JPWO2019126322A5 - - Google Patents

Description

別の態様では、瘢痕の外観を改善するために瘢痕組織形成を減少させる方法が提供される。本方法は、創傷において動的張力を低下させる、および／または創傷の近くで筋肉を麻痺させるのに有効な量で、ボツリヌス毒素Ｅ型を含む配合物を創傷の近くで投与するステップを含む。一実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅを投与することによって、ボツリヌス毒素Ａ型（ＢｏＮＴ／Ａ）で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に比べ、創傷の瘢痕組織形成が減少される。
一実施形態では、創傷は、対象における基底細胞癌または有棘細胞癌の除去のために生成する。別の実施形態では、創傷は、モース術中に生成する。
さらなる別の実施形態では、創傷は、顔面である。他の実施形態では、創傷は、眼の周り、前頭部上、鼻の上、頭皮上、または耳の周りである。
さらなる別の実施形態では、創傷は、前頭部上の単一の創傷である。
他の実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅを含む配合物または組成物は、筋肉内投与される。

一実施形態では、本配合物は、モース術後に投与される。別の実施形態では、本配合物は、モース術前に投与される。
別の実施形態では、本配合物は、モース術後約１０分～約１時間以内に投与される。
他の実施形態では、瘢痕の外観は、臨床医により、ＶＡＳ（視覚的アナログスケール）を用いて評価される。別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、瘢痕美容術評価および評価スケール（ＳＣＡＲＳ：Ｓｃａｒ Ｃｏｓｍｅｓｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）を用いて評価される。さらなる別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、患者および観察者の瘢痕評価スケール（Ｐａｔｉｅｎｔ ａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｓｃａｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）を用いて評価される。
別の態様では、瘢痕の外観を改善する方法が提供される。本方法は、発赤を減少させる、こわばりを減らすおよび／または瘢痕の変色を減らすために有効な量で、ボツリヌス毒素Ｅ型を含む配合物を、創傷の近くで投与するステップを含み、発赤、こわばりおよび／または変色の減少は、創傷治癒の最初の４８時間、７２時間、１週間または１カ月において観察される。一実施形態では、これらの減少は、患者によりおよび／または観察者、例えば、臨床医により評価され、ボツリヌス毒素Ａ型（ＢｏＮＴ／Ａ）で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に対して相対的なものである。

別の態様では、創傷において瘢痕組織形成を減少させる方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素Ｅ型を含む配合物を創傷の近くで、皮下投与するステップを含み、それにより、前記投与は、ボツリヌス毒素Ａ型で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に比べ、創傷の瘢痕組織形成を減少させる。
一実施形態では、創傷は、弛緩された皮膚の張力ライン（ｓｋｉｎ ｔｅｎｓｉｏｎ ｌｉｎｅ）に垂直である。
一実施形態では、ボツリヌス毒素Ｅ型は、創傷への動的張力を低下させるために有効な量で投与される。別の実施形態では、創傷は、外科的切開である。
さらなる別の態様では、創傷上に形成される瘢痕の外観を改善するための方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素サブタイプＥ（ＢｏＮＴ／Ｅ）の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む。
一実施形態では、創傷は、外科的創傷である。別の実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅは、外科手技前に投与される。さらなる別の実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅは、外科手技後に投与される。
一実施形態では、外科的創傷は、対象において既存の瘢痕と重複する。

ＢｏＮＴ／Ｅで治療した対象は、創傷生成の約２１日目、２５日目、または３０日目後まで、創傷生成後に開始する創傷治癒中の急性瘢痕形成フェーズの間の瘢痕に伴うかゆみの軽減および疼痛の軽減が報告された。したがって、一実施形態では、創傷の治癒に伴う瘢痕形成を最小化するおよび瘢痕の外観を改善する方法を、瘢痕に伴うかゆみおよび／または疼痛を軽減する方法と同時に行う。すなわち、ＢｏＮＴ／Ｅによる、創傷または創傷の基礎をなす筋肉の治療は、瘢痕の外観の改善をもたらし、瘢痕形成（もしくは創傷治癒）に伴うかゆみまたは疼痛を軽減する。一実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅの投与によって、ＢｏＮＴ／Ｅ治療を受けている患者の７５％またはそれ以上で、瘢痕を伴う２４～４８時間のかゆみの感覚が軽減される。別の実施形態では、ＢｏＮＴ／Ｅの投与によって、ＢｏＮＴ／Ｅ治療を受けている患者の少なくとも約２５％または５０％で、創傷生成の２～８日後または１週間後におよび創傷治癒中に疼痛が軽減される。
外科的創傷の写真を、本試験の１日目の外科手術前におよび２日目（外科手術の２４時間後）および３０日目および９０日目に撮影した。写真（本明細書中で示さない）によって、ＢｏＮＴ／Ｅで治療した対象が、ＢｏＮＴ／Ｅで治療されていない対象に比べ、３０日目および９０日目の瘢痕の発赤が少ないことが明らかである。
したがって、一態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法は、創傷の近くでボツリヌス神経毒Ｅ型毒素を投与することにより提供される。実施例５のデータにより証明される通り、創傷または創傷の近くの筋肉に投与されたＢｏＮＴ／Ｅは、プラセボに比べ瘢痕の外観のアウトカムを改善し、特に、創傷生成後の最初の週または創傷生成の１０日後の瘢痕形成の急性期中に、かゆみが軽減するおよび疼痛があまりないという追加の利点を得る。

別の態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法または瘢痕の外観を改善するための方法が提供される。本方法は、創傷生成前、創傷生成中または創傷生成後に、創傷にまたは創傷の近くでＢｏＮＴ／Ｅを投与するステップを含む。ＢｏＮＴ／Ｅの投与は、瘢痕の外観を改善するおよび／または瘢痕形成を最小化する、ＢｏＮＴ／Ｅ投与後２～８日以内に瘢痕の変色をさらに改善する。一実施形態では、治療方法は、ＢｏＮＴ／Ｅによる治療の３０日、６０日または９０日後、瘢痕の発赤を軽減させる。別の実施形態では、治療方法は、ＢｏＮＴ／Ｅで治療されていない対象に比べ、治療後の最初の３０日の間瘢痕のこわばりを軽減する。
実施例５中の試験によって、その作用が、よりゆっくり作用する毒素よりも速やかな効果を有するように、速効性ＢｏＮＴ／Ｅが、創傷治癒中に利点を提供することが示される。瘢痕形成の生物学が開始される場合、創傷生成後の時間および日において創傷部位で存在する速効性毒素は、瘢痕の全体的な外観、その発赤およびこわばりの軽減ならびに疼痛およびかゆみの軽減における利点を示す。ＢｏＮＴ／Ｅは、創傷生成後、数分および数時間後に、さらに、ＢｏＮＴ／Ｅが創傷生成前に投与される場合は創傷生成前に、創傷の近くで、筋肉を鎮め、または本質的に麻痺させる早発性の作用を提供する。短期間のＢｏＮＴ／Ｅは、創傷治癒プロセスが、およそ数週間から１カ月であると有利であり、これは、ＢｏＮＴ／Ｅの効果の期間と相関する。

一実施形態では、瘢痕を最小限にするまたは既存の瘢痕上に生成した創傷上に形成される瘢痕の瘢痕出現を改善することが考えられる。例えば、以前の外科手技として同じもしくは類似の部位における第２の外科手技を有する対象は、以前の外科手術による既存の瘢痕と重複する部位で生成した外科的創傷を有する。既存の瘢痕上に形成された瘢痕は、皮膚上に形成される瘢痕よりもさらなる変色および／または発赤を示し得る。本明細書中の治療方法は、既存の瘢痕と部分的にまたは本質的に完全に重複する部位にある創傷を有する患者の場合に考えられる。
制御放出系は、本明細書中に記載の実施形態において用いて、ある特定の期間にわたって予定された速度でｉｎ ｖｉｖｏで神経毒を送達することができる。一般に、放出速度は、その系の設計により決定され、環境条件、例えば、ｐＨなどとほとんど無関係であり得る。数年間にわたって、薬物を送達することができる制御放出系は、公知である。これに反して、徐放系は、一般的には、２４時間以下で薬物を送達し、環境因子は、放出速度に影響を与え得る。したがって、植込み型制御放出系（「インプラント」）からの神経毒の放出速度は、担体インプラント材料および薬物自体の生理化学特性の一機能である。一般的には、インプラントは、宿主応答をほとんどまたはまったく誘発しない不活性材料から作られる。

ＶＡＳは、固定長（１０ｃｍ）の直線の水平線を用いて、最悪から最良まで瘢痕の外観を評価する。これらの末端を、左（最悪）から右（最良）まで置かれた瘢痕の外観の極限として定義する。評価者は、瘢痕の外観を示すラインに印を付ける。
ＳＣＡＲＳは、０（考え得る最良の瘢痕）から１５（考え得る最悪の瘢痕）までに及ぶ全患者および観察者のスコアを用いた、術後ケア（ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｃａｒｅ）美容術を評価する（Kantor, Reliability and Photographic Equivalency of the Scar Cosmesis Assessment and Rating(SCAR)Scale, an Outcome Measure for Postoperative Scars, JAMA Dermatol. 153(1):55-60, 2017）。ＳＣＡＲスケールのスコア付けは、観察者６名によってスコアされる項目および患者２名によってスコアされる項目に基づいている。
ＰＯＳＡＳは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を含み、バンクーバー瘢痕スケール（ＶＳＳ）によって得られた客観的データを拡大する。ＰＯＳＡＳは、２つの数値的な数値スケール、すなわち、患者の瘢痕評価スケールおよび観察者の瘢痕評価スケールからなる。ＰＯＳＡＳは、血管分布、色素沈着、厚さ、緩和、柔軟性、および表面領域を評価し、これに、疼痛、かゆみ、呈色、こわばり、厚さ、および緩和の患者の評価が組み込まれる（Draaijers et al., The patient and observer scar assessment scale:a reliable and feasible tool for scar evaluation, Plast Reconstr. Surg. 113(7):1960-1965, 2004）。ＰＯＳＡＳは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を考慮する唯一の尺度であるが、他のスケールのように、これは、疼痛またはそう痒が、生活の質を妨げるかどうかに関して、機能的な測定をやはり欠いている。線形回帰分析によって、観察者の意見が、血管新生化、厚さ、色素沈着、および緩和により影響され、患者の意見が、そう痒および瘢痕の厚さにより、主に影響されることが実証されている。ＰＯＳＡＳは、術後瘢痕に適用され、乳がんの外科手術後の線形の瘢痕の評価に用いられ、患者の評点を得る追加の利点を有するＶＳＳと比較した場合、内的一貫性および観察者間の信頼性が実証されている。

（実施例５）
瘢痕を最小限にするおよび瘢痕の外観を改善するためのボツリヌス毒素Ｅ型の使用
５８～７５歳の間のおよび前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためにモース術が予定されるヒト対象１２名を、治療群（ｎ＝８）およびプラセボ群（ｎ＝４）にランダム化した。両群の対象に、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与し、治療群に、ＢｏＮＴ／Ｅの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。対象および試験スタッフを盲検化し；スポンサーを、非盲検化した。下記の表に、対象の人口統計をまとめる。

Claims (17)

1. ボツリヌス神経毒血清型Ｅを含む医薬組成物であり、創傷の近くで、患者に前記ボツリヌス神経毒血清型Ｅの治療有効量を投与するステップを含む、瘢痕を最小限にする方法において使用するための医薬組成物。
2. 前記治療有効量が、約１０^-3Ｕ／ｋｇ～約３５Ｕ／ｋｇの間の量を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記治療有効量が、約０．２ナノグラム～約２ナノグラムの間の量を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記投与するステップが、注射により投与するステップを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 前記注射により投与するステップが、筋肉内注射である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ボツリヌス毒素サブタイプＡを患者に投与するステップをさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 前記創傷が、外科的切開を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 前記外科的切開が、美容外科施術過程の結果である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記外科的切開が、モース施術過程の結果である、請求項７に記載の医薬組成物。
10. ボツリヌス毒素サブタイプＥ（ＢｏＮＴ／Ｅ）を含む医薬組成物であり、ボツリヌス毒素サブタイプＥ（ＢｏＮＴ／Ｅ）の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む、創傷上に形成される瘢痕の出現を改善する方法において使用するための医薬組成物。
11. 創傷が、外科的創傷である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記投与するステップが、外科施術過程前に行われる、請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記投与するステップが、外科施術過程後に行われる、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. 前記外科的創傷が、対象において既存の瘢痕と重複する、請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 前記治療有効量が、ＢｏＮＴ／Ｅで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 前記治療有効量が、ＢｏＮＴ／Ｅで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 創傷の近くで、ボツリヌス毒素サブタイプＡを投与するステップをさらに含む、請求項１０～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。