JP2021506985A - 瘢痕を最小化することにおける使用のための神経毒 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月18日出願の米国仮出願第62/599,972号の優先権の利益を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
本開示は、瘢痕を最小化するための神経毒の使用に関する。
第1の態様では、瘢痕を最小化するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで患者に、速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を行う患者における瘢痕形成の予防のための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、創傷の周囲の動的張力を速やかに低下させるための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を最近行った患者においておよび創傷の瘢痕が可視化する前に、瘢痕形成を予防するための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、既に瘢痕を有する患者において瘢痕を治療するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
一実施形態では、速効性神経毒は、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、約0.2ナノグラム〜約2ナノグラムの間の量を含む。
別の実施形態では、皮膚切開または裂傷の近くの筋肉の活動は、低下し、したがって、瘢痕形成を減少させるまたは予防する。
別の実施形態では、ボツリヌス毒素は、高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、「速効性」のボツリヌス毒素は、やはり高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり作用する神経毒と組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。一実施形態では、よりゆっくり作用する神経毒は、ボツリヌス毒素サブタイプA(BoNT/A)である。
他の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり回復する神経毒と組み合わせた、高速回復のボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。
別の実施形態では、本方法は、追加の外科手技を含む。例えば、開示される実施形態は、例えば、皮膚充填剤注射、アイリフト、鼻形成術、豊胸術、開放骨折、裂傷の治療などと組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与を含む。
BoNT/Eによる早発性の筋弛緩効果として、対象、例えば、顔の裂傷の修復を行う対象などにおける創傷治癒の改善および瘢痕形成の減少を示す。BoNT/Eにより提供されたより短時間の筋弛緩(2〜4週間)は、BoNT/A生成物による3〜4カ月と比較して、やはり望ましい。
一実施形態では、創傷は、対象における基底細胞癌または有棘細胞癌の除去のために生成する。別の実施形態では、創傷は、モース術中に生成する。
さらなる別の実施形態では、創傷は、顔面である。他の実施形態では、創傷は、眼の周り、前頭部上、鼻の上、頭皮上、または耳の周りである。
さらなる別の実施形態では、創傷は、前頭部上の単一の創傷である。
他の実施形態では、BoNT/Eを含む配合物または組成物は、筋肉内投与される。
別の実施形態では、本配合物は、モース術後約10分〜約1時間以内に投与される。
他の実施形態では、瘢痕の出現は、臨床医により、VAS(視覚的アナログスケール)を用いて評価される。別の実施形態では、瘢痕の出現は、対象により、瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS:Scar Cosmesis Assessment and Rating Scale)を用いて評価される。さらなる別の実施形態では、瘢痕の出現は、対象により、患者および観察者の瘢痕評価スケール(Patient and Observer Scar Assessment Scale)を用いて評価される。
別の態様では、瘢痕の出現を改善する方法が提供される。本方法は、発赤を減少させる、こわばりを減らすおよび/または瘢痕の変色を減らすために有効な量で、ボツリヌス毒素E型を含む配合物を、創傷の近くで投与するステップを含み、発赤、こわばりおよび/または変色の減少は、創傷治癒の最初の48時間、72時間、1週間または1カ月において観察される。一実施形態では、これらの減少は、患者によりおよび/または観察者、例えば、臨床医により評価され、ボツリヌス毒素A型(BoNT/A)で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に対して相対的なものである。
一実施形態では、創傷は、弛緩された皮膚の張力ライン(skin tension line)に垂直である。
一実施形態では、ボツリヌス毒素E型は、創傷への動的張力を低下させるために有効な量で投与される。別の実施形態では、創傷は、外科的切開である。
さらなる別の態様では、創傷上に形成される瘢痕の出現を改善するための方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む。
一実施形態では、創傷は、外科的創傷である。別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技前に投与される。さらなる別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技後に投与される。
一実施形態では、外科的創傷は、対象において既存の瘢痕と重複する。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む。
さらなる別の実施形態では、創傷の近くにおけるボツリヌス毒素サブタイプAの量は、創傷生成前、創傷生成中または創傷生成後にやはり投与される。
創傷修復の美容上の効果は、閉鎖の質、感染、および縫合の質を含めた、多くの因子に依存する。最重要な因子は、創縁における張力であり、これは、炎症を増加させる傾向があり、線維症および紅斑をもたらす。張力は、静的な張力(創傷の位置、サイズ、閉鎖技法などの結果である)および動的張力から構成される。この動的張力は、創傷の基礎となる筋肉の活動により引き起こされる。詳細には、弛緩された皮膚の張力ライン(RSTL)と平行に、修復される創傷は、動的張力が小さく、良好な美容上の結果を伴って治癒する。これらのRSTLと垂直である瘢痕は、張力が増加しており、これによって、炎症の増加、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの沈着の増加、線維芽細胞の応答の増加、および不十分な創傷治癒および瘢痕の増加をもたらされる。ボツリヌス毒素により、基礎となる筋肉に対する神経支配を除去することにより動的張力を低下させることによって、瘢痕を潜在的に小さくする非常に興味深い方法を提示する。
BCCは、皮膚の基底細胞中に生じる、異常な、制御の効かない増殖または病変であり、これは、表皮の最深の層(皮膚の最外側の層)に皺を寄せる。BCCは、しばしば、開放創、赤色斑、淡紅色の成長、光沢のある隆起、または瘢痕のように見え、累積的なおよび激しい、時々の日光曝露の組合せにより、通常、引き起こされる。基底細胞癌の400万を超える症例が、毎年米国で診断される。実際に、BCCは、すべてのがんの最も頻繁に起こる形態である。3種のすべての新たながんの1種以上は、皮膚がんであり、大多数は、BCCである。
モースはまた、不明瞭な縁を有する、または以前の治療後に再発する、大型の、侵襲性のまたは速やかに増殖するBCCまたはSCCに推奨される。何人かの外科医は、黒色腫のいくつかの症例においてモース術をうまく用いている。この手順は、患者が待つ間、検査室での作業を含めて段階的に行われる。これによって、健康な組織を残しながら、最も高い治癒率ですべての癌性の細胞を除去することが可能になる。この手順は、以前に治療していなかった皮膚がんの治癒率が99%までであり、以前の治療後に再発する皮膚がんの治癒率が、94%までである。
モース手順は、切除縁の完全な検査が可能になる病変切開法(pathology sectioning method)である。これは、切開の標準的な「ブレッド・ローフィング」技法と異なり、切除縁のランダムなサンプルが検査される。モース術は、4ステップで行われる。すなわち、
a.組織の外科的除去(腫瘍外科学)
b.組織の断片のマッピング、凍結およびクリオスタットを用いた5〜10マイクロメータ間の組織の切断、ならびにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)による染色または(トルイジンブルーを含めた)他の染色
c.スライドガラスの解釈(病理学)
d.外科的欠損の考え得る再建(再建外科)
明細書中に開示される実施形態は、局所の筋肉の活動を低下させることができ、それにより、瘢痕、例えば、外傷から生じる瘢痕の発生を減少させることができる。例えば、外傷性障害(traumatic injury)に続いて、開示される実施形態は、外傷、例えば、裂傷または肢切断の近くで、開示された組成物を投与するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態では、外科手術は、美容外科、例えば、鼻形成術、アイリフト、「おなか」の脂肪を取る手術などを含むことができる。他の実施形態では、外科手術は、医学的手技の他のタイプ、例えば、虫垂の除去、臓器移植、帝王切開(caesarian delivery)などを含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、創傷の近くで、開示された組成物を投与するステップを含む。
他の外科手技と組み合わせて使用される場合、開示される実施形態は、例えば、腕、脚、胴などの筋肉への投与を含むことができる。
開示される実施形態は、切開の近くの筋張力を低下させるために、この手順の前に外科的部位を準備するための方法を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性ボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性の、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
「投与」または「投与する」とは、医薬組成物または有効成分を対象に与える(すなわち、投与する)ステップを意味する。本明細書中に開示される医薬組成物は、多くの適切な経路によって投与することができる。例えば、筋肉内、皮内、皮下投与、くも膜下腔内投与、腹腔内投与、局所(経皮)、点滴注入、および(例えば、緩徐放出デバイス、例えば、ポリマーインプラントまたは小型の浸透圧ポンプ(miniosmotic pump)の)移植は、すべて、適切な投与の経路であり得る。
「緩和する」とは、疼痛、頭痛、または任意の症候または状態もしくは障害の原因の発生の軽減を意味する。したがって、緩和するには、多少の軽減、有意な軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる。
本明細書では、「高速回復の」とは、効果が、例えば、ボツリヌス神経毒A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどにより産生されたものよりも速やかに患者において減弱するボツリヌス毒素を意味する。いくつかの実施形態では、高速回復のボツリヌス毒素の治療効果は、その投与後約3カ月、2カ月または6週間以内に減弱し、その効果は、オナボツリナムトキシンAにより生じた効果よりも約50%早く減弱する。例えば、高速回復のボツリヌス毒素の効果は、例えば、120時間、150時間、300時間、350時間、400時間、500時間、600時間、700時間、800時間以内に減弱することができる。ボツリヌス毒素A型は、12カ月まで(European J. Neurology 6(Supp 4):S111-S1150:1999)、およびいくつかの状況では、例えば、多汗症(hyperhydrosis)の治療において、腺を治療するために用いられた場合、27カ月もの間、有効性を有することができるということが知られている。例えば、Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):507およびThe Laryngoscope 109:1344-1346:1999を参照のこと。しかしながら、ボツリヌス神経毒A型の筋肉内注射の通常の期間は、一般に、約3〜4カ月である。したがって、高速回復の毒素、例えば、E型などに比べ、ボツリヌス毒素A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどは、「よりゆっくり回復する」または「長時間作用型」ボツリヌス毒素として分類することができる。
「局所投与」は、動物の身体でのまたは動物の身体上の部位の近くでのまたは動物の身体内での医薬品の直接投与を意味し、その部位で、医薬品の生物学的効果が、例えば、筋肉内または皮内もしくは皮下注射または局所投与によるものなどが望ましい。局所投与は、全身の投与経路、例えば、静脈内または経口投与などを除外する。局所投与は、医薬品が、患者に適用される局所投与のタイプである。
「神経毒」とは、神経細胞表面受容体への特異的な親和性を有する生物活性分子を意味する。神経毒には、純粋な毒素としてのおよび1種または複数の非毒素、毒素関連タンパク質と結合したものとしてのクロストリジウム毒素が含まれる。
「医薬組成物」とは、有効な医薬成分、例えば、クロストリジウム毒素有効成分、例えば、ボツリヌス毒素など、および少なくとも1種の追加の成分、例えば、安定剤または賦形剤などを含む組成物を意味する。したがって、医薬組成物は、対象、例えば、ヒトの患者などへの診断的または治療的投与に適している配合物である。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥したまたは真空乾燥した状態で、凍結乾燥したまたは真空乾燥した医薬組成物の再溶解後に形成された溶液、または再溶解を要さない溶液または固体としてであり得る。記載した通り、医薬組成物は、液体または固体であり得る。医薬組成物は、動物−タンパク質がないものであり得る。
外科的部位を「準備する」とは、切開領域において筋張力を低下させるために、本明細書中に開示される組成物を投与することを意味する。
「治療用配合物」とは、障害、または疾患および/またはそれに伴う症候、例えば、周辺の筋肉の活動により特徴付けられる障害または疾患を治療し、それにより緩和するために用いることができる配合物を意味する。
「治療有効濃度」、「治療有効量」、「有効な量」、「有効な投与量」および「治療上有効な投与量」とは、所望の治療効果を達成するのに必要な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素またはボツリヌス毒素を含む医薬組成物)の最小投与量を意味し、重大なネガティブなまたは過度の副作用を引き起こさずに治療される疾患、障害または状態を伴う症候を軽減するのに十分な投与量が含まれる。
「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、例えば、傷害されたまたは損傷した組織を治癒することにより、または既存のまたは知覚された疾患、障害もしくは状態を変更する、変化させる、促進する、改善する、軽快させるおよび/または美しくすることにより、所望の治療上のもしくは美容上の効果を達成するように、疾患、障害もしくは状態の緩和または軽減(これには、多少の軽減、かなりの軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる)、回復、または予防(一時的にまたは恒久的に)を意味する。
本明細書では、「創傷」とは、例えば、傷害によりまたは意図的に引き起こされる皮膚の破損を意味する。
本開示の代替の実施形態、要素、またはステップのグループ化は、限定と解釈されないものとする。各グループメンバーは、個別にまたは本明細書中に開示される他のグループメンバーとの任意の組合せで、参照し、特許請求することができる。一群の中の1つまたは複数のメンバーが、便宜および/または特許性の理由で、群に含まれても群から抹消されてもよいことが予想される。任意のかかる包含または抹消が生じる場合、本明細書は、改変された群を含むと考えられ、したがって、添付された特許請求の範囲において用いられるすべてのマーカッシュ群の書面による説明を満たす。
本明細書中に開示される実施形態は、神経毒組成物、例えば、高速回復の神経毒を含む。かかる神経毒は、任意の薬学的に許容される形態で、任意の薬学的に許容される配合物中に配合することができる。神経毒は、任意の製造業者により供給される任意の薬学的に許容される形態において用いることもできる。
神経毒は、クロストリジウム細菌により、例えば、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・ブチリクム(Clostridium butyricum)、またはクロストリジウム・ベラッティ(Clostridium beratti)細菌などにより、作製することができる。さらに、神経毒は、改変された神経毒であり得;これは、自然のまたは野生型の神経毒と比較して、抹消された、改変されたまたは置き換えられたそのアミノ酸のうちの少なくとも1種を有する神経毒である。さらに、神経毒は、神経毒またはその誘導体またはフラグメントを組換えにより生成することができる。
いくつかの実施形態では、開示されたボツリヌス神経毒E型(BoNT/E)組成物は、A型と比較して、アミノ酸相同性が40%であり、これらは、ジスルフィド結合により連結された、2本の鎖、100kDa重鎖(HC)および50kDa軽鎖(LC)からなる同じ基本的なドメイン構造を共有し、例えば、Whelan et al., The complete amino acid sequence of the Clostridium botulinum type-E neurotoxin, derived by nucleotide-sequence analysis of the encoding gene, Eur. J. Biochem. 204(2):657-667(1992)を参照のこと。HCは、受容体結合ドメインおよび転座ドメインを含有し、LCは、シナプトソーム関連タンパク質(SNAP)酵素活性を含有する。ドメイン構造は、すべてのボツリヌス神経毒血清型により共有される同じ構造である。
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、生理食塩水および低温殺菌されたヒト血清アルブミンを含有する溶液中に配合され、これは、毒素を安定化させ、非特異的な吸着による損失を最小限にする。溶液は、無菌ろ過し(0.2μmフィルター)、個別のバイアルに充てんし、次いで、真空乾燥して、無菌の凍結乾燥した粉末を得ることができる。使用において、粉末は、無菌の保存処理されていない通常の生理食塩水(注射用塩化ナトリウム0.9%)を加えることにより再溶解することができる。
一実施形態では、ボツリヌスE型は、5−mLバイアルでpH6.0で0.03Mリン酸ナトリウム、0.12M塩化ナトリウム、およびヒト血清アルブミン(HSA)1mg/mL中で名目上の濃度が20ng/mLである注射用無菌溶液中で供給される。別の実施形態では、ボツリヌスE型は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびHSAを含む液体配合物として提供される。さらなる別の実施形態では、ボツリヌスE型は、界面活性剤および二糖を含む凍結乾燥したまたは液体の配合物として供給される。
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への投与を含むことができる。好ましい実施形態では、神経毒は、ボツリヌスE型である。
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への補充の投与を含むことができる。補充の投与を含む実施形態は、事前の神経毒投与の結果の医師または患者の評価をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技前に行われる。いくつかの実施形態では、投与は、例えば、この手順前の6時間以内、この手順前の5時間以内、この手順前の4時間以内、この手順前の3時間以内、この手順前の2時間以内、この手順前の60分以内、この手順前の50分以内、この手順前の40分以内、この手順前の30分以内、この手順前の20分以内、この手順前の10分以内、この手順前の5分以内、この手順前の2分以内などに行われる。
他の実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技後に行われる。例えば、投与は、この手順の後1分以内、この手順の後2分以内、この手順の後3分以内、この手順の後4分以内、この手順の後5分以内、この手順の後6分以内、この手順の後7分以内、この手順の後8分以内、この手順の後9分以内、この手順の後10分以内、この手順の後20分以内、この手順の後30分以内、この手順の後40分以内、この手順の後50分以内、この手順の後60分以内、この手順の後90分以内、この手順の後120分以内、この手順の後180分以内、この手順の後240分以内、この手順の後300分以内などに行うことができる。いくつかの他の実施形態では、投与は、この手順の後1〜3日以内に行うことができる。さらなる他の実施形態では、投与は、この手順の後3カ月以内に行うことができる。
補充の投与を含む実施形態では、補充の投与量の投与は、例えば、評価の6時間、評価の8時間、評価の10時間、評価の12時間、評価の14時間、評価の16時間、評価の18時間、評価の24時間、評価の30時間、評価の36時間、評価の42時間、評価の48時間、評価の54時間、評価の60時間、評価の66時間、評価の72時間、評価の78時間、評価の84時間、評価の90時間、評価の96時間、評価の102時間、評価の108時間、評価の114時間、評価の120時間、評価の1週間、評価の2週間、評価の3週間、評価の4週間、評価の5週間、評価の6週間、評価の7週間、評価の8週間、評価の9週間、評価の10週間、評価の11週間、評価の12週間以内などに行うことができる。
本明細書中に開示される方法は、(例えば、高速回復の神経毒を用いて)より短時間に、筋肉の活動の低下を提供することができる。例えば、開示される実施形態は、例えば、投与後3日、投与後4日、投与後5日、投与後6日、投与後7日、投与後8日、投与後9日、投与後10日、投与後11日、投与後12日、投与後13日、投与後14日、投与後15日、投与後16日、投与後17日、投与後18日、投与後19日、投与後20日、投与後21日、投与後22日、投与後23日、投与後24日、投与後25日、投与後26日、投与後27日、投与後28日、投与後29日、投与後30日、投与後45日、投与後60日、投与後75日、投与後90日、投与後105日以内などに、鎮静する筋肉の活動の低下を提供することができる。
例えば、開示される実施形態は、複視またはかすみ目、眼瞼麻痺(対象は、全開で眼瞼を持ち上げることができない)、顔面筋の運動の喪失、嗄声、膀胱の制御の喪失、息切れ、嚥下困難、話しにくさ、死亡などのより少ない(またはより短時間)事例をもたらし得る。
開示された方法は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、外科的切開の近くの領域、または皮膚への任意の傷害、例えば、外傷性障害の近くの領域への投与を含む。開示される実施形態は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、骨格筋組織または平滑筋組織の近位の筋肉への投与を含む。
開示された速効性神経毒組成物は、針または無針デバイスを用いて個体に注射することができる。特定の実施形態では、本方法は、個体において本組成物を皮下注射するステップを含む。例えば、投与は、約30ゲージ以下の針によって、本組成物を注射することを含むことができる。特定の実施形態では、本方法は、ボツリヌス毒素E型を含む組成物を投与するステップを含む。
これらの組成物の注射は、注射筒、カテーテル、針および注射のための他の手段により行うことができる。注射は、それだけには限らないが、顔、頸部、胴、腕、手、脚、および足を含めて、治療を必要とする哺乳動物の身体の任意の領域で行うことができる。注射は、特定の領域、例えば、表皮、真皮、脂肪、筋肉、または皮下層などにおいて任意の位置にすることができる。
投与は、図4の概略図中に示される神経のうちの1つもしくは複数へのまたはその近傍への注射を含むことができる。
開示された組成物の投与に適した平滑筋は、血管壁、胃壁、尿管、腸、大動脈中(中膜層)、眼の虹彩、前立腺、胃腸管、気道、小動脈、細動脈、生殖器系(両方の性別)、静脈、腎臓の糸球体(メサンギウム細胞と呼ばれる)、膀胱、子宮、皮膚の立毛筋、毛様体筋、括約筋、気管、胆管などのうちのいずれかを含むことができる。
開示された方法下での注射の頻度および量は、治療される特定の領域の性質および場所に基づいて決定することができる。しかしながら、特定の場合では、繰り返される注射は、最適な結果を達成するために望ましいこともある。各特定の場合の注射の頻度および量は、当業者により決定することができる。
速効性神経毒は、約10-3U/kg〜約35U/kgの間の量で投与することができる。一実施形態では、神経毒は、約10-2U/kg〜約25U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約10-1U/kg〜約15U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約1U/kg〜約10U/kgの間の量で投与される。多くの場合では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約1単位〜約500単位の投与は、有効な治療による緩和を提供する。一実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約5単位〜約200単位は、用いることができ、別の実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約10単位〜約100単位は、標的組織、例えば、筋肉に局所投与することができる。
しかしながら、最終的に、投与される毒素の物質量およびその投与の頻度は、治療に責任がある医師の判断であり、安全性の問題および毒素によってもたらされる効果に相応しい。
いくつかの実施形態では、投与は、1回または複数回の注射、例えば、実質的に、切開部位または1つもしくは複数の切開ラインに沿った、注射を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与は、特異的パターン、例えば、Wパターン、およびXパターン、Zパターン、星パターン、円パターン、半円パターン、正方形パターン、長方形パターン、三日月パターン、またはそれらの組合せにおける注射を含むことができる。
BoNT/Eが、基底細胞癌の外科治療を行っているヒトの患者に投与された場合、別の試験を行った。実施例5に記載される通り、前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためのモース術について予定された、12名のヒト対象を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象は、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与され、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。本試験2日目に開始し(術後24時間)、各対象を、VAS、SCARおよびPOSASスケールを用いて評価した(実施例4を参照のこと)。対象を、試験の8、30および90日目に、様々なスケールを用いて再度評価した。結果を、図7A〜7C中に示し、x〜y日目として示される各バーグラフ中のx−軸に沿った時点は、y日〜x日目に評価スコアの変化として算出される。
患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)を用いて、患者は、2、8、30および90日目にこれらの瘢痕の色を評価した。色成分は、1〜10のスケールであり、スコア1は、対象の正常な皮膚の色に対応し、スコア10は、対象の正常な皮膚に比べ、瘢痕の「非常に異なる」色に対応する。図7B中のバーグラフによって、モース術中の前頭筋における筋肉内のBoNT/Eの投与が、外科手術後の最初の30日の間患者により観察された変色を改善することが示される。
実施例5の試験における対象に、瘢痕に伴うかゆみおよび疼痛について質問した。対象に、2、8、30および90日に、以下のように尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来るかゆみに悩まされましたか?」2、8、30および90日目に対象にやはり尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来る疼痛に悩まされましたか?」。質問に肯定的に答えた対象の要約を、以下の表に示す。
外科的創傷の写真を、本試験の1日目の外科手術前におよび2日目(外科手術の24時間後)および30日目および90日目に撮影した。写真(本明細書中で示さない)によって、BoNT/Eで治療した対象が、BoNT/Eで治療されていない対象に比べ、30日目および90日目の瘢痕の発赤が少ないことが明らかである。
したがって、一態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法は、創傷の近くでボツリヌス神経毒E型毒素を投与することにより提供される。実施例5のデータにより証明される通り、創傷または創傷の近くの筋肉に投与されたBoNT/Eは、プラセボに比べ瘢痕の出現のアウトカムを改善し、特に、創傷生成後の最初の週または創傷生成の10日後の瘢痕形成の急性期中に、かゆみが軽減するおよび疼痛があまりないという追加の利点を得る。
実施例5中の試験によって、その作用が、よりゆっくり作用する毒素よりも速やかな効果を有するように、速効性BoNT/Eが、創傷治癒中に利点を提供することが示される。瘢痕形成の生物学が開始される場合、創傷生成後の時間および日において創傷部位で存在する速効性毒素は、瘢痕の全体的な出現、その発赤およびこわばりの軽減ならびに疼痛およびかゆみの軽減における利点を示す。BoNT/Eは、創傷生成後、数分および数時間後に、さらに、BoNT/Eが創傷生成前に投与される場合は創傷生成前に、創傷の近くで、筋肉を鎮め、または本質的に麻痺させる早発性の作用を提供する。短期間のBoNT/Eは、創傷治癒プロセスが、およそ数週間から1カ月であると有利であり、これは、BoNT/Eの効果の期間と相関する。
制御放出系は、本明細書中に記載の実施形態において用いて、ある特定の期間にわたって予定された速度でin vivoで神経毒を送達することができる。一般に、放出速度は、その系の設計により決定され、環境条件、例えば、pHなどとほとんど無関係であり得る。数年間にわたって、薬物を送達することができる制御放出系は、公知である。これに反して、徐放系は、一般的には、24時間以下で薬物を送達し、環境因子は、放出速度に影響を与え得る。したがって、植込み型制御放出系(「インプラント」)からの神経毒の放出速度は、担体インプラント材料および薬物自体の生理化学特性の一機能である。一般的には、インプラントは、宿主応答をほとんどまたはまったく誘発しない不活性材料から作られる。
ポリマー材料は、拡散、化学反応または溶媒活性化により、ならびに磁性、超音波または温度変化因子による影響において、神経毒を放出することができる。拡散は、リザーバーまたはマトリックスからであり得る。化学的制御は、ポリマーからの薬物のポリマー分解または切断によることもある。ポリマーの膨潤または浸透圧効果は、溶媒活性化に関与し得る。
インプラントは、安定化させた神経毒の所望の量を、塩化メチレンに溶解した適当なポリマーの溶液に混合することにより調製することができる。溶液は、室温で調製することができる。次いで、溶液を、ペトリ皿に移し、真空乾燥器中で、塩化メチレンを蒸発させることができる。所望のインプラントサイズ、したがって、取り込まれた神経毒の量に応じて、乾燥した神経毒を取り込んでいるインプラントの適当な量を、金型中で約8000p.s.iで5秒間または3000p.s.i.で17秒間加圧して、神経毒を封入しているインプラントディスクを形成させる。
開示される実施形態を実行するためのキットはまた、本開示により包含される。本キットは、30ゲージまたはより小型の針または対応する注射筒を備えることができる。本キットはまた、クロストリジウム神経毒組成物、例えば、ボツリヌスE型毒素組成物などを含む。神経毒組成物は、注射筒中で提供することができる。本組成物は、針を通して注射可能である。これらのキットは、注射筒および針のサイズならびにその中に含有する注射可能な組成物の体積に基づいた様々な形態で設計され、特定の欠如に基づき、これらのキットは治療するために設計される。
(実施例1)
眉間ラインを治療するためのボツリヌス毒素E型の使用
ヒトにおけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照、漸増投与コホート、第2a相試験を実施して、眉間皺線を有する対象における開示された速効性E型組成物の単一治療サイクルの安全性および有効性を評価した。本試験を、本プロトコールおよび適用可能なすべての連邦規程および州規定に従って実施した。組成物は、ボツリヌス神経毒サブタイプE(BoNT/E、「EB−001」)から構成される。
全投与量を、5回の注射に分け;図5に示される通り、正中線で鼻根筋に1回の注射ならびに両側的に中央のおよび側方の皺筋のそれぞれに単回の注射を行った。全投与量は、次の通りである。
各対象は、5回の注射を受け、部位当たり注射される体積は、0.1mLであった。側方の皺筋への注射のスペーシングは、潜在的な下垂症を最小限にすることが知られる、眼窩上縁の上の1センチメートルまたは約1センチメートルであった。
眉毛の持ち上げのためのボツリヌス毒素E型の使用
60歳の女性は、眉骨(brow bone)の下に伸びている眉毛を示す。医師は、本明細書中に開示される組成物を推奨し、これを、各眼の上に皮下に注射する。各注射部位に、E型ボツリヌス毒素約10単位を投与し、眼の両側に数回注射をした。眉の垂下を、約2日以内に軽減し、投与の3カ月後に実質的に緩和する。
豊胸術のためのボツリヌス毒素E型の使用
30歳女性は、豊胸手術を選択する。この手順の4時間前に、ボツリヌス毒素E型を、外科的切開される場所の近くに投与する。投与によって、切開の領域における筋張力が低下し、最小限の瘢痕をもたらす。この手順の2週間後、補充の投与量を投与する。
モース術後に瘢痕を減少させるためのボツリヌス毒素E型の使用
44歳女性を、前頭部領域における皮膚がん、特に、基底細胞癌(BCC’s)と診断する。BCC’s以外に、患者は、良好な健康状態であり、妊娠しておらず、妊娠の予定はなく、または授乳中でない。患者はまた、神経筋接合部(重症筋無力症、イートン・ランバート症候群、または筋萎縮性側索硬化症)の既存の障害がない。患者は、モース手順前の過去30日に、いかなる美容上の手順、レーザーにより肌表面を直す治療(laser resurfacing treatment)、または前頭部領域におけるレチノイド療法も行っていない。患者は、ベースラインで眉もしくは眼瞼の下垂症を有さず、肥厚性瘢痕またはケロイド形成または患者の医師により評価された他の創傷の異常のいかなる病歴もない。
患者は、タバコを用いず、一切使ったこともなく、体重は、140ポンドである。
患者は、モース術を行うことを選択する。モース術の目標は、周囲の健康な組織への損傷を最小限にしながら、可能な限り、多くの皮膚がんを取り除くことである。モース術は、局所麻酔薬を用いて外来患者ベースで通常行う。
皮膚がんの根は、腫瘍の可視化部分を超えて伸展するおそれがある。これらの根が除去されない場合、がんは、再発する。モース手順は、可視化病変を検査し、どの組織を除去するか計画するAmerican College of Mohs Surgery(ACMS)の専門医と共に開始する。次いで、患者は、局所麻酔を受け、この手順を始める。
医師は、がん細胞が残存しなくなるまで、本プロセスを繰り返す。
フォローアップ来診を、2、8、30、および90日目に予定する。1日目の外科手術前の間(投薬前に)、1日目の外科手術後、ならびに2、8、30日目(ET)、および90日目(EOS)、標準化された顔写真を、本試験マニュアル中の指示ごとに撮影する。
フォローアップ来診には、次が含まれる。
a.視覚的アナログスケール(VAS)を用いた瘢痕評価
b.瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS)
c.患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)
d.顔面皺尺度(FWS−IA:Facial wrinkle scale)を用いた、最大限の努力時および安静時の前頭部ラインの観察者の評価
SCARSは、0(考え得る最良の瘢痕)から15(考え得る最悪の瘢痕)までに及ぶ全患者および観察者のスコアを用いた、術後ケア(postoperative scare)美容術を評価する(Kantor, Reliability and Photographic Equivalency of the Scar Cosmesis Assessment and Rating(SCAR)Scale, an Outcome Measure for Postoperative Scars, JAMA Dermatol. 153(1):55-60, 2017)。SCARスケールのスコア付けは、観察者6名によってスコアされる項目および患者2名によってスコアされる項目に基づいている。
POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を含み、バンクーバー瘢痕スケール(VSS)によって得られた客観的データを拡大する。POSASは、2つの数値的な数値スケール、すなわち、患者の瘢痕評価スケールおよび観察者の瘢痕評価スケールからなる。POSASは、血管分布、色素沈着、厚さ、緩和、柔軟性、および表面領域を評価し、これに、疼痛、かゆみ、呈色、こわばり、厚さ、および緩和の患者の評価が組み込まれる(Draaijers et al., The patient and observer scar assessment scale:a reliable and feasible tool for scar evaluation, Plast Reconstr. Surg. 113(7):1960-1965, 2004)。POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を考慮する唯一の尺度であるが、他のスケールのように、これは、疼痛またはそう痒が、生活の質を妨げるかどうかに関して、機能的な測定をやはり欠いている。線形回帰分析によって、観察者の意見が、血管新生化、厚さ、色素沈着、および緩和により影響され、患者の意見が、そう痒および瘢痕の厚さにより、主に影響されることが実証されている。POSASは、術後瘢痕に適用され、乳がんの外科手術後の線形の瘢痕の評価に用いられ、患者の評点を得る追加の利点を有するVSSと比較した場合、内的一貫性および観察者間の信頼性が実証されている。
毒素(SOT)効果の拡散は、フォローアップ来診で示されない。
瘢痕を最小限にするおよび瘢痕の出現を改善するためのボツリヌス毒素E型の使用
58〜75歳の間のおよび前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためにモース術が予定されるヒト対象12名を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象に、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与し、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。対象および試験スタッフを盲検化し;スポンサーを、非盲検化した。下記の表に、対象の人口統計をまとめる。
Claims (20)
- 創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む、瘢痕を最小限にするための方法。
- 前記速効性神経毒が、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約10-3U/kg〜約35U/kgの間の量を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約0.2ナノグラム〜約2ナノグラムの間の量を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記投与するステップが、注射により投与するステップを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記注射により投与するステップが、筋肉内注射である、請求項5に記載の方法。
- ボツリヌス毒素サブタイプAを患者に投与するステップをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に、よりゆっくり作用する神経毒を投与するステップをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に、よりゆっくり回復する神経毒を投与するステップをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記創傷が、外科的切開を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記外科的切開が、美容外科手技の結果である、請求項10に記載の方法。
- 前記外科的切開が、モース手順の結果である、請求項10に記載の方法。
- ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む、創傷上に形成される瘢痕の出現を改善するための方法。
- 創傷が、外科的創傷である、請求項13に記載の方法。
- 前記投与するステップが、外科手技前に行われる、請求項13または請求項14に記載の方法。
- 前記投与するステップが、外科手技後に行われる、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記外科的創傷が、対象において既存の瘢痕と重複する、請求項14に記載の方法。
- 前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 創傷の近くで、ボツリヌス毒素サブタイプAを投与するステップをさらに含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
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