JP2024014923A - 瘢痕を最小化することにおける使用のための神経毒 - Google Patents
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Abstract
【課題】創傷治癒プロセス中に瘢痕を最小限にし、また創傷上に形成される瘢痕の外観を改善するための方法を提供する。【解決手段】ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む方法により、瘢痕を最小限にし、また創傷上に形成される瘢痕の外観を改善することができる。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年12月18日出願の米国仮出願第62/599,972号の優先権の利益を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
本開示は、瘢痕を最小化するための神経毒の使用に関する。
本出願は、2017年12月18日出願の米国仮出願第62/599,972号の優先権の利益を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
本開示は、瘢痕を最小化するための神経毒の使用に関する。
外科手技および他の侵襲的手技または損傷は、瘢痕になるおそれがある。組織または関節を機械的に固定化することは、瘢痕を最小化することにおいて有効であり得、創傷に伴う瘢痕形成に関連する臨床成績を向上する方法の必要性が依然としてある。
本明細書中に開示されるのは、瘢痕を最小化することにおける使用のための組成物および方法である。例えば、開示される実施形態は、創傷の近くの筋張力を低下させ、したがって、瘢痕を予防するまたは減少させるための「速効性の」ボツリヌス毒素の使用を含む。
第1の態様では、瘢痕を最小化するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで患者に、速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を行う患者における瘢痕形成の予防のための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、創傷の周囲の動的張力を速やかに低下させるための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を最近行った患者においておよび創傷の瘢痕が可視化する前に、瘢痕形成を予防するための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、既に瘢痕を有する患者において瘢痕を治療するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
一実施形態では、速効性神経毒は、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む。
第1の態様では、瘢痕を最小化するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで患者に、速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を行う患者における瘢痕形成の予防のための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、創傷の周囲の動的張力を速やかに低下させるための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、外科手技を最近行った患者においておよび創傷の瘢痕が可視化する前に、瘢痕形成を予防するための方法が提供される。本方法は、外科手技において生成する創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
別の態様では、既に瘢痕を有する患者において瘢痕を治療するための方法が提供される。本方法は、創傷の近くで、患者に速効性および/または短時間の神経毒の治療有効量を投与するステップを含む。
一実施形態では、速効性神経毒は、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む。
一実施形態では、治療有効量は、約10-3U/kg~約35U/kgの間の量を含む。別の実施形態では、治療有効量は、約1U/kg~約25U/kgの間の量を含む。さらに別の実施形態では、治療有効量は、約5U/kg~約15U/kgの間の量を含む。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、約0.2ナノグラム~約2ナノグラムの間の量を含む。
別の実施形態では、皮膚切開または裂傷の近くの筋肉の活動は、低下し、したがって、瘢痕形成を減少させるまたは予防する。
別の実施形態では、ボツリヌス毒素は、高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、「速効性」のボツリヌス毒素は、やはり高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり作用する神経毒と組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。一実施形態では、よりゆっくり作用する神経毒は、ボツリヌス毒素サブタイプA(BoNT/A)である。
他の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり回復する神経毒と組み合わせた、高速回復のボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。
別の実施形態では、本方法は、追加の外科手技を含む。例えば、開示される実施形態は、例えば、皮膚充填剤注射、アイリフト、鼻形成術、豊胸術、開放骨折、裂傷の治療などと組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与を含む。
BoNT/Eによる早発性の筋弛緩効果として、対象、例えば、顔の裂傷の修復を行う対象などにおける創傷治癒の改善および瘢痕形成の減少を示す。BoNT/Eにより提供されたより短時間の筋弛緩(2~4週間)は、BoNT/A生成物による3~4カ月と比較して、やはり望ましい。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、約0.2ナノグラム~約2ナノグラムの間の量を含む。
別の実施形態では、皮膚切開または裂傷の近くの筋肉の活動は、低下し、したがって、瘢痕形成を減少させるまたは予防する。
別の実施形態では、ボツリヌス毒素は、高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、「速効性」のボツリヌス毒素は、やはり高速回復の毒素である。
さらなる別の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり作用する神経毒と組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。一実施形態では、よりゆっくり作用する神経毒は、ボツリヌス毒素サブタイプA(BoNT/A)である。
他の実施形態では、本方法は、例えば、よりゆっくり回復する神経毒と組み合わせた、高速回復のボツリヌス神経毒の投与をさらに含む。
別の実施形態では、本方法は、追加の外科手技を含む。例えば、開示される実施形態は、例えば、皮膚充填剤注射、アイリフト、鼻形成術、豊胸術、開放骨折、裂傷の治療などと組み合わせた、速効性ボツリヌス神経毒の投与を含む。
BoNT/Eによる早発性の筋弛緩効果として、対象、例えば、顔の裂傷の修復を行う対象などにおける創傷治癒の改善および瘢痕形成の減少を示す。BoNT/Eにより提供されたより短時間の筋弛緩(2~4週間)は、BoNT/A生成物による3~4カ月と比較して、やはり望ましい。
別の態様では、瘢痕の外観を改善するために瘢痕組織形成を減少させる方法が提供される。本方法は、創傷において動的張力を低下させる、および/または創傷の近くで筋肉を麻痺させるのに有効な量で、ボツリヌス毒素E型を含む配合物を創傷の近くで投与するステップを含む。一実施形態では、BoNT/Eを投与することによって、ボツリヌス毒素A型(BoNT/A)で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に比べ、創傷の瘢痕組織形成が減少される。
一実施形態では、創傷は、対象における基底細胞癌または有棘細胞癌の除去のために生成する。別の実施形態では、創傷は、モース術中に生成する。
さらなる別の実施形態では、創傷は、顔面である。他の実施形態では、創傷は、眼の周り、前頭部上、鼻の上、頭皮上、または耳の周りである。
さらなる別の実施形態では、創傷は、前頭部上の単一の創傷である。
他の実施形態では、BoNT/Eを含む配合物または組成物は、筋肉内投与される。
一実施形態では、創傷は、対象における基底細胞癌または有棘細胞癌の除去のために生成する。別の実施形態では、創傷は、モース術中に生成する。
さらなる別の実施形態では、創傷は、顔面である。他の実施形態では、創傷は、眼の周り、前頭部上、鼻の上、頭皮上、または耳の周りである。
さらなる別の実施形態では、創傷は、前頭部上の単一の創傷である。
他の実施形態では、BoNT/Eを含む配合物または組成物は、筋肉内投与される。
一実施形態では、本配合物は、モース術後に投与される。別の実施形態では、本配合物は、モース術前に投与される。
別の実施形態では、本配合物は、モース術後約10分~約1時間以内に投与される。
他の実施形態では、瘢痕の外観は、臨床医により、VAS(視覚的アナログスケール)を用いて評価される。別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS:Scar Cosmesis Assessment and Rating Scale)を用いて評価される。さらなる別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、患者および観察者の瘢痕評価スケール(Patient and Observer Scar Assessment Scale)を用いて評価される。
別の態様では、瘢痕の外観を改善する方法が提供される。本方法は、発赤を減少させる、こわばりを減らすおよび/または瘢痕の変色を減らすために有効な量で、ボツリヌス毒素E型を含む配合物を、創傷の近くで投与するステップを含み、発赤、こわばりおよび/または変色の減少は、創傷治癒の最初の48時間、72時間、1週間または1カ月において観察される。一実施形態では、これらの減少は、患者によりおよび/または観察者、例えば、臨床医により評価され、ボツリヌス毒素A型(BoNT/A)で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に対して相対的なものである。
別の実施形態では、本配合物は、モース術後約10分~約1時間以内に投与される。
他の実施形態では、瘢痕の外観は、臨床医により、VAS(視覚的アナログスケール)を用いて評価される。別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS:Scar Cosmesis Assessment and Rating Scale)を用いて評価される。さらなる別の実施形態では、瘢痕の外観は、対象により、患者および観察者の瘢痕評価スケール(Patient and Observer Scar Assessment Scale)を用いて評価される。
別の態様では、瘢痕の外観を改善する方法が提供される。本方法は、発赤を減少させる、こわばりを減らすおよび/または瘢痕の変色を減らすために有効な量で、ボツリヌス毒素E型を含む配合物を、創傷の近くで投与するステップを含み、発赤、こわばりおよび/または変色の減少は、創傷治癒の最初の48時間、72時間、1週間または1カ月において観察される。一実施形態では、これらの減少は、患者によりおよび/または観察者、例えば、臨床医により評価され、ボツリヌス毒素A型(BoNT/A)で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に対して相対的なものである。
別の態様では、創傷において瘢痕組織形成を減少させる方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素E型を含む配合物を創傷の近くで、皮下投与するステップを含み、それにより、前記投与は、ボツリヌス毒素A型で治療されなかったまたは治療された類似の創傷に比べ、創傷の瘢痕組織形成を減少させる。
一実施形態では、創傷は、弛緩された皮膚の張力ライン(skin tension line)に垂直である。
一実施形態では、ボツリヌス毒素E型は、創傷への動的張力を低下させるために有効な量で投与される。別の実施形態では、創傷は、外科的切開である。
さらなる別の態様では、創傷上に形成される瘢痕の外観を改善するための方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む。
一実施形態では、創傷は、外科的創傷である。別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技前に投与される。さらなる別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技後に投与される。
一実施形態では、外科的創傷は、対象において既存の瘢痕と重複する。
一実施形態では、創傷は、弛緩された皮膚の張力ライン(skin tension line)に垂直である。
一実施形態では、ボツリヌス毒素E型は、創傷への動的張力を低下させるために有効な量で投与される。別の実施形態では、創傷は、外科的切開である。
さらなる別の態様では、創傷上に形成される瘢痕の外観を改善するための方法が提供される。本方法は、ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む。
一実施形態では、創傷は、外科的創傷である。別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技前に投与される。さらなる別の実施形態では、BoNT/Eは、外科手技後に投与される。
一実施形態では、外科的創傷は、対象において既存の瘢痕と重複する。
一実施形態では、治療有効量は、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む。
さらなる別の実施形態では、創傷の近くにおけるボツリヌス毒素サブタイプAの量は、創傷生成前、創傷生成中または創傷生成後にやはり投与される。
さらなる別の実施形態では、治療有効量は、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む。
さらなる別の実施形態では、創傷の近くにおけるボツリヌス毒素サブタイプAの量は、創傷生成前、創傷生成中または創傷生成後にやはり投与される。
本明細書中に開示される実施形態は、局所の筋肉の活動を低下させることができ、それにより、瘢痕、例えば、外科手術から生じる瘢痕の発生を減少させることができる。いくつかの実施形態では、外科手術は、美容外科、例えば、鼻形成術、アイリフト、「おなか」の脂肪を取る手術などを含むことができる。他の実施形態では、外科手術は、医学的手技の他のタイプ、例えば、虫垂の除去、臓器移植、帝王切開などを含むことができる。いくつかの実施形態では、本方法は、創傷の近くで、開示された組成物を投与するステップを含む。
創傷修復の美容上の効果は、閉鎖の質、感染、および縫合の質を含めた、多くの因子に依存する。最重要な因子は、創縁における張力であり、これは、炎症を増加させる傾向があり、線維症および紅斑をもたらす。張力は、静的な張力(創傷の位置、サイズ、閉鎖技法などの結果である)および動的張力から構成される。この動的張力は、創傷の基礎となる筋肉の活動により引き起こされる。詳細には、弛緩された皮膚の張力ライン(RSTL)と平行に、修復される創傷は、動的張力が小さく、良好な美容上の結果を伴って治癒する。これらのRSTLと垂直である瘢痕は、張力が増加しており、これによって、炎症の増加、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの沈着の増加、線維芽細胞の応答の増加、および不十分な創傷治癒および瘢痕の増加をもたらされる。ボツリヌス毒素により、基礎となる筋肉に対する神経支配を除去することにより動的張力を低下させることによって、瘢痕を潜在的に小さくする非常に興味深い方法を提示する。
創傷修復の美容上の効果は、閉鎖の質、感染、および縫合の質を含めた、多くの因子に依存する。最重要な因子は、創縁における張力であり、これは、炎症を増加させる傾向があり、線維症および紅斑をもたらす。張力は、静的な張力(創傷の位置、サイズ、閉鎖技法などの結果である)および動的張力から構成される。この動的張力は、創傷の基礎となる筋肉の活動により引き起こされる。詳細には、弛緩された皮膚の張力ライン(RSTL)と平行に、修復される創傷は、動的張力が小さく、良好な美容上の結果を伴って治癒する。これらのRSTLと垂直である瘢痕は、張力が増加しており、これによって、炎症の増加、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの沈着の増加、線維芽細胞の応答の増加、および不十分な創傷治癒および瘢痕の増加をもたらされる。ボツリヌス毒素により、基礎となる筋肉に対する神経支配を除去することにより動的張力を低下させることによって、瘢痕を潜在的に小さくする非常に興味深い方法を提示する。
いくつかの実施形態では、外科手術は、がん、例えば、皮膚がんを治療する、外科手術、例えば、モース術を含むことができる。モース顕微鏡手術は、眼、鼻、唇、耳、頭皮、手指、足指または性器の周りの美容的におよび機能的に重要な領域におけるものを含めた、多くの基底細胞癌(BCC)および有棘細胞癌(SCC)を治療するための最も有効な技法と考えられる。
BCCは、皮膚の基底細胞中に生じる、異常な、制御の効かない増殖または病変であり、これは、表皮の最深の層(皮膚の最外側の層)に皺を寄せる。BCCは、しばしば、開放創、赤色斑、淡紅色の成長、光沢のある隆起、または瘢痕のように見え、累積的なおよび激しい、時々の日光曝露の組合せにより、通常、引き起こされる。基底細胞癌の400万を超える症例が、毎年米国で診断される。実際に、BCCは、すべてのがんの最も頻繁に起こる形態である。3種のすべての新たながんの1種以上は、皮膚がんであり、大多数は、BCCである。
BCCは、皮膚の基底細胞中に生じる、異常な、制御の効かない増殖または病変であり、これは、表皮の最深の層(皮膚の最外側の層)に皺を寄せる。BCCは、しばしば、開放創、赤色斑、淡紅色の成長、光沢のある隆起、または瘢痕のように見え、累積的なおよび激しい、時々の日光曝露の組合せにより、通常、引き起こされる。基底細胞癌の400万を超える症例が、毎年米国で診断される。実際に、BCCは、すべてのがんの最も頻繁に起こる形態である。3種のすべての新たながんの1種以上は、皮膚がんであり、大多数は、BCCである。
SCCは、皮膚の中間層および外層を構成する扁平細胞中で発生する皮膚がんの一般的な形態である。これらは、一部の症例で侵襲性であるおそれがあるが、通常、生命を脅かさない。未治療の、皮膚の有棘細胞癌は、大きく成長しまたは身体の他の部分に広がり、重篤な合併症を引き起こすおそれがある。ほとんどのSCCは、陽光からまたは日焼けマシーン(tanning bed)もしくは日焼けランプから、紫外線(UV)照射への長期の曝露から生じる。UV光の回避は、皮膚の有棘細胞癌および皮膚がんの他の形態のリスクを減らすのに役立つ。扁平細胞は、身体において多くの場所で見出され、有棘細胞癌は、扁平細胞が見出されるいかなる場所でも生じ得る。皮膚の有棘細胞癌は、皮膚において見出される扁平細胞中で形成されるがんを意味する。
モースはまた、不明瞭な縁を有する、または以前の治療後に再発する、大型の、侵襲性のまたは速やかに増殖するBCCまたはSCCに推奨される。何人かの外科医は、黒色腫のいくつかの症例においてモース術をうまく用いている。この手順は、患者が待つ間、検査室での作業を含めて段階的に行われる。これによって、健康な組織を残しながら、最も高い治癒率ですべての癌性の細胞を除去することが可能になる。この手順は、以前に治療していなかった皮膚がんの治癒率が99%までであり、以前の治療後に再発する皮膚がんの治癒率が、94%までである。
モースはまた、不明瞭な縁を有する、または以前の治療後に再発する、大型の、侵襲性のまたは速やかに増殖するBCCまたはSCCに推奨される。何人かの外科医は、黒色腫のいくつかの症例においてモース術をうまく用いている。この手順は、患者が待つ間、検査室での作業を含めて段階的に行われる。これによって、健康な組織を残しながら、最も高い治癒率ですべての癌性の細胞を除去することが可能になる。この手順は、以前に治療していなかった皮膚がんの治癒率が99%までであり、以前の治療後に再発する皮膚がんの治癒率が、94%までである。
この手順は、表皮内黒色腫(外科医に応じて、治癒率77%~98%)、および黒色腫のいくつかのタイプ(治癒率52%)の除去において用いられている。表皮内黒色腫の別の試験によって、凍結切片モースの場合、モースによる治癒率は95%、および固定組織モース法の場合、98~99%であることが明らかにされた。
モース手順は、切除縁の完全な検査が可能になる病変切開法(pathology sectioning method)である。これは、切開の標準的な「ブレッド・ローフィング」技法と異なり、切除縁のランダムなサンプルが検査される。モース術は、4ステップで行われる。すなわち、
a.組織の外科的除去(腫瘍外科学)
b.組織の断片のマッピング、凍結およびクリオスタットを用いた5~10マイクロメータ間の組織の切断、ならびにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)による染色または(トルイジンブルーを含めた)他の染色
c.スライドガラスの解釈(病理学)
d.外科的欠損の考え得る再建(再建外科)
モース手順は、切除縁の完全な検査が可能になる病変切開法(pathology sectioning method)である。これは、切開の標準的な「ブレッド・ローフィング」技法と異なり、切除縁のランダムなサンプルが検査される。モース術は、4ステップで行われる。すなわち、
a.組織の外科的除去(腫瘍外科学)
b.組織の断片のマッピング、凍結およびクリオスタットを用いた5~10マイクロメータ間の組織の切断、ならびにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)による染色または(トルイジンブルーを含めた)他の染色
c.スライドガラスの解釈(病理学)
d.外科的欠損の考え得る再建(再建外科)
モース手順は、診療所で局所麻酔薬下で通常行われる。小型の小刀を利用して、可視の腫瘍の周りを切断する。非常に小型の切除縁は、通常、「自由縁」または関与しない皮膚1~1.5mmを含めて、利用される。除去される自由縁の量は、皮膚がんの標準的な切除に要する通常の4~6mmよりもはるかに少ない。組織をそれぞれ外科的除去した後、検体を処理し、クリオスタット上で切断し、スライドに置き、H&Eで染色し、次いで、癌性の細胞についての切片を検査するモース外科医/病理学者により読み取られる。がんが見出される場合、その場所は、マップに印を付け(組織の図)、外科医は、患者から得られた、示された癌性組織を除去する。この手順は、さらなるがんが見出されなくなるまで繰り返される。次いで、症例の大多数は、モース外科医により再建される。
明細書中に開示される実施形態は、局所の筋肉の活動を低下させることができ、それにより、瘢痕、例えば、外傷から生じる瘢痕の発生を減少させることができる。例えば、外傷性障害(traumatic injury)に続いて、開示される実施形態は、外傷、例えば、裂傷または肢切断の近くで、開示された組成物を投与するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態では、外科手術は、美容外科、例えば、鼻形成術、アイリフト、「おなか」の脂肪を取る手術などを含むことができる。他の実施形態では、外科手術は、医学的手技の他のタイプ、例えば、虫垂の除去、臓器移植、帝王切開(caesarian delivery)などを含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、創傷の近くで、開示された組成物を投与するステップを含む。
明細書中に開示される実施形態は、局所の筋肉の活動を低下させることができ、それにより、瘢痕、例えば、外傷から生じる瘢痕の発生を減少させることができる。例えば、外傷性障害(traumatic injury)に続いて、開示される実施形態は、外傷、例えば、裂傷または肢切断の近くで、開示された組成物を投与するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態では、外科手術は、美容外科、例えば、鼻形成術、アイリフト、「おなか」の脂肪を取る手術などを含むことができる。他の実施形態では、外科手術は、医学的手技の他のタイプ、例えば、虫垂の除去、臓器移植、帝王切開(caesarian delivery)などを含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、創傷の近くで、開示された組成物を投与するステップを含む。
開示される実施形態を実施するのに有用な投与部位は、筋肉の活動が低下されようとする任意の領域を含むことができる。例えば、顔の美容外科の手順と組み合わせて使用される場合、開示される実施形態は、皺眉筋(corrugator supercilli)および鼻根筋;眼輪筋(obicularis oculi);眼輪筋の上外側の線維;前頭筋;鼻筋;上唇鼻翼挙筋(levator labii superioris aleque nasi);口輪筋(obicularis oris);咬筋;口角下制筋;および広頸筋を含めた、眉間の複合体への投与を含むことができる。
他の外科手技と組み合わせて使用される場合、開示される実施形態は、例えば、腕、脚、胴などの筋肉への投与を含むことができる。
開示される実施形態は、切開の近くの筋張力を低下させるために、この手順の前に外科的部位を準備するための方法を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性ボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性の、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
他の外科手技と組み合わせて使用される場合、開示される実施形態は、例えば、腕、脚、胴などの筋肉への投与を含むことができる。
開示される実施形態は、切開の近くの筋張力を低下させるために、この手順の前に外科的部位を準備するための方法を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性ボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、速効性の、高速回復のボツリヌス毒素、例えば、ボツリヌスE型を含むことができる。
定義
「投与」または「投与する」とは、医薬組成物または有効成分を対象に与える(すなわち、投与する)ステップを意味する。本明細書中に開示される医薬組成物は、多くの適切な経路によって投与することができる。例えば、筋肉内、皮内、皮下投与、くも膜下腔内投与、腹腔内投与、局所(経皮)、点滴注入、および(例えば、緩徐放出デバイス、例えば、ポリマーインプラントまたは小型の浸透圧ポンプ(miniosmotic pump)の)移植は、すべて、適切な投与の経路であり得る。
「緩和する」とは、疼痛、頭痛、または任意の症候または状態もしくは障害の原因の発生の軽減を意味する。したがって、緩和するには、多少の軽減、有意な軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる。
「投与」または「投与する」とは、医薬組成物または有効成分を対象に与える(すなわち、投与する)ステップを意味する。本明細書中に開示される医薬組成物は、多くの適切な経路によって投与することができる。例えば、筋肉内、皮内、皮下投与、くも膜下腔内投与、腹腔内投与、局所(経皮)、点滴注入、および(例えば、緩徐放出デバイス、例えば、ポリマーインプラントまたは小型の浸透圧ポンプ(miniosmotic pump)の)移植は、すべて、適切な投与の経路であり得る。
「緩和する」とは、疼痛、頭痛、または任意の症候または状態もしくは障害の原因の発生の軽減を意味する。したがって、緩和するには、多少の軽減、有意な軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる。
用語「アミノ酸」とは、天然に存在するまたは合成のアミノ酸、ならびにアミノ酸類似体、立体異性体、および天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体を意味する。この定義により含められるのは、天然アミノ酸であり、例えば、次の通りである。(1)ヒスチジン(His;H)(2)イソロイシン(Ile;I)(3)ロイシン(Leu;L)(4)リジン(Lys;K)(5)メチオニン(Met;M)(6)フェニルアラニン(Phe;F)(7)トレオニン(Thr;T)(8)トリプトファン(Trp;W)(9)バリン(Val;V)(10)アルギニン(Arg;R)(11)システイン(Cys;C)(12)グルタミン(Gln;Q)(13)グリシン(Gly;G)(14)プロリン(Pro;P)(15)セリン(Ser;S)(16)チロシン(Tyr;Y)(17)アラニン(Ala;A)(18)アスパラギン(Asn;N)(19)アスパラギン酸(Asp;D)(20)グルタミン酸(Glu;E)(21)セレノシステイン(Sec;U)であり;次の非天然アミノ酸、すなわち、(a)シトルリン(Cit);(b)シスチン;(c)γアミノ酪酸(GABA);(d)オルニチン(Orn);(f)テアニン;(g)ホモシステイン(Hey);(h)チロキシン(Thx);およびアミノ酸誘導体、例えば、ベタイン;カルニチン;カルノシンクレアチン;ヒドロキシトリプトファン;ヒドロキシプロリン(Hyp);N-アセチルシステイン;S-アデノシルメチオニン(SAM-e);タウリン;チラミンが含まれる。
「動物性タンパク質がない」とは、血液由来の、血液をプールしたおよび他の動物由来の生成物または化合物の非存在を意味する。「動物」とは、哺乳動物(例えば、ヒト)、鳥類、は虫類、魚、昆虫、クモまたは他の動物種を意味する。「動物」は、微生物、例えば、細菌を除外する。したがって、動物性タンパク質がない医薬組成物は、ボツリヌス神経毒を含むことができる。例えば、「動物性タンパク質がない」医薬組成物は、血清由来アルブミン、ゼラチンおよび他の動物由来タンパク質、例えば、免疫グロブリンなどが、実質的にないまたは本質的にないまたは完全にない医薬組成物を意味する。動物性タンパク質がない医薬組成物の一例としては、(有効成分としての)ボツリヌス毒素および安定剤または賦形剤として適当な多糖を含むまたはそれらからなる医薬組成物である。
「ボツリヌス毒素」または「ボツリヌス神経毒」とは、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)により生成された神経毒、ならびに非クロストリジウム種によりにより組み換えて作製されたボツリヌス毒素(またはその軽鎖もしくは重鎖)を意味する。本明細書では、語句「ボツリヌス毒素」は、それぞれの場合では、前述のうちいずれかの、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、G、HおよびX、ならびにそれらのサブタイプ、モザイク毒素、例えば、BoNT/DCおよびBoNT/CD、ならびにそれらのサブタイプの任意の他のタイプ、または任意の再設計されたタンパク質、類似体、誘導体、相同体、部分、準部分、変異体またはバージョンを包含する。本明細書では、「ボツリヌス毒素」はまた、「改変ボツリヌス毒素」を包含する。本明細書では、さらなる「ボツリヌス毒素」はまた、ボツリヌス毒素複合体、(例えば、300、600および900kDaの複合体)、ならびに複合タンパク質と関連しないボツリヌス毒素(150kDa)の神経毒性構成成分を包含する。「精製されたボツリヌス毒素」とは、他のタンパク質および培養または発酵プロセスから得られるとき、ボツリヌス毒素に伴い得る不純物から、単離される、または実質的に単離される、純粋なボツリヌス毒素またはボツリヌス毒素複合体を意味する。したがって、精製されたボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素タンパク質および不純物が少なくとも95%、より好ましくは、少なくとも99%除去され得る。
「クロストリジウム神経毒」は、クロストリジウム毒素が細胞を中毒させる全体的細胞機序を実行することができるクロストリジウム毒素株により産生された任意の毒素を意味し、低いまたは高い親和性のクロストリジウム毒素受容体へのクロストリジウム毒素の結合、毒素/受容体複合体の内部移行、細胞質へのクロストリジウム毒素軽鎖の転座およびクロストリジウム毒素基質の酵素的修飾を包含する。クロストリジウム毒素の限定されない例には、ボツリヌス毒素、例えば、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/CD、BoNT/DC、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G、(FAまたはHAタイプとしても公知の)BoNT/H、BoNT/X、破傷風毒素(TeNT)、バラティイ毒素(BaNT:Baratii toxin)、およびブチリカム毒素(BuNT:Butyricum toxin)が含まれる。BoNT/C2細胞毒およびBoNT/C3細胞毒は、神経毒でなく、用語「クロストリジウム毒素」から除外される。用語クロストリジウム毒素はまた、単独で(すなわち、NAPsを含まず)クロストリジウム毒素およそ150-kDaを含む。クロストリジウム毒素には、天然に存在するクロストリジウム毒素変異体、例えば、クロストリジウム毒素アイソフォームおよびクロストリジウム毒素サブタイプ;天然に存在しないクロストリジウム毒素変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体、クロストリジウム毒素キメラ変異体およびそれらの活性クロストリジウム毒素フラグメント、またはその任意の組合せが含まれる。クロストリジウム毒素はまた、クロストリジウム毒素複合体を含み、これは、クロストリジウム毒素および非毒素関連タンパク質(NAPs)を含む複合体、例えば、ボツリヌス毒素複合体、破傷風毒素複合体、バラティイ毒素複合体、およびブチリカム毒素複合体を意味する。クロストリジウム毒素複合体の限定されない例には、クロストリジウム・ボツリヌムにより産生されたもの、例えば、900-kDa BoNT/A複合体、500-kDa BoNT/A複合体、300-kDa BoNT/A複合体、500-kDa BoNT/B複合体、500-kDa BoNT/C1複合体、500-kDa BoNT/D複合体、300-kDa BoNT/D複合体、300-kDa BoNT/E複合体、および300-kDa BoNT/F複合体が含まれる。
生物活性成分に適用される「有効な量」とは、対象における所望の変化を一般に十分に受ける成分の量を意味する。例えば、所望の効果が、瘢痕形成の減少である場合、成分の有効な量は、瘢痕形成の少なくとも実質的な減少をもたらし、重大な毒性をもたらさない量である。本実施形態の他の態様では、クロストリジウム毒素有効成分の治療有効濃度は、栄養物に伴う症候を軽減し、例えば、最大でも10%、最大でも20%、最大でも30%、最大でも40%、最大でも50%、最大でも60%、最大でも70%、最大でも80%、最大でも90%または最大でも100%まで治療される。
本明細書では、「速効性」は、例えば、ボツリヌス神経毒A型、例えば、オナボツリナムトキシンAにより産生されたものよりも速やかに患者に効果をもたらすボツリヌス毒素を意味する。例えば、速効性ボツリヌス毒素の効果は、12時間、24時間または36時間以内に生じ得る。したがって、速効性毒素、例えば、E型などに比べ、ボツリヌス毒素A型は、「よりゆっくり作用する」ボツリヌス毒素として分類することができる。いくつかの場合では、よりゆっくり作用するボツリヌス毒素は、「中時間作用性」毒素と称される。いくつかの実施形態では、速効性ボツリヌス毒素は、その投与後6時間、12時間、24時間または36時間以内に測定可能な治療効果をもたらす、および/またはその効果は、オナボツリナムトキシンAにより生じる治療効果よりも少なくとも約50%早く観察される。
本明細書では、「高速回復の」とは、効果が、例えば、ボツリヌス神経毒A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどにより産生されたものよりも速やかに患者において減弱するボツリヌス毒素を意味する。いくつかの実施形態では、高速回復のボツリヌス毒素の治療効果は、その投与後約3カ月、2カ月または6週間以内に減弱し、その効果は、オナボツリナムトキシンAにより生じた効果よりも約50%早く減弱する。例えば、高速回復のボツリヌス毒素の効果は、例えば、120時間、150時間、300時間、350時間、400時間、500時間、600時間、700時間、800時間以内に減弱することができる。ボツリヌス毒素A型は、12カ月まで(European J. Neurology 6(Supp 4):S111-S1150:1999)、およびいくつかの状況では、例えば、多汗症(hyperhydrosis)の治療において、腺を治療するために用いられた場合、27カ月もの間、有効性を有することができるということが知られている。例えば、Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):507およびThe Laryngoscope 109:1344-1346:1999を参照のこと。しかしながら、ボツリヌス神経毒A型の筋肉内注射の通常の期間は、一般に、約3~4カ月である。したがって、高速回復の毒素、例えば、E型などに比べ、ボツリヌス毒素A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどは、「よりゆっくり回復する」または「長時間作用型」ボツリヌス毒素として分類することができる。
本明細書では、「高速回復の」とは、効果が、例えば、ボツリヌス神経毒A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどにより産生されたものよりも速やかに患者において減弱するボツリヌス毒素を意味する。いくつかの実施形態では、高速回復のボツリヌス毒素の治療効果は、その投与後約3カ月、2カ月または6週間以内に減弱し、その効果は、オナボツリナムトキシンAにより生じた効果よりも約50%早く減弱する。例えば、高速回復のボツリヌス毒素の効果は、例えば、120時間、150時間、300時間、350時間、400時間、500時間、600時間、700時間、800時間以内に減弱することができる。ボツリヌス毒素A型は、12カ月まで(European J. Neurology 6(Supp 4):S111-S1150:1999)、およびいくつかの状況では、例えば、多汗症(hyperhydrosis)の治療において、腺を治療するために用いられた場合、27カ月もの間、有効性を有することができるということが知られている。例えば、Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):507およびThe Laryngoscope 109:1344-1346:1999を参照のこと。しかしながら、ボツリヌス神経毒A型の筋肉内注射の通常の期間は、一般に、約3~4カ月である。したがって、高速回復の毒素、例えば、E型などに比べ、ボツリヌス毒素A型、例えば、オナボツリナムトキシンAなどは、「よりゆっくり回復する」または「長時間作用型」ボツリヌス毒素として分類することができる。
本明細書では、「中時間作用性」は、速効性毒素よりもゆっくりとした効果をもたらすボツリヌス毒素を意味する。
「局所投与」は、動物の身体でのまたは動物の身体上の部位の近くでのまたは動物の身体内での医薬品の直接投与を意味し、その部位で、医薬品の生物学的効果が、例えば、筋肉内または皮内もしくは皮下注射または局所投与によるものなどが望ましい。局所投与は、全身の投与経路、例えば、静脈内または経口投与などを除外する。局所投与は、医薬品が、患者に適用される局所投与のタイプである。
「神経毒」とは、神経細胞表面受容体への特異的な親和性を有する生物活性分子を意味する。神経毒には、純粋な毒素としてのおよび1種または複数の非毒素、毒素関連タンパク質と結合したものとしてのクロストリジウム毒素が含まれる。
「局所投与」は、動物の身体でのまたは動物の身体上の部位の近くでのまたは動物の身体内での医薬品の直接投与を意味し、その部位で、医薬品の生物学的効果が、例えば、筋肉内または皮内もしくは皮下注射または局所投与によるものなどが望ましい。局所投与は、全身の投与経路、例えば、静脈内または経口投与などを除外する。局所投与は、医薬品が、患者に適用される局所投与のタイプである。
「神経毒」とは、神経細胞表面受容体への特異的な親和性を有する生物活性分子を意味する。神経毒には、純粋な毒素としてのおよび1種または複数の非毒素、毒素関連タンパク質と結合したものとしてのクロストリジウム毒素が含まれる。
「患者」とは、医療もしくは獣医学的ケアを受けるヒトまたは非ヒト対象を意味する。
「医薬組成物」とは、有効な医薬成分、例えば、クロストリジウム毒素有効成分、例えば、ボツリヌス毒素など、および少なくとも1種の追加の成分、例えば、安定剤または賦形剤などを含む組成物を意味する。したがって、医薬組成物は、対象、例えば、ヒトの患者などへの診断的または治療的投与に適している配合物である。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥したまたは真空乾燥した状態で、凍結乾燥したまたは真空乾燥した医薬組成物の再溶解後に形成された溶液、または再溶解を要さない溶液または固体としてであり得る。記載した通り、医薬組成物は、液体または固体であり得る。医薬組成物は、動物-タンパク質がないものであり得る。
外科的部位を「準備する」とは、切開領域において筋張力を低下させるために、本明細書中に開示される組成物を投与することを意味する。
「医薬組成物」とは、有効な医薬成分、例えば、クロストリジウム毒素有効成分、例えば、ボツリヌス毒素など、および少なくとも1種の追加の成分、例えば、安定剤または賦形剤などを含む組成物を意味する。したがって、医薬組成物は、対象、例えば、ヒトの患者などへの診断的または治療的投与に適している配合物である。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥したまたは真空乾燥した状態で、凍結乾燥したまたは真空乾燥した医薬組成物の再溶解後に形成された溶液、または再溶解を要さない溶液または固体としてであり得る。記載した通り、医薬組成物は、液体または固体であり得る。医薬組成物は、動物-タンパク質がないものであり得る。
外科的部位を「準備する」とは、切開領域において筋張力を低下させるために、本明細書中に開示される組成物を投与することを意味する。
本明細書では、「補充の投与」は、初回の神経毒投与に続くボツリヌス投与を意味する。
「治療用配合物」とは、障害、または疾患および/またはそれに伴う症候、例えば、周辺の筋肉の活動により特徴付けられる障害または疾患を治療し、それにより緩和するために用いることができる配合物を意味する。
「治療有効濃度」、「治療有効量」、「有効な量」、「有効な投与量」および「治療上有効な投与量」とは、所望の治療効果を達成するのに必要な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素またはボツリヌス毒素を含む医薬組成物)の最小投与量を意味し、重大なネガティブなまたは過度の副作用を引き起こさずに治療される疾患、障害または状態を伴う症候を軽減するのに十分な投与量が含まれる。
「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、例えば、傷害されたまたは損傷した組織を治癒することにより、または既存のまたは知覚された疾患、障害もしくは状態を変更する、変化させる、促進する、改善する、軽快させるおよび/または美しくすることにより、所望の治療上のもしくは美容上の効果を達成するように、疾患、障害もしくは状態の緩和または軽減(これには、多少の軽減、かなりの軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる)、回復、または予防(一時的にまたは恒久的に)を意味する。
「治療用配合物」とは、障害、または疾患および/またはそれに伴う症候、例えば、周辺の筋肉の活動により特徴付けられる障害または疾患を治療し、それにより緩和するために用いることができる配合物を意味する。
「治療有効濃度」、「治療有効量」、「有効な量」、「有効な投与量」および「治療上有効な投与量」とは、所望の治療効果を達成するのに必要な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素またはボツリヌス毒素を含む医薬組成物)の最小投与量を意味し、重大なネガティブなまたは過度の副作用を引き起こさずに治療される疾患、障害または状態を伴う症候を軽減するのに十分な投与量が含まれる。
「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、例えば、傷害されたまたは損傷した組織を治癒することにより、または既存のまたは知覚された疾患、障害もしくは状態を変更する、変化させる、促進する、改善する、軽快させるおよび/または美しくすることにより、所望の治療上のもしくは美容上の効果を達成するように、疾患、障害もしくは状態の緩和または軽減(これには、多少の軽減、かなりの軽減、ほぼ完全な軽減、および完全な軽減が含まれる)、回復、または予防(一時的にまたは恒久的に)を意味する。
「単位」または「U」とは、市販のボツリヌス神経毒A型の単位として、等価な神経筋遮断効果を有することが標準化された活性ボツリヌス神経毒の量を意味する。
本明細書では、「創傷」とは、例えば、傷害によりまたは意図的に引き起こされる皮膚の破損を意味する。
本開示の代替の実施形態、要素、またはステップのグループ化は、限定と解釈されないものとする。各グループメンバーは、個別にまたは本明細書中に開示される他のグループメンバーとの任意の組合せで、参照し、特許請求することができる。一群の中の1つまたは複数のメンバーが、便宜および/または特許性の理由で、群に含まれても群から抹消されてもよいことが予想される。任意のかかる包含または抹消が生じる場合、本明細書は、改変された群を含むと考えられ、したがって、添付された特許請求の範囲において用いられるすべてのマーカッシュ群の書面による説明を満たす。
本明細書では、「創傷」とは、例えば、傷害によりまたは意図的に引き起こされる皮膚の破損を意味する。
本開示の代替の実施形態、要素、またはステップのグループ化は、限定と解釈されないものとする。各グループメンバーは、個別にまたは本明細書中に開示される他のグループメンバーとの任意の組合せで、参照し、特許請求することができる。一群の中の1つまたは複数のメンバーが、便宜および/または特許性の理由で、群に含まれても群から抹消されてもよいことが予想される。任意のかかる包含または抹消が生じる場合、本明細書は、改変された群を含むと考えられ、したがって、添付された特許請求の範囲において用いられるすべてのマーカッシュ群の書面による説明を満たす。
別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる特徴、項目、物質量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数字は、用語「約」により、すべての場合において改変されると理解されるものとする。本明細書では、用語「約」とは、そのように認定された特徴、項目、物質量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特徴、項目、物質量、パラメータ、特性、または用語の値を上回るまたは下回るプラスまたはマイナス10パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、別に示されない限り、本明細書に記載のおよび特許請求の範囲に付随する数値的パラメータは、変わり得る近似である。少なくとも、および特許請求の範囲と等価な教義の適用を限定する試みとしてでなく、各数値的な指示は、報告された有意な桁の数に照らしておよび通常の切り捨て技法を適用することにより、少なくとも解釈されるべきである。本開示の広範な範囲に記載される数値的な範囲および値が、近似であるにもかかわらず、特定の例に記載の数値的な範囲および値は、可能な限り正確に記載される。しかしながら、任意の数値的な範囲または値は、本来、そのそれぞれの検査の測定値において見出される標準偏差により必然的に生じるいくつかの誤差を含む。本明細書中の値の数値的な範囲の列挙は、その範囲内に属する数値をそれぞれ分けるために個別に参照される簡潔な方法として役立つことを単に目的としている。本明細書中で別段示されない限り、数値的な範囲の各個々の値は、本明細書中で個別に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。
用語「a」、「an」、「the」および本開示に記載されている文脈において(特に、以下の特許請求の範囲の文脈において)用いられる類似の対象は、本明細書中で別段示されない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形を包含するものと解釈されるものである。本明細書中に記載のすべての方法は、本明細書中で別段示されない限りまたは別段文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適した順序で行うことができる。本明細書中で示される、任意のおよびすべての例、または模範的な言語(例えば、「など」)の使用は、本開示を単によりよく解明することを目的とし、別段主張された範囲で制限を課さない。本明細書中の言語は、本明細書中に開示される実施形態の実行に不可欠な任意の特許請求されない要素を示すものと解釈されるべきである。
神経毒組成物
本明細書中に開示される実施形態は、神経毒組成物、例えば、高速回復の神経毒を含む。かかる神経毒は、任意の薬学的に許容される形態で、任意の薬学的に許容される配合物中に配合することができる。神経毒は、任意の製造業者により供給される任意の薬学的に許容される形態において用いることもできる。
神経毒は、クロストリジウム細菌により、例えば、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・ブチリクム(Clostridium butyricum)、またはクロストリジウム・ベラッティ(Clostridium beratti)細菌などにより、作製することができる。さらに、神経毒は、改変された神経毒であり得;これは、自然のまたは野生型の神経毒と比較して、抹消された、改変されたまたは置き換えられたそのアミノ酸のうちの少なくとも1種を有する神経毒である。さらに、神経毒は、神経毒またはその誘導体またはフラグメントを組換えにより生成することができる。
本明細書中に開示される実施形態は、神経毒組成物、例えば、高速回復の神経毒を含む。かかる神経毒は、任意の薬学的に許容される形態で、任意の薬学的に許容される配合物中に配合することができる。神経毒は、任意の製造業者により供給される任意の薬学的に許容される形態において用いることもできる。
神経毒は、クロストリジウム細菌により、例えば、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・ブチリクム(Clostridium butyricum)、またはクロストリジウム・ベラッティ(Clostridium beratti)細菌などにより、作製することができる。さらに、神経毒は、改変された神経毒であり得;これは、自然のまたは野生型の神経毒と比較して、抹消された、改変されたまたは置き換えられたそのアミノ酸のうちの少なくとも1種を有する神経毒である。さらに、神経毒は、神経毒またはその誘導体またはフラグメントを組換えにより生成することができる。
図1は、ボツリヌス神経毒(BoNT)の1次構造を示す。図2A~2Dは、BoNT/E(図2A、2C)およびBoNT/B(図2B、2D)を示す略図およびリボン図である。触媒の、転座、および結合ドメインは、それぞれ、CD、TD、およびBDと標識される。
いくつかの実施形態では、開示されたボツリヌス神経毒E型(BoNT/E)組成物は、A型と比較して、アミノ酸相同性が40%であり、これらは、ジスルフィド結合により連結された、2本の鎖、100kDa重鎖(HC)および50kDa軽鎖(LC)からなる同じ基本的なドメイン構造を共有し、例えば、Whelan et al., The complete amino acid sequence of the Clostridium botulinum type-E neurotoxin, derived by nucleotide-sequence analysis of the encoding gene, Eur. J. Biochem. 204(2):657-667(1992)を参照のこと。HCは、受容体結合ドメインおよび転座ドメインを含有し、LCは、シナプトソーム関連タンパク質(SNAP)酵素活性を含有する。ドメイン構造は、すべてのボツリヌス神経毒血清型により共有される同じ構造である。
いくつかの実施形態では、開示されたボツリヌス神経毒E型(BoNT/E)組成物は、A型と比較して、アミノ酸相同性が40%であり、これらは、ジスルフィド結合により連結された、2本の鎖、100kDa重鎖(HC)および50kDa軽鎖(LC)からなる同じ基本的なドメイン構造を共有し、例えば、Whelan et al., The complete amino acid sequence of the Clostridium botulinum type-E neurotoxin, derived by nucleotide-sequence analysis of the encoding gene, Eur. J. Biochem. 204(2):657-667(1992)を参照のこと。HCは、受容体結合ドメインおよび転座ドメインを含有し、LCは、シナプトソーム関連タンパク質(SNAP)酵素活性を含有する。ドメイン構造は、すべてのボツリヌス神経毒血清型により共有される同じ構造である。
開示される実施形態では、神経毒は、単位剤形で配合され;例えば、これは、バイアル中の無菌溶液としてまたは適したビヒクル、例えば、注射用の生理食塩水などを再溶解するための凍結乾燥した粉末を含有するバイアルまたは小袋として提供することができる。
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、生理食塩水および低温殺菌されたヒト血清アルブミンを含有する溶液中に配合され、これは、毒素を安定化させ、非特異的な吸着による損失を最小限にする。溶液は、無菌ろ過し(0.2μmフィルター)、個別のバイアルに充てんし、次いで、真空乾燥して、無菌の凍結乾燥した粉末を得ることができる。使用において、粉末は、無菌の保存処理されていない通常の生理食塩水(注射用塩化ナトリウム0.9%)を加えることにより再溶解することができる。
一実施形態では、ボツリヌスE型は、5-mLバイアルでpH6.0で0.03Mリン酸ナトリウム、0.12M塩化ナトリウム、およびヒト血清アルブミン(HSA)1mg/mL中で名目上の濃度が20ng/mLである注射用無菌溶液中で供給される。別の実施形態では、ボツリヌスE型は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびHSAを含む液体配合物として提供される。さらなる別の実施形態では、ボツリヌスE型は、界面活性剤および二糖を含む凍結乾燥したまたは液体の配合物として供給される。
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、生理食塩水および低温殺菌されたヒト血清アルブミンを含有する溶液中に配合され、これは、毒素を安定化させ、非特異的な吸着による損失を最小限にする。溶液は、無菌ろ過し(0.2μmフィルター)、個別のバイアルに充てんし、次いで、真空乾燥して、無菌の凍結乾燥した粉末を得ることができる。使用において、粉末は、無菌の保存処理されていない通常の生理食塩水(注射用塩化ナトリウム0.9%)を加えることにより再溶解することができる。
一実施形態では、ボツリヌスE型は、5-mLバイアルでpH6.0で0.03Mリン酸ナトリウム、0.12M塩化ナトリウム、およびヒト血清アルブミン(HSA)1mg/mL中で名目上の濃度が20ng/mLである注射用無菌溶液中で供給される。別の実施形態では、ボツリヌスE型は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびHSAを含む液体配合物として提供される。さらなる別の実施形態では、ボツリヌスE型は、界面活性剤および二糖を含む凍結乾燥したまたは液体の配合物として供給される。
本組成物が、神経毒の単一タイプ、例えば、ボツリヌスE型のみを含有することができても、開示された組成物は、神経毒の2種以上のタイプを含むことができ、これによって、これらの障害の治療効果の促進をもたらすことができる。例えば、患者に投与される組成物は、ボツリヌスA型およびE型を含むことができる。2種の異なる神経毒を含有する単一の組成物の投与によって、神経毒のそれぞれの有効な濃度が、所望の治療効果をさらに達成しながら、単一の神経毒が、患者に投与される場合よりも低いことを可能にすることができる。患者に投与される組成物は、1種もしくは複数の神経毒と組み合わせて、他の薬学的に有効な成分、例えば、タンパク質受容体またはイオンチャンネルモジュレーターなどを含有することもできる。これらのモジュレーターは、様々なニューロン間の神経伝達の減少に寄与し得る。例えば、組成物は、GABAA受容体によって媒介される阻害効果を促進するγアミノ酪酸(GABA)A型受容体モジュレーターを含有することができる。GABAA受容体は、細胞膜にわたって、電流の流れを効率的に短絡することによりニューロン活動を阻害する。GABAA受容体モジュレーターは、GABAA受容体の阻害効果を増強し、ニューロンからの電気または化学シグナル伝達を減少させることができる。GABAA受容体モジュレーターの例には、ベンゾジアゼピン類、例えば、ジアゼパム、オキサクセパム(oxaxepam)、ロラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム(halazeapam)、クロルジアゼポキシド(chordiazepoxide)、およびクロラゼプ酸(chlorazepate)が含まれる。組成物は、グルタメート受容体により媒介される興奮効果を低下させるグルタメート受容体モジュレーターを含有することもできる。グルタメート受容体モジュレーターの例には、AMPA、NMDA、および/またはグルタメート受容体のカイニン酸タイプによって、電流束(current flux)を阻害する薬剤が含まれる。
治療の方法
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への投与を含むことができる。好ましい実施形態では、神経毒は、ボツリヌスE型である。
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への補充の投与を含むことができる。補充の投与を含む実施形態は、事前の神経毒投与の結果の医師または患者の評価をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技前に行われる。いくつかの実施形態では、投与は、例えば、この手順前の6時間以内、この手順前の5時間以内、この手順前の4時間以内、この手順前の3時間以内、この手順前の2時間以内、この手順前の60分以内、この手順前の50分以内、この手順前の40分以内、この手順前の30分以内、この手順前の20分以内、この手順前の10分以内、この手順前の5分以内、この手順前の2分以内などに行われる。
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への投与を含むことができる。好ましい実施形態では、神経毒は、ボツリヌスE型である。
本明細書中に開示される方法は、速効性神経毒の患者への補充の投与を含むことができる。補充の投与を含む実施形態は、事前の神経毒投与の結果の医師または患者の評価をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技前に行われる。いくつかの実施形態では、投与は、例えば、この手順前の6時間以内、この手順前の5時間以内、この手順前の4時間以内、この手順前の3時間以内、この手順前の2時間以内、この手順前の60分以内、この手順前の50分以内、この手順前の40分以内、この手順前の30分以内、この手順前の20分以内、この手順前の10分以内、この手順前の5分以内、この手順前の2分以内などに行われる。
代替の実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技と同時に行われる。
他の実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技後に行われる。例えば、投与は、この手順の後1分以内、この手順の後2分以内、この手順の後3分以内、この手順の後4分以内、この手順の後5分以内、この手順の後6分以内、この手順の後7分以内、この手順の後8分以内、この手順の後9分以内、この手順の後10分以内、この手順の後20分以内、この手順の後30分以内、この手順の後40分以内、この手順の後50分以内、この手順の後60分以内、この手順の後90分以内、この手順の後120分以内、この手順の後180分以内、この手順の後240分以内、この手順の後300分以内などに行うことができる。いくつかの他の実施形態では、投与は、この手順の後1~3日以内に行うことができる。さらなる他の実施形態では、投与は、この手順の後3カ月以内に行うことができる。
他の実施形態では、速効性神経毒の投与は、外科手技後に行われる。例えば、投与は、この手順の後1分以内、この手順の後2分以内、この手順の後3分以内、この手順の後4分以内、この手順の後5分以内、この手順の後6分以内、この手順の後7分以内、この手順の後8分以内、この手順の後9分以内、この手順の後10分以内、この手順の後20分以内、この手順の後30分以内、この手順の後40分以内、この手順の後50分以内、この手順の後60分以内、この手順の後90分以内、この手順の後120分以内、この手順の後180分以内、この手順の後240分以内、この手順の後300分以内などに行うことができる。いくつかの他の実施形態では、投与は、この手順の後1~3日以内に行うことができる。さらなる他の実施形態では、投与は、この手順の後3カ月以内に行うことができる。
補充の投与を含む実施形態では、初回の神経毒投与の結果の評価は、例えば、初回の投与の6時間、初回の投与の8時間、初回の投与の10時間、初回の投与の12時間、初回の投与の14時間、初回の投与の16時間、初回の投与の18時間、初回の投与の24時間、初回の投与の30時間、初回の投与の36時間、初回の投与の42時間、初回の投与の48時間、初回の投与の54時間、初回の投与の60時間、初回の投与の66時間、初回の投与の72時間、初回の投与の78時間、初回の投与の84時間、初回の投与の90時間、初回の投与の96時間、初回の投与の102時間、初回の投与の108時間、初回の投与の114時間、初回の投与の120時間、初回の投与の1週間、初回の投与の2週間、初回の投与の3週間、初回の投与の4週間、初回の投与の5週間、初回の投与の6週間、初回の投与の7週間、初回の投与の8週間、初回の投与の9週間、初回の投与の10週間、初回の投与の11週間、初回の投与の12週間以内などに行うことができる。
補充の投与を含む実施形態では、補充の投与量の投与は、例えば、評価の6時間、評価の8時間、評価の10時間、評価の12時間、評価の14時間、評価の16時間、評価の18時間、評価の24時間、評価の30時間、評価の36時間、評価の42時間、評価の48時間、評価の54時間、評価の60時間、評価の66時間、評価の72時間、評価の78時間、評価の84時間、評価の90時間、評価の96時間、評価の102時間、評価の108時間、評価の114時間、評価の120時間、評価の1週間、評価の2週間、評価の3週間、評価の4週間、評価の5週間、評価の6週間、評価の7週間、評価の8週間、評価の9週間、評価の10週間、評価の11週間、評価の12週間以内などに行うことができる。
補充の投与を含む実施形態では、補充の投与量の投与は、例えば、評価の6時間、評価の8時間、評価の10時間、評価の12時間、評価の14時間、評価の16時間、評価の18時間、評価の24時間、評価の30時間、評価の36時間、評価の42時間、評価の48時間、評価の54時間、評価の60時間、評価の66時間、評価の72時間、評価の78時間、評価の84時間、評価の90時間、評価の96時間、評価の102時間、評価の108時間、評価の114時間、評価の120時間、評価の1週間、評価の2週間、評価の3週間、評価の4週間、評価の5週間、評価の6週間、評価の7週間、評価の8週間、評価の9週間、評価の10週間、評価の11週間、評価の12週間以内などに行うことができる。
いくつかの実施形態では、補充の投与自体は、例えば、速効性神経毒の初回の投与の6時間、初回の投与の8時間、初回の投与の10時間、初回の投与の12時間、初回の投与の14時間、初回の投与の16時間、初回の投与の18時間、初回の投与の24時間、初回の投与の30時間、初回の投与の36時間、初回の投与の42時間、初回の投与の48時間、初回の投与の54時間、初回の投与の60時間、初回の投与の66時間、初回の投与の72時間、初回の投与の78時間、初回の投与の84時間、初回の投与の90時間、初回の投与の96時間、初回の投与の102時間、初回の投与の108時間、初回の投与の114時間、初回の投与の120時間、初回の投与の1週間、初回の投与の2週間、初回の投与の3週間、初回の投与の4週間、初回の投与の5週間、初回の投与の6週間、初回の投与の7週間、初回の投与の8週間、初回の投与の9週間、初回の投与の10週間、初回の投与の11週間、初回の投与の12週間、例えば、以内などに行うことができる。いくつかの実施形態では、補充の投与は、例えば、初回の投与の3~6カ月、例えば、以内に行うことができる。いくつかの実施形態では、補充の投与は、初回の投与と同時に行うことができる。
本明細書中に開示される方法は、(例えば、速効性神経毒を用いて)速やかに開始する効果を提供することができる。例えば、開示される実施形態は、例えば、投与後30分、投与後45分、投与後60分、投与後75分、投与後90分、投与後2時間、投与後3時間、投与後4時間、投与後5時間、投与後6時間、投与後7時間、投与後8時間、投与後9時間、投与後10時間、投与後11時間、投与後12時間、投与後13時間、投与後14時間、投与後15時間、投与後16時間、投与後17時間、投与後18時間、投与後19時間、投与後20時間、投与後21時間、投与後22時間、投与後23時間、投与後24時間、投与後30時間、投与後36時間、投与後42時間、投与後48時間、投与後3日、投与後4日、投与後5日、投与後6日、投与後7日以内などに、外科的切開の近くで筋肉の活動を低下させることができる。
本明細書中に開示される方法は、(例えば、高速回復の神経毒を用いて)より短時間に、筋肉の活動の低下を提供することができる。例えば、開示される実施形態は、例えば、投与後3日、投与後4日、投与後5日、投与後6日、投与後7日、投与後8日、投与後9日、投与後10日、投与後11日、投与後12日、投与後13日、投与後14日、投与後15日、投与後16日、投与後17日、投与後18日、投与後19日、投与後20日、投与後21日、投与後22日、投与後23日、投与後24日、投与後25日、投与後26日、投与後27日、投与後28日、投与後29日、投与後30日、投与後45日、投与後60日、投与後75日、投与後90日、投与後105日以内などに、鎮静する筋肉の活動の低下を提供することができる。
本明細書中に開示される方法は、(例えば、高速回復の神経毒を用いて)より短時間に、筋肉の活動の低下を提供することができる。例えば、開示される実施形態は、例えば、投与後3日、投与後4日、投与後5日、投与後6日、投与後7日、投与後8日、投与後9日、投与後10日、投与後11日、投与後12日、投与後13日、投与後14日、投与後15日、投与後16日、投与後17日、投与後18日、投与後19日、投与後20日、投与後21日、投与後22日、投与後23日、投与後24日、投与後25日、投与後26日、投与後27日、投与後28日、投与後29日、投与後30日、投与後45日、投与後60日、投与後75日、投与後90日、投与後105日以内などに、鎮静する筋肉の活動の低下を提供することができる。
副作用は、ボツリヌス注射に伴うおそれがある。開示される実施形態は、慣習的な神経毒治療、例えば、長時間作用型神経毒、例えば、A型などを用いた治療より、より少ない副作用または副作用の短縮期間をもたらす神経毒治療を提供することができる。
例えば、開示される実施形態は、複視またはかすみ目、眼瞼麻痺(対象は、全開で眼瞼を持ち上げることができない)、顔面筋の運動の喪失、嗄声、膀胱の制御の喪失、息切れ、嚥下困難、話しにくさ、死亡などのより少ない(またはより短時間)事例をもたらし得る。
開示された方法は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、外科的切開の近くの領域、または皮膚への任意の傷害、例えば、外傷性障害の近くの領域への投与を含む。開示される実施形態は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、骨格筋組織または平滑筋組織の近位の筋肉への投与を含む。
例えば、開示される実施形態は、複視またはかすみ目、眼瞼麻痺(対象は、全開で眼瞼を持ち上げることができない)、顔面筋の運動の喪失、嗄声、膀胱の制御の喪失、息切れ、嚥下困難、話しにくさ、死亡などのより少ない(またはより短時間)事例をもたらし得る。
開示された方法は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、外科的切開の近くの領域、または皮膚への任意の傷害、例えば、外傷性障害の近くの領域への投与を含む。開示される実施形態は、瘢痕を起こしやすい領域、例えば、骨格筋組織または平滑筋組織の近位の筋肉への投与を含む。
さらに、開示される実施形態は、さらにある期間の筋肉の活動の低下を提供することができる。例えば、長時間作用型神経毒によって、効果の期間中に20%分散すると、有効な期間において1カ月の差をもたらすことができる。開示された高速回復の神経毒によって、この20%の分散は、有効な期間においてそれほど大幅な差をもたらさない。
開示された速効性神経毒組成物は、針または無針デバイスを用いて個体に注射することができる。特定の実施形態では、本方法は、個体において本組成物を皮下注射するステップを含む。例えば、投与は、約30ゲージ以下の針によって、本組成物を注射することを含むことができる。特定の実施形態では、本方法は、ボツリヌス毒素E型を含む組成物を投与するステップを含む。
これらの組成物の注射は、注射筒、カテーテル、針および注射のための他の手段により行うことができる。注射は、それだけには限らないが、顔、頸部、胴、腕、手、脚、および足を含めて、治療を必要とする哺乳動物の身体の任意の領域で行うことができる。注射は、特定の領域、例えば、表皮、真皮、脂肪、筋肉、または皮下層などにおいて任意の位置にすることができる。
開示された速効性神経毒組成物は、針または無針デバイスを用いて個体に注射することができる。特定の実施形態では、本方法は、個体において本組成物を皮下注射するステップを含む。例えば、投与は、約30ゲージ以下の針によって、本組成物を注射することを含むことができる。特定の実施形態では、本方法は、ボツリヌス毒素E型を含む組成物を投与するステップを含む。
これらの組成物の注射は、注射筒、カテーテル、針および注射のための他の手段により行うことができる。注射は、それだけには限らないが、顔、頸部、胴、腕、手、脚、および足を含めて、治療を必要とする哺乳動物の身体の任意の領域で行うことができる。注射は、特定の領域、例えば、表皮、真皮、脂肪、筋肉、または皮下層などにおいて任意の位置にすることができる。
例えば、開示された組成物の投与に適した骨格筋は、図3A~3B中に示された図解の、筋肉、または筋肉の組合せのうちのいずれかを含むことができる。
投与は、図4の概略図中に示される神経のうちの1つもしくは複数へのまたはその近傍への注射を含むことができる。
開示された組成物の投与に適した平滑筋は、血管壁、胃壁、尿管、腸、大動脈中(中膜層)、眼の虹彩、前立腺、胃腸管、気道、小動脈、細動脈、生殖器系(両方の性別)、静脈、腎臓の糸球体(メサンギウム細胞と呼ばれる)、膀胱、子宮、皮膚の立毛筋、毛様体筋、括約筋、気管、胆管などのうちのいずれかを含むことができる。
開示された方法下での注射の頻度および量は、治療される特定の領域の性質および場所に基づいて決定することができる。しかしながら、特定の場合では、繰り返される注射は、最適な結果を達成するために望ましいこともある。各特定の場合の注射の頻度および量は、当業者により決定することができる。
投与は、図4の概略図中に示される神経のうちの1つもしくは複数へのまたはその近傍への注射を含むことができる。
開示された組成物の投与に適した平滑筋は、血管壁、胃壁、尿管、腸、大動脈中(中膜層)、眼の虹彩、前立腺、胃腸管、気道、小動脈、細動脈、生殖器系(両方の性別)、静脈、腎臓の糸球体(メサンギウム細胞と呼ばれる)、膀胱、子宮、皮膚の立毛筋、毛様体筋、括約筋、気管、胆管などのうちのいずれかを含むことができる。
開示された方法下での注射の頻度および量は、治療される特定の領域の性質および場所に基づいて決定することができる。しかしながら、特定の場合では、繰り返される注射は、最適な結果を達成するために望ましいこともある。各特定の場合の注射の頻度および量は、当業者により決定することができる。
投与の経路および用量の例が提供されるが、適切な投与の経路および用量は、主治医により状況に応じて、一般に決定される。かかる決定は、当業者には日常的である(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine(1998), edited by Anthony Fauci et al., 14th edition, published by McGraw Hillにより出版、を参照のこと)。例えば、開示された本発明によるクロストリジウム神経毒の投与用の経路および用量は、診断基準、例えば、選ばれた神経毒の溶解度の特徴ならびに治療される状態の強度および範囲などに基づいて、選択することができる。
速効性神経毒は、約10-3U/kg~約35U/kgの間の量で投与することができる。一実施形態では、神経毒は、約10-2U/kg~約25U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約10-1U/kg~約15U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約1U/kg~約10U/kgの間の量で投与される。多くの場合では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約1単位~約500単位の投与は、有効な治療による緩和を提供する。一実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約5単位~約200単位は、用いることができ、別の実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約10単位~約100単位は、標的組織、例えば、筋肉に局所投与することができる。
速効性神経毒は、約10-3U/kg~約35U/kgの間の量で投与することができる。一実施形態では、神経毒は、約10-2U/kg~約25U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約10-1U/kg~約15U/kgの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒は、約1U/kg~約10U/kgの間の量で投与される。多くの場合では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約1単位~約500単位の投与は、有効な治療による緩和を提供する。一実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約5単位~約200単位は、用いることができ、別の実施形態では、神経毒、例えば、ボツリヌスE型など約10単位~約100単位は、標的組織、例えば、筋肉に局所投与することができる。
いくつかの実施形態では、投与は、神経毒約10単位、または神経毒約20単位、または神経毒約30単位、または神経毒約40単位、または神経毒約50単位、または神経毒約60単位、または神経毒約70単位、または神経毒約80単位、または神経毒約90単位、または神経毒約100単位、または神経毒約110単位、または神経毒約120単位、または神経毒約130単位、または神経毒約140単位、または神経毒約150単位、または神経毒約160単位、または神経毒約170単位、または神経毒約180単位、または神経毒約190単位、または神経毒約200単位、または神経毒約210単位、または神経毒約220単位、または神経毒約230単位、または神経毒約240単位、または神経毒約250単位、または神経毒約260単位、または神神経毒約270単位、または神経毒約280単位、または神経毒約290単位、または神経毒約290単位、または神経毒約300単位、または神経毒約310単位、または神経毒約320単位、または神経毒約330単位、または神経毒約340単位、または神経毒約350単位、または神経毒約360単位、または神経毒約370単位、または神経毒約380単位、または神経毒約390単位、または神経毒約400単位、または神経毒約410単位、または神経毒約420単位、または神経毒約430単位、または神経毒約440単位、または神経毒約450単位、または神経毒約460単位、または神経毒約470単位、または神経毒約480単位、または神経毒約490単位、または神経毒約500単位などの投与量を含むことができる。
いくつかの実施形態では、投与は、神経毒約0.1ナノグラム(ng)、神経毒0.2ng、神経毒0.3ng、神経毒0.4ng、神経毒0.5ng、神経毒0.6ng、神経毒0.7ng、神経毒0.8ng、神経毒0.9ng、神経毒1.0ng、神経毒1.1ng、神経毒1.2ng、神経毒1.3ng、神経毒1.4ng、神経毒1.5ng、神経毒1.6ng、神経毒1.7ng、神経毒1.8ng、神経毒1.9ng、神経毒2.0ng、神経毒2.1ng、神経毒2.2ng、神経毒2.3ng、神経毒2.4ng、神経毒2.5ng、神経毒2.6ng、神経毒2.7ng、神経毒2.8ng、神経毒2.9ng、神経毒3.0ng、神経毒3.1ng、神経毒3.2ng、神経毒3.3ng、神経毒3.4ng、神経毒3.5ng、神経毒3.6ng、神経毒3.7ng、神経毒3.8ng、神経毒3.9ng、神経毒4.0ng、神経毒4.1ng、神経毒4.2ng、神経毒4.3ng、神経毒4.4ng、神経毒4.5ng、神経毒5ng、神経毒6ng、神経毒7ng、神経毒8ng、神経毒9ng、神経毒10ngなどの投与量を含むことができる。
いくつかの実施形態では、投与は、神経毒約0.1ナノグラム(ng)~神経毒20ngの間、神経毒約1ng~神経毒19ngの間、神経毒約2ng~神経毒18ngの間、神経毒約3ng~神経毒17ngの間、神経毒約4ng~神経毒16ngの間、神経毒約5ng~神経毒15ngの間、神経毒約6ng~神経毒14ngの間、神経毒約7ng~神経毒13ngの間、神経毒約8ng~神経毒12ngの間、神経毒約9ng~神経毒11ngの間などの投与量を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与は、神経毒約0.1ナノグラム(ng)、神経毒0.2ng、神経毒0.3ng、神経毒0.4ng、神経毒0.5ng、神経毒0.6ng、神経毒0.7ng、神経毒0.8ng、神経毒0.9ng、神経毒1.0ng、神経毒1.1ng、神経毒1.2ng、神経毒1.3ng、神経毒1.4ng、神経毒1.5ng、神経毒1.6ng、神経毒1.7ng、神経毒1.8ng、神経毒1.9ng、神経毒2.0ng、神経毒2.1ng、神経毒2.2ng、神経毒2.3ng、神経毒2.4ng、神経毒2.5ng、神経毒2.6ng、神経毒2.7ng、神経毒2.8ng、神経毒2.9ng、神経毒3.0ng、神経毒3.1ng、神経毒3.2ng、神経毒3.3ng、神経毒3.4ng、神経毒3.5ng、神経毒3.6ng、神経毒3.7ng、神経毒3.8ng、神経毒3.9ng、神経毒4.0ng、神経毒4.1ng、神経毒4.2ng、神経毒4.3ng、神経毒4.4ng、神経毒4.5ng、神経毒5ng、神経毒6ng、神経毒7ng、神経毒8ng、神経毒9ng、神経毒10ngなどの1回または複数回の注射を含むことができる。
いくつかの実施形態では、投与は、神経毒約0.1ナノグラム(ng)~神経毒20ngの間、神経毒約1ng~神経毒19ngの間、神経毒約2ng~神経毒18ngの間、神経毒約3ng~神経毒17ngの間、神経毒約4ng~神経毒16ngの間、神経毒約5ng~神経毒15ngの間、神経毒約6ng~神経毒14ngの間、神経毒約7ng~神経毒13ngの間、神経毒約8ng~神経毒12ngの間、神経毒約9ng~神経毒11ngの間などの1回または複数回の注射を含むことができる。
しかしながら、最終的に、投与される毒素の物質量およびその投与の頻度は、治療に責任がある医師の判断であり、安全性の問題および毒素によってもたらされる効果に相応しい。
いくつかの実施形態では、投与は、1回または複数回の注射、例えば、実質的に、切開部位または1つもしくは複数の切開ラインに沿った、注射を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与は、特異的パターン、例えば、Wパターン、およびXパターン、Zパターン、星パターン、円パターン、半円パターン、正方形パターン、長方形パターン、三日月パターン、またはそれらの組合せにおける注射を含むことができる。
しかしながら、最終的に、投与される毒素の物質量およびその投与の頻度は、治療に責任がある医師の判断であり、安全性の問題および毒素によってもたらされる効果に相応しい。
いくつかの実施形態では、投与は、1回または複数回の注射、例えば、実質的に、切開部位または1つもしくは複数の切開ラインに沿った、注射を含むことができる。いくつかの実施形態では、投与は、特異的パターン、例えば、Wパターン、およびXパターン、Zパターン、星パターン、円パターン、半円パターン、正方形パターン、長方形パターン、三日月パターン、またはそれらの組合せにおける注射を含むことができる。
試験は、ヒトにおけるBoNT/Eの作用の開始、安全性および忍容性を評価するために、BoNT/Eが、眉間ラインの治療を行っているヒトの患者に投与された場合に行われた。本試験は、実施例1に記載される。BoNT/Eは、図5で例示される通り、5つの注射地点で、鼻根筋に投与される。BoNT/Eによって、早発性の作用を有する、ならびに好ましい安全性および忍容性プロファイルを有する眉間ラインの重症度の改善がもたらされる。
BoNT/Eが、基底細胞癌の外科治療を行っているヒトの患者に投与された場合、別の試験を行った。実施例5に記載される通り、前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためのモース術について予定された、12名のヒト対象を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象は、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与され、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。本試験2日目に開始し(術後24時間)、各対象を、VAS、SCARおよびPOSASスケールを用いて評価した(実施例4を参照のこと)。対象を、試験の8、30および90日目に、様々なスケールを用いて再度評価した。結果を、図7A~7C中に示し、x~y日目として示される各バーグラフ中のx-軸に沿った時点は、y日~x日目に評価スコアの変化として算出される。
BoNT/Eが、基底細胞癌の外科治療を行っているヒトの患者に投与された場合、別の試験を行った。実施例5に記載される通り、前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためのモース術について予定された、12名のヒト対象を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象は、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与され、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。本試験2日目に開始し(術後24時間)、各対象を、VAS、SCARおよびPOSASスケールを用いて評価した(実施例4を参照のこと)。対象を、試験の8、30および90日目に、様々なスケールを用いて再度評価した。結果を、図7A~7C中に示し、x~y日目として示される各バーグラフ中のx-軸に沿った時点は、y日~x日目に評価スコアの変化として算出される。
図7Aは、2~8日目、2~30日目および2~90日目に観察者によって評定された視覚的アナログスケール(VAS)の平均変化を示すバーグラフである。VASは、0~10の数値的スケールであり、0は、考え得る最悪の瘢痕であり、10は、考え得る最良の瘢痕である。グラフ中、破線で塗りつぶされたバーは、モース術中に前頭筋において筋肉内にBoNT/Eで治療された患者に対応し、オープンバー(塗りつぶしなし)は、生理食塩水で処置されたプラセボ群における患者に対応する。BoNT/Eで治療した対象は、BoNT/Eにより治療されなかった対象に比べ、外科的創傷治癒中の、急性瘢痕形成フェーズ中の2日目および30日目に行われた評価のためのVASスコアに、より大きな平均変化があった。
患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)を用いて、患者は、2、8、30および90日目にこれらの瘢痕の色を評価した。色成分は、1~10のスケールであり、スコア1は、対象の正常な皮膚の色に対応し、スコア10は、対象の正常な皮膚に比べ、瘢痕の「非常に異なる」色に対応する。図7B中のバーグラフによって、モース術中の前頭筋における筋肉内のBoNT/Eの投与が、外科手術後の最初の30日の間患者により観察された変色を改善することが示される。
患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)を用いて、患者は、2、8、30および90日目にこれらの瘢痕の色を評価した。色成分は、1~10のスケールであり、スコア1は、対象の正常な皮膚の色に対応し、スコア10は、対象の正常な皮膚に比べ、瘢痕の「非常に異なる」色に対応する。図7B中のバーグラフによって、モース術中の前頭筋における筋肉内のBoNT/Eの投与が、外科手術後の最初の30日の間患者により観察された変色を改善することが示される。
本試験中の患者にやはり、POSASを用いて、創傷部位における組織のこわばりを評価した。1~10のスケールを用いて、スコア1は、対象の正常な皮膚のこわばりに対応し、スコア10は、対象の正常な皮膚に比べ「非常に異なる」こわばりに対応し、患者は、2、8、30および90日目に評価した。図7Cは、2~8日目、2~30日目および2~90日目の患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)を用いた、瘢痕評価の患者によって報告されたこわばりの構成要素の平均変化を示すバーグラフである。モース術中に前頭筋において筋肉内にBoNT/Eで治療された患者(破線で塗りつぶされたバー)は、モース術の一部としてボツリヌス毒素で治療しなかった患者(プラセボ、オープンバー)と比較して、瘢痕の物理的特性の改善が報告された。
実施例5の試験における対象に、瘢痕に伴うかゆみおよび疼痛について質問した。対象に、2、8、30および90日に、以下のように尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来るかゆみに悩まされましたか?」2、8、30および90日目に対象にやはり尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来る疼痛に悩まされましたか?」。質問に肯定的に答えた対象の要約を、以下の表に示す。
実施例5の試験における対象に、瘢痕に伴うかゆみおよび疼痛について質問した。対象に、2、8、30および90日に、以下のように尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来るかゆみに悩まされましたか?」2、8、30および90日目に対象にやはり尋ねた。「過去24時間に瘢痕から来る疼痛に悩まされましたか?」。質問に肯定的に答えた対象の要約を、以下の表に示す。
BoNT/Eで治療した対象は、創傷生成の約21日目、25日目、または30日目後まで、創傷生成後に開始する創傷治癒中の急性瘢痕形成フェーズの間の瘢痕に伴うかゆみの軽減および疼痛の軽減が報告された。したがって、一実施形態では、創傷の治癒に伴う瘢痕形成を最小化するおよび瘢痕の外観を改善する方法を、瘢痕に伴うかゆみおよび/または疼痛を軽減する方法と同時に行う。すなわち、BoNT/Eによる、創傷または創傷の基礎をなす筋肉の治療は、瘢痕の外観の改善をもたらし、瘢痕形成(もしくは創傷治癒)に伴うかゆみまたは疼痛を軽減する。一実施形態では、BoNT/Eの投与によって、BoNT/E治療を受けている患者の75%またはそれ以上で、瘢痕を伴う24~48時間のかゆみの感覚が軽減される。別の実施形態では、BoNT/Eの投与によって、BoNT/E治療を受けている患者の少なくとも約25%または50%で、創傷生成の2~8日後または1週間後におよび創傷治癒中に疼痛が軽減される。
外科的創傷の写真を、本試験の1日目の外科手術前におよび2日目(外科手術の24時間後)および30日目および90日目に撮影した。写真(本明細書中で示さない)によって、BoNT/Eで治療した対象が、BoNT/Eで治療されていない対象に比べ、30日目および90日目の瘢痕の発赤が少ないことが明らかである。
したがって、一態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法は、創傷の近くでボツリヌス神経毒E型毒素を投与することにより提供される。実施例5のデータにより証明される通り、創傷または創傷の近くの筋肉に投与されたBoNT/Eは、プラセボに比べ瘢痕の外観のアウトカムを改善し、特に、創傷生成後の最初の週または創傷生成の10日後の瘢痕形成の急性期中に、かゆみが軽減するおよび疼痛があまりないという追加の利点を得る。
外科的創傷の写真を、本試験の1日目の外科手術前におよび2日目(外科手術の24時間後)および30日目および90日目に撮影した。写真(本明細書中で示さない)によって、BoNT/Eで治療した対象が、BoNT/Eで治療されていない対象に比べ、30日目および90日目の瘢痕の発赤が少ないことが明らかである。
したがって、一態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法は、創傷の近くでボツリヌス神経毒E型毒素を投与することにより提供される。実施例5のデータにより証明される通り、創傷または創傷の近くの筋肉に投与されたBoNT/Eは、プラセボに比べ瘢痕の外観のアウトカムを改善し、特に、創傷生成後の最初の週または創傷生成の10日後の瘢痕形成の急性期中に、かゆみが軽減するおよび疼痛があまりないという追加の利点を得る。
別の態様では、創傷の瘢痕を最小化するための方法または瘢痕の外観を改善するための方法が提供される。本方法は、創傷生成前、創傷生成中または創傷生成後に、創傷にまたは創傷の近くでBoNT/Eを投与するステップを含む。BoNT/Eの投与は、瘢痕の外観を改善するおよび/または瘢痕形成を最小化する、BoNT/E投与後2~8日以内に瘢痕の変色をさらに改善する。一実施形態では、治療方法は、BoNT/Eによる治療の30日、60日または90日後、瘢痕の発赤を軽減させる。別の実施形態では、治療方法は、BoNT/Eで治療されていない対象に比べ、治療後の最初の30日の間瘢痕のこわばりを軽減する。
実施例5中の試験によって、その作用が、よりゆっくり作用する毒素よりも速やかな効果を有するように、速効性BoNT/Eが、創傷治癒中に利点を提供することが示される。瘢痕形成の生物学が開始される場合、創傷生成後の時間および日において創傷部位で存在する速効性毒素は、瘢痕の全体的な外観、その発赤およびこわばりの軽減ならびに疼痛およびかゆみの軽減における利点を示す。BoNT/Eは、創傷生成後、数分および数時間後に、さらに、BoNT/Eが創傷生成前に投与される場合は創傷生成前に、創傷の近くで、筋肉を鎮め、または本質的に麻痺させる早発性の作用を提供する。短期間のBoNT/Eは、創傷治癒プロセスが、およそ数週間から1カ月であると有利であり、これは、BoNT/Eの効果の期間と相関する。
実施例5中の試験によって、その作用が、よりゆっくり作用する毒素よりも速やかな効果を有するように、速効性BoNT/Eが、創傷治癒中に利点を提供することが示される。瘢痕形成の生物学が開始される場合、創傷生成後の時間および日において創傷部位で存在する速効性毒素は、瘢痕の全体的な外観、その発赤およびこわばりの軽減ならびに疼痛およびかゆみの軽減における利点を示す。BoNT/Eは、創傷生成後、数分および数時間後に、さらに、BoNT/Eが創傷生成前に投与される場合は創傷生成前に、創傷の近くで、筋肉を鎮め、または本質的に麻痺させる早発性の作用を提供する。短期間のBoNT/Eは、創傷治癒プロセスが、およそ数週間から1カ月であると有利であり、これは、BoNT/Eの効果の期間と相関する。
一実施形態では、瘢痕を最小限にするまたは既存の瘢痕上に生成した創傷上に形成される瘢痕の瘢痕出現を改善することが考えられる。例えば、以前の外科手技として同じもしくは類似の部位における第2の外科手技を有する対象は、以前の外科手術による既存の瘢痕と重複する部位で生成した外科的創傷を有する。既存の瘢痕上に形成された瘢痕は、皮膚上に形成される瘢痕よりもさらなる変色および/または発赤を示し得る。本明細書中の治療方法は、既存の瘢痕と部分的にまたは本質的に完全に重複する部位にある創傷を有する患者の場合に考えられる。
制御放出系は、本明細書中に記載の実施形態において用いて、ある特定の期間にわたって予定された速度でin vivoで神経毒を送達することができる。一般に、放出速度は、その系の設計により決定され、環境条件、例えば、pHなどとほとんど無関係であり得る。数年間にわたって、薬物を送達することができる制御放出系は、公知である。これに反して、徐放系は、一般的には、24時間以下で薬物を送達し、環境因子は、放出速度に影響を与え得る。したがって、植込み型制御放出系(「インプラント」)からの神経毒の放出速度は、担体インプラント材料および薬物自体の生理化学特性の一機能である。一般的には、インプラントは、宿主応答をほとんどまたはまったく誘発しない不活性材料から作られる。
制御放出系は、本明細書中に記載の実施形態において用いて、ある特定の期間にわたって予定された速度でin vivoで神経毒を送達することができる。一般に、放出速度は、その系の設計により決定され、環境条件、例えば、pHなどとほとんど無関係であり得る。数年間にわたって、薬物を送達することができる制御放出系は、公知である。これに反して、徐放系は、一般的には、24時間以下で薬物を送達し、環境因子は、放出速度に影響を与え得る。したがって、植込み型制御放出系(「インプラント」)からの神経毒の放出速度は、担体インプラント材料および薬物自体の生理化学特性の一機能である。一般的には、インプラントは、宿主応答をほとんどまたはまったく誘発しない不活性材料から作られる。
制御放出系は、担体に取り込まれた神経毒を含み得る。担体は、ポリマーでもバイオセラミック材料でもよい。制御放出系は、患者の身体の選択された場所に注射する、挿入するまたは移植することができ、所望の治療有効性をもたらす様式および濃度で、神経毒が、インプラントにより放出される長い期間、そこに存在している。
ポリマー材料は、拡散、化学反応または溶媒活性化により、ならびに磁性、超音波または温度変化因子による影響において、神経毒を放出することができる。拡散は、リザーバーまたはマトリックスからであり得る。化学的制御は、ポリマーからの薬物のポリマー分解または切断によることもある。ポリマーの膨潤または浸透圧効果は、溶媒活性化に関与し得る。
インプラントは、安定化させた神経毒の所望の量を、塩化メチレンに溶解した適当なポリマーの溶液に混合することにより調製することができる。溶液は、室温で調製することができる。次いで、溶液を、ペトリ皿に移し、真空乾燥器中で、塩化メチレンを蒸発させることができる。所望のインプラントサイズ、したがって、取り込まれた神経毒の量に応じて、乾燥した神経毒を取り込んでいるインプラントの適当な量を、金型中で約8000p.s.iで5秒間または3000p.s.i.で17秒間加圧して、神経毒を封入しているインプラントディスクを形成させる。
ポリマー材料は、拡散、化学反応または溶媒活性化により、ならびに磁性、超音波または温度変化因子による影響において、神経毒を放出することができる。拡散は、リザーバーまたはマトリックスからであり得る。化学的制御は、ポリマーからの薬物のポリマー分解または切断によることもある。ポリマーの膨潤または浸透圧効果は、溶媒活性化に関与し得る。
インプラントは、安定化させた神経毒の所望の量を、塩化メチレンに溶解した適当なポリマーの溶液に混合することにより調製することができる。溶液は、室温で調製することができる。次いで、溶液を、ペトリ皿に移し、真空乾燥器中で、塩化メチレンを蒸発させることができる。所望のインプラントサイズ、したがって、取り込まれた神経毒の量に応じて、乾燥した神経毒を取り込んでいるインプラントの適当な量を、金型中で約8000p.s.iで5秒間または3000p.s.i.で17秒間加圧して、神経毒を封入しているインプラントディスクを形成させる。
好ましくは、用いられるインプラント材料は、実質的に、非毒性、非癌原性、および非免疫原性である。適当なインプラント材料には、ポリマー、例えば、ポリ(メタクリル酸2-ヒドロキシエチル)(p-HEMA)、ポリ(N-ビニルピロリドン)(p-NVP)+、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(アクリル酸)(PM)、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、エチレン-酢酸ビニル(EVAc)コポリマー、ポリビニルピロリドン/メチルアクリレートコポリマー、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ酸無水物、ポリ(オルトエステル)、コラーゲンおよびセルロース誘導体およびバイオセラミックス、例えば、ヒドロキシアパタイト(HPA)、リン酸三カルシウム(TCP)、およびリン酸アリミノカルシウム(ALCAP)が含まれる。乳酸、グリコール酸およびコラーゲンを用いて、生分解性インプラントを作製することができる。
インプラント材料は、生分解性でも生体内分解性でもよい。生体内分解性インプラントの有利な点は、患者から除去する必要がないことである。生体内分解性インプラントは、生物活性物質の膜またはマトリックス放出に基づくことができる。PLA-PGAから調製される生分解性ミクロスフェアは、皮下または筋肉内投与用に公知である。
開示される実施形態を実行するためのキットはまた、本開示により包含される。本キットは、30ゲージまたはより小型の針または対応する注射筒を備えることができる。本キットはまた、クロストリジウム神経毒組成物、例えば、ボツリヌスE型毒素組成物などを含む。神経毒組成物は、注射筒中で提供することができる。本組成物は、針を通して注射可能である。これらのキットは、注射筒および針のサイズならびにその中に含有する注射可能な組成物の体積に基づいた様々な形態で設計され、特定の欠如に基づき、これらのキットは治療するために設計される。
開示される実施形態を実行するためのキットはまた、本開示により包含される。本キットは、30ゲージまたはより小型の針または対応する注射筒を備えることができる。本キットはまた、クロストリジウム神経毒組成物、例えば、ボツリヌスE型毒素組成物などを含む。神経毒組成物は、注射筒中で提供することができる。本組成物は、針を通して注射可能である。これらのキットは、注射筒および針のサイズならびにその中に含有する注射可能な組成物の体積に基づいた様々な形態で設計され、特定の欠如に基づき、これらのキットは治療するために設計される。
次の限定されない例は、代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするために、例示的な目的のみに提供される。本実施例は、本明細書中に記載される実施形態のうちいかなるものをも限定すると解釈されるべきではない。
(実施例1)
眉間ラインを治療するためのボツリヌス毒素E型の使用
ヒトにおけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照、漸増投与コホート、第2a相試験を実施して、眉間皺線を有する対象における開示された速効性E型組成物の単一治療サイクルの安全性および有効性を評価した。本試験を、本プロトコールおよび適用可能なすべての連邦規程および州規定に従って実施した。組成物は、ボツリヌス神経毒サブタイプE(BoNT/E、「EB-001」)から構成される。
全投与量を、5回の注射に分け;図5に示される通り、正中線で鼻根筋に1回の注射ならびに両側的に中央のおよび側方の皺筋のそれぞれに単回の注射を行った。全投与量は、次の通りである。
各対象は、5回の注射を受け、部位当たり注射される体積は、0.1mLであった。側方の皺筋への注射のスペーシングは、潜在的な下垂症を最小限にすることが知られる、眼窩上縁の上の1センチメートルまたは約1センチメートルであった。
(実施例1)
眉間ラインを治療するためのボツリヌス毒素E型の使用
ヒトにおけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照、漸増投与コホート、第2a相試験を実施して、眉間皺線を有する対象における開示された速効性E型組成物の単一治療サイクルの安全性および有効性を評価した。本試験を、本プロトコールおよび適用可能なすべての連邦規程および州規定に従って実施した。組成物は、ボツリヌス神経毒サブタイプE(BoNT/E、「EB-001」)から構成される。
全投与量を、5回の注射に分け;図5に示される通り、正中線で鼻根筋に1回の注射ならびに両側的に中央のおよび側方の皺筋のそれぞれに単回の注射を行った。全投与量は、次の通りである。
各対象は、5回の注射を受け、部位当たり注射される体積は、0.1mLであった。側方の皺筋への注射のスペーシングは、潜在的な下垂症を最小限にすることが知られる、眼窩上縁の上の1センチメートルまたは約1センチメートルであった。
(実施例2)
眉毛の持ち上げのためのボツリヌス毒素E型の使用
60歳の女性は、眉骨(brow bone)の下に伸びている眉毛を示す。医師は、本明細書中に開示される組成物を推奨し、これを、各眼の上に皮下に注射する。各注射部位に、E型ボツリヌス毒素約10単位を投与し、眼の両側に数回注射をした。眉の垂下を、約2日以内に軽減し、投与の3カ月後に実質的に緩和する。
眉毛の持ち上げのためのボツリヌス毒素E型の使用
60歳の女性は、眉骨(brow bone)の下に伸びている眉毛を示す。医師は、本明細書中に開示される組成物を推奨し、これを、各眼の上に皮下に注射する。各注射部位に、E型ボツリヌス毒素約10単位を投与し、眼の両側に数回注射をした。眉の垂下を、約2日以内に軽減し、投与の3カ月後に実質的に緩和する。
(実施例3)
豊胸術のためのボツリヌス毒素E型の使用
30歳女性は、豊胸手術を選択する。この手順の4時間前に、ボツリヌス毒素E型を、外科的切開される場所の近くに投与する。投与によって、切開の領域における筋張力が低下し、最小限の瘢痕をもたらす。この手順の2週間後、補充の投与量を投与する。
豊胸術のためのボツリヌス毒素E型の使用
30歳女性は、豊胸手術を選択する。この手順の4時間前に、ボツリヌス毒素E型を、外科的切開される場所の近くに投与する。投与によって、切開の領域における筋張力が低下し、最小限の瘢痕をもたらす。この手順の2週間後、補充の投与量を投与する。
(実施例4)
モース術後に瘢痕を減少させるためのボツリヌス毒素E型の使用
44歳女性を、前頭部領域における皮膚がん、特に、基底細胞癌(BCC’s)と診断する。BCC’s以外に、患者は、良好な健康状態であり、妊娠しておらず、妊娠の予定はなく、または授乳中でない。患者はまた、神経筋接合部(重症筋無力症、イートン・ランバート症候群、または筋萎縮性側索硬化症)の既存の障害がない。患者は、モース手順前の過去30日に、いかなる美容上の手順、レーザーにより肌表面を直す治療(laser resurfacing treatment)、または前頭部領域におけるレチノイド療法も行っていない。患者は、ベースラインで眉もしくは眼瞼の下垂症を有さず、肥厚性瘢痕またはケロイド形成または患者の医師により評価された他の創傷の異常のいかなる病歴もない。
患者は、タバコを用いず、一切使ったこともなく、体重は、140ポンドである。
患者は、モース術を行うことを選択する。モース術の目標は、周囲の健康な組織への損傷を最小限にしながら、可能な限り、多くの皮膚がんを取り除くことである。モース術は、局所麻酔薬を用いて外来患者ベースで通常行う。
皮膚がんの根は、腫瘍の可視化部分を超えて伸展するおそれがある。これらの根が除去されない場合、がんは、再発する。モース手順は、可視化病変を検査し、どの組織を除去するか計画するAmerican College of Mohs Surgery(ACMS)の専門医と共に開始する。次いで、患者は、局所麻酔を受け、この手順を始める。
モース術後に瘢痕を減少させるためのボツリヌス毒素E型の使用
44歳女性を、前頭部領域における皮膚がん、特に、基底細胞癌(BCC’s)と診断する。BCC’s以外に、患者は、良好な健康状態であり、妊娠しておらず、妊娠の予定はなく、または授乳中でない。患者はまた、神経筋接合部(重症筋無力症、イートン・ランバート症候群、または筋萎縮性側索硬化症)の既存の障害がない。患者は、モース手順前の過去30日に、いかなる美容上の手順、レーザーにより肌表面を直す治療(laser resurfacing treatment)、または前頭部領域におけるレチノイド療法も行っていない。患者は、ベースラインで眉もしくは眼瞼の下垂症を有さず、肥厚性瘢痕またはケロイド形成または患者の医師により評価された他の創傷の異常のいかなる病歴もない。
患者は、タバコを用いず、一切使ったこともなく、体重は、140ポンドである。
患者は、モース術を行うことを選択する。モース術の目標は、周囲の健康な組織への損傷を最小限にしながら、可能な限り、多くの皮膚がんを取り除くことである。モース術は、局所麻酔薬を用いて外来患者ベースで通常行う。
皮膚がんの根は、腫瘍の可視化部分を超えて伸展するおそれがある。これらの根が除去されない場合、がんは、再発する。モース手順は、可視化病変を検査し、どの組織を除去するか計画するAmerican College of Mohs Surgery(ACMS)の専門医と共に開始する。次いで、患者は、局所麻酔を受け、この手順を始める。
この手順は、1回の来診ですべて段階的に行われ、患者は、各段階の間待つ。組織の層を除去した後、外科医は、現地の検査室内で顕微鏡下でそれを検査する。技術者の助けによって、外科医は、次いで、これらの切片のそれぞれを色素で色分けし、皮膚に参照用マークを付けて、切片の発生源を示す。次いで、組織がそれぞれ少量ずつ由来する場合、外科的部位のマップは、正確に追跡されて描画される。任意のがん細胞が残存する場合、外科医は、可能な限り多くの健康な組織を残しながら、その正確な場所から組織の別の層を除去する。検査室では、外科医は、顕微鏡を用いて、残存するがんの証拠を探して、組織の各切片の底面および端を検査する。外科医が、顕微鏡下でがん細胞を見出す場合、外科医は、「マップ」上のそれらの場所にマークを付け、患者に戻って、皮膚の別のより深い層を除去するが、がん細胞が由来するところからのみ正確に除去する。本方法は、モース術によって、考え得る最小の瘢痕になることを保証する。
医師は、がん細胞が残存しなくなるまで、本プロセスを繰り返す。
医師は、がん細胞が残存しなくなるまで、本プロセスを繰り返す。
外科手術後、患者の前頭部における2cmの単一の瘢痕を、名目上の濃度0.03Mリン酸ナトリウム、0.12M塩化ナトリウム、およびヒト血清アルブミン(HSA)1mg/mL中のBoNT/E19.1ng/mL(pH6.0)を含む5-mLバイアルで注射用無菌溶液として供給されるボツリヌス毒素E型で治療する。BoNT/Eの全投与量は、2.8ngであり、前頭筋に2列(反転したWパターン;図6を参照のこと)の5カ所の注射部位に分けた。前頭筋への注射のための注射の深さは、皮下出血の可能性を最小限にしながら、表在の前頭筋組織に影響を与えるために、皮下レベルまでである。針を、注射中上方におよび側方に置き、針先を30°の角度に傾けて投与する。
フォローアップ来診を、2、8、30、および90日目に予定する。1日目の外科手術前の間(投薬前に)、1日目の外科手術後、ならびに2、8、30日目(ET)、および90日目(EOS)、標準化された顔写真を、本試験マニュアル中の指示ごとに撮影する。
フォローアップ来診には、次が含まれる。
a.視覚的アナログスケール(VAS)を用いた瘢痕評価
b.瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS)
c.患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)
d.顔面皺尺度(FWS-IA:Facial wrinkle scale)を用いた、最大限の努力時および安静時の前頭部ラインの観察者の評価
フォローアップ来診を、2、8、30、および90日目に予定する。1日目の外科手術前の間(投薬前に)、1日目の外科手術後、ならびに2、8、30日目(ET)、および90日目(EOS)、標準化された顔写真を、本試験マニュアル中の指示ごとに撮影する。
フォローアップ来診には、次が含まれる。
a.視覚的アナログスケール(VAS)を用いた瘢痕評価
b.瘢痕美容術評価および評価スケール(SCARS)
c.患者および観察者の瘢痕評価スケール(POSAS)
d.顔面皺尺度(FWS-IA:Facial wrinkle scale)を用いた、最大限の努力時および安静時の前頭部ラインの観察者の評価
VASは、固定長(10cm)の直線の水平線を用いて、最悪から最良まで瘢痕の外観を評価する。これらの末端を、左(最悪)から右(最良)まで置かれた瘢痕の外観の極限として定義する。評価者は、瘢痕の外観を示すラインに印を付ける。
SCARSは、0(考え得る最良の瘢痕)から15(考え得る最悪の瘢痕)までに及ぶ全患者および観察者のスコアを用いた、術後ケア(postoperative scare)美容術を評価する(Kantor, Reliability and Photographic Equivalency of the Scar Cosmesis Assessment and Rating(SCAR)Scale, an Outcome Measure for Postoperative Scars, JAMA Dermatol. 153(1):55-60, 2017)。SCARスケールのスコア付けは、観察者6名によってスコアされる項目および患者2名によってスコアされる項目に基づいている。
POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を含み、バンクーバー瘢痕スケール(VSS)によって得られた客観的データを拡大する。POSASは、2つの数値的な数値スケール、すなわち、患者の瘢痕評価スケールおよび観察者の瘢痕評価スケールからなる。POSASは、血管分布、色素沈着、厚さ、緩和、柔軟性、および表面領域を評価し、これに、疼痛、かゆみ、呈色、こわばり、厚さ、および緩和の患者の評価が組み込まれる(Draaijers et al., The patient and observer scar assessment scale:a reliable and feasible tool for scar evaluation, Plast Reconstr. Surg. 113(7):1960-1965, 2004)。POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を考慮する唯一の尺度であるが、他のスケールのように、これは、疼痛またはそう痒が、生活の質を妨げるかどうかに関して、機能的な測定をやはり欠いている。線形回帰分析によって、観察者の意見が、血管新生化、厚さ、色素沈着、および緩和により影響され、患者の意見が、そう痒および瘢痕の厚さにより、主に影響されることが実証されている。POSASは、術後瘢痕に適用され、乳がんの外科手術後の線形の瘢痕の評価に用いられ、患者の評点を得る追加の利点を有するVSSと比較した場合、内的一貫性および観察者間の信頼性が実証されている。
SCARSは、0(考え得る最良の瘢痕)から15(考え得る最悪の瘢痕)までに及ぶ全患者および観察者のスコアを用いた、術後ケア(postoperative scare)美容術を評価する(Kantor, Reliability and Photographic Equivalency of the Scar Cosmesis Assessment and Rating(SCAR)Scale, an Outcome Measure for Postoperative Scars, JAMA Dermatol. 153(1):55-60, 2017)。SCARスケールのスコア付けは、観察者6名によってスコアされる項目および患者2名によってスコアされる項目に基づいている。
POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を含み、バンクーバー瘢痕スケール(VSS)によって得られた客観的データを拡大する。POSASは、2つの数値的な数値スケール、すなわち、患者の瘢痕評価スケールおよび観察者の瘢痕評価スケールからなる。POSASは、血管分布、色素沈着、厚さ、緩和、柔軟性、および表面領域を評価し、これに、疼痛、かゆみ、呈色、こわばり、厚さ、および緩和の患者の評価が組み込まれる(Draaijers et al., The patient and observer scar assessment scale:a reliable and feasible tool for scar evaluation, Plast Reconstr. Surg. 113(7):1960-1965, 2004)。POSASは、疼痛およびそう痒の自覚的な症候を考慮する唯一の尺度であるが、他のスケールのように、これは、疼痛またはそう痒が、生活の質を妨げるかどうかに関して、機能的な測定をやはり欠いている。線形回帰分析によって、観察者の意見が、血管新生化、厚さ、色素沈着、および緩和により影響され、患者の意見が、そう痒および瘢痕の厚さにより、主に影響されることが実証されている。POSASは、術後瘢痕に適用され、乳がんの外科手術後の線形の瘢痕の評価に用いられ、患者の評点を得る追加の利点を有するVSSと比較した場合、内的一貫性および観察者間の信頼性が実証されている。
FWS-IAは、次の通り前頭部ラインの重症度を示す4点スケールである。0=なし、1=軽度、2=中等度、または3=重度。観察者の評価に基づいて、FWS-IAは、最大の上昇時におよび安静時に評価される。
毒素(SOT)効果の拡散は、フォローアップ来診で示されない。
毒素(SOT)効果の拡散は、フォローアップ来診で示されない。
(実施例5)
瘢痕を最小限にするおよび瘢痕の外観を改善するためのボツリヌス毒素E型の使用
58~75歳の間のおよび前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためにモース術が予定されるヒト対象12名を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象に、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与し、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。対象および試験スタッフを盲検化し;スポンサーを、非盲検化した。下記の表に、対象の人口統計をまとめる。
瘢痕を最小限にするおよび瘢痕の外観を改善するためのボツリヌス毒素E型の使用
58~75歳の間のおよび前頭部上の基底細胞癌の単一の病変を除去するためにモース術が予定されるヒト対象12名を、治療群(n=8)およびプラセボ群(n=4)にランダム化した。両群の対象に、外科的部位の近くの前頭筋に単回筋肉内注射を投与し、治療群に、BoNT/Eの投与量を施行し、プラセボ群に、生理食塩水を施行した。対象および試験スタッフを盲検化し;スポンサーを、非盲検化した。下記の表に、対象の人口統計をまとめる。
試験1日目に、対象を、外科手技のために入院させ、プラセボまたはBoNT/Eを、筋肉内注射によって投与した。外科手術を行って、癌を除去し、創傷(長さ約2cm)を閉じた。試験2日目に、外科手術の24時間後、各対象を、VAS、SCARおよびPOSASスケールを用いて評価した(実施例4を参照のこと)。8日目に、対象を、様々なスケールを用いて再度評価し、外側縫合を除去した。30日目および90日目に、対象を、様々なスケールを用いて再度評価し、本試験を、90日目に正式に結論付けた。結果を、図7A~7Cに示す。
結びに、本明細書の態様が、ある特定の実施形態を参照することにより重要とされるが、当業者は、これらの開示された実施形態が、本明細書中に開示される主題の原理を例示しているに過ぎないことを容易にわかるということが理解されよう。したがって、開示された主題が、本明細書中に記載の、ある特定の方法論、プロトコール、および/または試薬などをまったく限定しないということを理解すべきである。したがって、開示された主題の様々な修正または開示された主題への様々な変更または開示された主題の改変の構成は、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書中の教示に従ってなされ得る。最後に、本明細書中で用いられる用語は、記載されている詳細な実施形態の目的のために過ぎず、本開示の範囲を制限することを意図しておらず、これは、特許請求の範囲により単に定義される。したがって、本開示の実施形態は、示され記載される通り正確にこれらに限定されない。
特定の実施形態は、本明細書中で記載され、本明細書中に記載の方法およびデバイスを実施するための、発明者に公知のベストモードを含む。もちろん、記載されたこれらの実施形態に関する変形形態は、前述の説明を読んだ後、当業者に明らかになる。したがって、本開示は、適用法規により定められた通り、ここに添付した特許請求の範囲に列挙された主題のすべての修正形態および相当物を含む。さらに、それらのすべての考え得る変形形態における上記実施形態の任意の組合せは、本明細書中で別段示されない限りまたは別段文脈によって明らかに矛盾しない限り、開示により包含される。本明細書中に開示される詳細な実施形態は、言語からなるまたは本質的に言語からなるものを用いて、特許請求の範囲においてさらに限定することができる。特許請求の範囲において用いられる場合、補正ごとに出願したまたは追加した通りか否か、移行句「からなる」は、特許請求の範囲に指定されない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。移行句「本質的にからなる」は、指定された材料またはステップならびに基本的なおよび新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求する本開示の実施形態は、本来的にまたは明確に記載され、本明細書中で可能になる。
特定の実施形態は、本明細書中で記載され、本明細書中に記載の方法およびデバイスを実施するための、発明者に公知のベストモードを含む。もちろん、記載されたこれらの実施形態に関する変形形態は、前述の説明を読んだ後、当業者に明らかになる。したがって、本開示は、適用法規により定められた通り、ここに添付した特許請求の範囲に列挙された主題のすべての修正形態および相当物を含む。さらに、それらのすべての考え得る変形形態における上記実施形態の任意の組合せは、本明細書中で別段示されない限りまたは別段文脈によって明らかに矛盾しない限り、開示により包含される。本明細書中に開示される詳細な実施形態は、言語からなるまたは本質的に言語からなるものを用いて、特許請求の範囲においてさらに限定することができる。特許請求の範囲において用いられる場合、補正ごとに出願したまたは追加した通りか否か、移行句「からなる」は、特許請求の範囲に指定されない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。移行句「本質的にからなる」は、指定された材料またはステップならびに基本的なおよび新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求する本開示の実施形態は、本来的にまたは明確に記載され、本明細書中で可能になる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む、瘢痕を最小限にするための方法。
〔2〕前記速効性神経毒が、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記治療有効量が、約10 -3 U/kg~約35U/kgの間の量を含む、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の方法。
〔4〕前記治療有効量が、約0.2ナノグラム~約2ナノグラムの間の量を含む、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の方法。
〔5〕前記投与するステップが、注射により投与するステップを含む、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の方法。
〔6〕前記注射により投与するステップが、筋肉内注射である、前記〔5〕に記載の方法。
〔7〕ボツリヌス毒素サブタイプAを患者に投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔8〕患者に、よりゆっくり作用する神経毒を投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔9〕患者に、よりゆっくり回復する神経毒を投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔10〕前記創傷が、外科的切開を含む、前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔11〕前記外科的切開が、美容外科手技の結果である、前記〔10〕に記載の方法。
〔12〕前記外科的切開が、モース手順の結果である、前記〔10〕に記載の方法。
〔13〕ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む、創傷上に形成される瘢痕の出現を改善するための方法。
〔14〕創傷が、外科的創傷である、前記〔13〕に記載の方法。
〔15〕前記投与するステップが、外科手技前に行われる、前記〔13〕または前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記投与するステップが、外科手技後に行われる、前記〔13〕~〔15〕のいずれか1項に記載の方法。
〔17〕前記外科的創傷が、対象において既存の瘢痕と重複する、前記〔14〕に記載の方法。
〔18〕前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む、前記〔13〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む、前記〔13〕~〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕創傷の近くで、ボツリヌス毒素サブタイプAを投与するステップをさらに含む、前記〔13〕~〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む、瘢痕を最小限にするための方法。
〔2〕前記速効性神経毒が、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記治療有効量が、約10 -3 U/kg~約35U/kgの間の量を含む、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の方法。
〔4〕前記治療有効量が、約0.2ナノグラム~約2ナノグラムの間の量を含む、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の方法。
〔5〕前記投与するステップが、注射により投与するステップを含む、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の方法。
〔6〕前記注射により投与するステップが、筋肉内注射である、前記〔5〕に記載の方法。
〔7〕ボツリヌス毒素サブタイプAを患者に投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔8〕患者に、よりゆっくり作用する神経毒を投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔9〕患者に、よりゆっくり回復する神経毒を投与するステップをさらに含む、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
〔10〕前記創傷が、外科的切開を含む、前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔11〕前記外科的切開が、美容外科手技の結果である、前記〔10〕に記載の方法。
〔12〕前記外科的切開が、モース手順の結果である、前記〔10〕に記載の方法。
〔13〕ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む、創傷上に形成される瘢痕の出現を改善するための方法。
〔14〕創傷が、外科的創傷である、前記〔13〕に記載の方法。
〔15〕前記投与するステップが、外科手技前に行われる、前記〔13〕または前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記投与するステップが、外科手技後に行われる、前記〔13〕~〔15〕のいずれか1項に記載の方法。
〔17〕前記外科的創傷が、対象において既存の瘢痕と重複する、前記〔14〕に記載の方法。
〔18〕前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む、前記〔13〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む、前記〔13〕~〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕創傷の近くで、ボツリヌス毒素サブタイプAを投与するステップをさらに含む、前記〔13〕~〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
Claims (20)
- 創傷の近くで、患者に速効性神経毒の治療有効量を投与するステップを含む、瘢痕を最小限にするための方法。
- 前記速効性神経毒が、ボツリヌス神経毒血清型Eを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約10-3U/kg~約35U/kgの間の量を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約0.2ナノグラム~約2ナノグラムの間の量を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記投与するステップが、注射により投与するステップを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記注射により投与するステップが、筋肉内注射である、請求項5に記載の方法。
- ボツリヌス毒素サブタイプAを患者に投与するステップをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に、よりゆっくり作用する神経毒を投与するステップをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に、よりゆっくり回復する神経毒を投与するステップをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記創傷が、外科的切開を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記外科的切開が、美容外科手技の結果である、請求項10に記載の方法。
- 前記外科的切開が、モース手順の結果である、請求項10に記載の方法。
- ボツリヌス毒素サブタイプE(BoNT/E)の治療有効量を創傷の近くで投与するステップを含む、創傷上に形成される瘢痕の外観を改善するための方法。
- 創傷が、外科的創傷である、請求項13に記載の方法。
- 前記投与するステップが、外科手技前に行われる、請求項13または請求項14に記載の方法。
- 前記投与するステップが、外科手技後に行われる、請求項13~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記外科的創傷が、対象において既存の瘢痕と重複する、請求項14に記載の方法。
- 前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕の発赤を減少させる量を含む、請求項13~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、BoNT/Eで治療されなかった患者において、類似の創傷上に形成される瘢痕に比べ、瘢痕のこわばりを減少させる量を含む、請求項13~18のいずれか1項に記載の方法。
- 創傷の近くで、ボツリヌス毒素サブタイプAを投与するステップをさらに含む、請求項13~19のいずれか1項に記載の方法。
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