォゴニンで処置する。古い培地を除去し、ウォゴニンを含む10mLの馴化培地と交換する。4時間インキュベートする。培地を除去し、PBSで3回すすぎ、製造元のプロトコル(R1054 ZYMO Research,Irvine,CA,USA)に従って全RNAを収集する。
3.(dds水に溶解した)1ng/mLのIL−1βで処置する。古い培地を除去し、IL−1βを含む10mLの馴化培地と交換する。4時間インキュベートする。培地を除去し、PBSで3回すすぎ、製造元のプロトコル(R1054 ZYMO Research,Irvine,CA,USA)に従って全RNAを収集する。
4.10μMのウォゴニンで処置し、1時間待って、1ng/mLのIL−1βを加え、4時間インキュベートする。古い培地を除去し、ウォゴニンを含む10mLの馴化培地と交換する。1時間インキュベートする。10μLの1ng/mLのIL−1βを加える。細胞培養皿内で培地をピペットで静かに上下させて3回混合する。4時間インキュベートする。培地を除去し、PBSで3回すすぎ、製造元のプロトコル(R1054 ZYMO Research,Irvine,CA,USA)に従って全RNAを収集する。
処置したマウスおよび無処置マウスの28日目のMankinスコアおよびOARSIスコアの統計的有意性を、二元配置分散分析検定を使用して得た。嚢胞様病変(CLL)とNFκβ染色された細胞との違いを、混合モデル(ANOVA)統計的手法によって決定した。すべての統計分析は、Brigham Young Universityの統計学部によって行われた。
変形性関節症の評価
The Osteoarthritis Society International(OARSI)は、従来のMankinスコアリングシステムの代わりに関節のOAを評価するためのさらに全体的な手順を開発した(Glasson,S.S.,et al.,The OARSI histopathology initiative − recommendations for histological assessments of osteoarthritis in the mouse.Osteoarthritis Cartilage,2010.18 Suppl 3:p.S17−23を参照)。OARSIスコアリングを、関節の健康状態を評価するために、サフラニンOで染色した膝切片で行なった。表7(TC)による試験組成物で処置されたマウスは、0.426の平均スコアを有したが、偽クリーム(SC)で処置されたマウスは、1.332の平均スコアを有した(図3)。二元配置分散分析検定で分析した場合、TCで処置されたマウスは、SCで処置されたマウスと比較して、OARSIスコアが有意に低かったP<0.05。TCを使用すると、OARSIスコアが大幅に減少した。*P<0.05
関節の健康状態のために新たに識別されるマーカーは、タイドマーク、軟骨の石灰化ゾーン、およびセメントラインからなる軟骨骨接合部の嚢胞様病変(CLL)の欠如または存在である(Zhang,Z.J.,J.Beckett,およびL.Schon,Cyst−Like Lesions at Chondro−Osseous Junction.Calcified Tissue International,2017.101(5):p.549〜552参照)。CLLの数は、TCおよびSC処置マウスのサフラニンO/ファストグリーン染色した膝切片で計数した。TCを投与されたマウスは、SCマウスの11と比較して、平均6.2のCLLを示した(図4)。混合モデル(ANOVA)統計的手法によって決定されたように、SCマウス(p<0.01)と比較して、TCマウスにおいてCLLが有意に少なかった。TCを使用すると、CCLの数が大幅に減少した。*P<0.01
免疫組織化学を行って、TCおよびSC処置したマウスからのマウス膝関節の切片で、ウォゴニンと一次繊毛との相互作用を評価した。スライドをNFκβ、Tgf−β1またはMmp−13に対する抗体で染色した。免疫組織化学染色の定性的な結果を、脛骨プラトーのすぐ遠位にある関節軟骨の定義された200×900ピクセル領域内の、それぞれのバイオマーカーに対して陽性染色された細胞のパーセンテージと、軟骨細胞の総数とを算出することにより定量的に分析した。すべての定量分析はImageJ(National Institutes of Health,Bethesda,MD)を使用して行った。ANOVA検定を使用して、活性化NFκβに対して陽性染色された軟骨細胞が大幅に少ないことを観察し、TC試料とSC試料間のNFκβに対する陽性染色の平均パーセンテージと平均軟骨細胞数の違いを検出した(図5)。TCを使用すると、NFκβに対する染色細胞数が大幅に減少した。*P<0.01
Claims (31)
- 患者において疼痛を軽減または緩和する方法であって、約1μM〜約500μMの治療有効量のウォゴニンまたはその誘導体を含む組成物を、疼痛を有する前記患者の1か所以上の部位に局部投与することと、前記疼痛を軽減または緩和することとを含む方法。
- 前記疼痛が筋骨格痛および関節炎痛から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記筋骨格痛が、筋肉痛、筋挫傷、筋打撲、または筋断裂から生じる、請求項2に記載の方法。
- 前記筋骨格痛が、腱痛、腱挫傷、腱打撲、または腱断裂から生じる、請求項2に記載の方法。
- 前記関節炎痛が変形性関節症痛である、請求項2に記載の方法。
- 前記関節炎痛が関節リウマチ痛である、請求項2に記載の方法。
- 前記投与が、局所投与、経皮投与、皮下投与および局部注射から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が経皮投与である、請求項1に記載の方法。
- ウォゴニンの単回用量が3.73×10−9g/Kg〜約1.87×10−6g/Kgである、請求項1に記載の方法。
- ウォゴニンの1日用量が1日当たり1.12×10−8g/Kg〜約5.61×10−6g/Kgである、請求項1に記載の方法。
- 前記ウォゴニンが、即時放出局所製剤、遅延放出局所製剤、連続的放出局所製剤、または持続放出局所製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 1種以上の追加の抗炎症薬が、前記ウォゴニンの投与の前、後、または同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、約1μM、5μM、10μM、20μM、40μM、60μM、80μM、100μM、120μM、140μM、160μM、180μM、200μM、220μM、240μM、260μM、280μM、300μM、320μM、340μM、360μM、380μM、400μM、420μM、440μM、460μM、480μM、および500μMのウォゴニンから選択されるウォゴニンの濃度を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、液体、擦式剤、フォーム、クリーム、溶液、乳剤、ゲル、スプレー、ワイプ、ローション、もしくはパッチまたはそれらの組み合わせの形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物がクリームである、請求項14に記載の方法。
- 前記クリームが1種以上の経皮浸透促進剤を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記患者による前記疼痛の知覚が、前記ウォゴニンの投与後に約10%〜約100%軽減される、請求項1に記載の方法。
- 患者において関節炎の関節を治療し、治癒を促進する方法であって、ウォゴニンまたはその誘導体を含む組成物を約1μM〜約500μMの治療有効量で前記患者の1か所以上の関節炎の関節に局部的に投与し、それによって前記関節炎の関節を治療し、治癒を促進することを含む、方法。
- 前記投与が、局所投与、経皮投与、皮下投与および局部注射から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記投与が前記関節炎の関節内の炎症を軽減する、請求項18に記載の方法。
- ウォゴニンで治療されていない関節炎の関節と比較して、軟骨および滑液を含む前記関節炎の関節内またはその近くを取り囲むセラミドの発現が増加し、TGF−β1が増加し、MMP−13が減少し、HtrA1が減少し、NFκBが減少し、AGEが減少する、請求項18に記載の方法。
- ウォゴニンで治療されていない関節炎の関節と比較して、サイトカインHtrA1、MMP−13、NFκB、およびAGEの前記発現が少なくとも20%低下し、TGF−β1、セラミド、およびBBS3が少なくとも20%上昇する、請求項21に記載の方法。
- 前記関節炎の関節が変形性関節症の関節である、請求項18に記載の方法。
- 前記治療有効量が、嚢胞様病変(CLL)の減少、OARSIスコアの低下、および軟骨分解の一次繊毛経路の阻害のうちの1つ以上を含む効果を誘発する、請求項18に記載の方法。
- 約1μM〜約500μMの濃度のウォゴニンまたはその誘導体と、美容的にまたは皮膚科学的に許容される担体とを含む局所疼痛組成物。
- 前記組成物が、液体、擦式剤、フォーム、クリーム、溶液、乳剤、ゲル、スプレー、ワイプ、ローション、もしくはパッチ、またはそれらの組み合わせの形態である、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が、界面活性剤、乳化剤、脂肪、脂肪酸、トリグリセリド、溶媒、増粘剤、皮膚コンディショニング剤、キレート剤、芳香剤、浸透促進剤、およびそれらの組み合わせから選択される1種以上の賦形剤を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記1種以上の賦形剤が、セテアリルアルコール、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、グリセリン、シアバター、エトキシジグリコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸peg−100、ステアリン酸、ブチレングリコール、ジメチコン、セイヨウハッカ(ペパーミント)油、ヤシ油、ポリエチレングリコール、プルーナスアミグダルスダルシス(スイートアーモンド)油、アクリル酸ヒドロキシエチル/、アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、セテアレス−20、ジメチルスルホン、スクアラン、フェノキシエタノール、カプリリルグリコール、アクリレーツ/アクリル酸アルキルc10−30クロスポリマー、キサンタンガム、エチルヘキシルグリセリン、ヘキシレングリコール、グルタミン酸二酢酸四ナトリウム、ポリソルベート60、イソステアリン酸ソルビタン、アロエバーバデンシス葉汁、およびメントール、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項26に記載の組成物。
- ジメチルスルホン、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、ペパーミント油、ヤシ油、およびシアバターのうちの1つ以上を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が
a).約0.03%〜約5%のジメチルスルホン、
b).約1%〜約8%のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、
c).約1%〜約7%のペパーミント油、
d).約0.3%〜約50%のシアバター、
e).約0.14%〜約26%のヤシ油、および
f).約15%〜約85%の水を含む、請求項28に記載の組成物。 - 前記ウォゴニンが約90%〜約100%純粋である、請求項24に記載の組成物。
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