JP2021505164A - 多層皮膚構築物ならびにそれを製造および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
存在する場合、前記第1の層上の、または前記第1の層と直接接触する第2の(「真皮様」)層であって、生きた哺乳動物線維芽細胞、生きた哺乳動物毛乳頭細胞、および任意選択的に生きた哺乳動物内皮細胞(例えば、真皮微小血管内皮細胞)を第2のハイドロゲル担体中に組み合わせて含む第2の層、ならびに
前記第2の層上の、または前記第2の層と直接接触する第3の(「表皮様」)層であって、生きた哺乳動物角化細胞、生きた哺乳動物メラニン細胞、および生きた哺乳動物免疫細胞(例えば、CD14+単球、ランゲルハンス細胞、真皮樹状細胞、またはそれらのうちの2つ以上の組合せ)を、第3のハイドロゲル担体中に組み合わせて含む、第3の層
を含む人工哺乳動物皮膚構築物が本明細書で提供される。
(a)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、基材上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、存在する場合には皮下組織様層上に、または存在しない場合には基材上に、真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、真皮様層上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと
を含み、それによって皮膚構築物を形成する方法によって製造される。
(a)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、基材上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、表皮様層上に真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、真皮様層上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと
を含み、それによって皮膚構築物を形成する方法によって製造される。
(a)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、基材上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、存在する場合には皮下組織様層上に、または存在しない場合には基材上に、真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、真皮様層上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと
を含み、それによって皮膚構築物を製造する方法がさらに提供される。
(a)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、基材上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、表皮様層上に真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、真皮様層上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと
を含み、それによって皮膚構築物を製造する方法も提供される。
一部の実施形態では、本発明の皮膚構築物は、
(a)任意選択的に、基材(例えば、多孔質ポリマーメッシュなどの不活性基材、コラーゲンなど、または治療を必要とする対象の創傷)上に、第1のハイドロゲル担体中に生きた哺乳動物脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)および任意選択的に生きた哺乳動物内皮細胞を含む第1の(「皮下組織様」)層を積層するステップ、
(b)存在する場合は前記第1の層上に(または前記第1の層が存在しない場合は前記基材上に)第2の(「真皮様」)層を積層するステップであって、前記第2の層は、生きた哺乳動物線維芽細胞および生きた哺乳動物毛乳頭細胞、ならびに任意選択的に生きた哺乳動物内皮細胞を第2のハイドロゲル担体中に含む、ステップならびに
(c)前記第2の層上に第3の(「表皮様」)層を積層するステップであって、前記第3の層は、生きた哺乳動物角化細胞、生きた哺乳動物メラニン細胞、および生きた哺乳動物免疫細胞(例えば、CD14+単球)を第3のハイドロゲル担体中に含む、ステップ
によって製造されてもよい。
(a)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、基材上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップ、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、存在する場合には皮下組織様層上に、または存在しない場合には基材上に、真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップ、ならびに
(c)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、真皮様層上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップ
によって製造されてもよい。
(a)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、基材上に表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップ、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、表皮様層上に真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップ、ならびに
(c)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、真皮様層上に皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップ
によって製造されてもよい。
対象の火傷、切開(外科的切開を含む)、擦過傷、裂傷などの創傷は、本明細書に記載の皮膚構築物を、治療効果のある量および/または構成(例えば、創傷の治癒を助けるために創傷を十分に覆うか、または重ねる)で、その創傷に局所的に適用することによって治療され得る。深くない火傷など、傷の性質によっては、第1の「皮下組織様」層が不要な場合がある。適切な対象には、ヒト対象、および獣医学的(獣医学および医薬スクリーニングを含む)目的のための他の動物(一般的には哺乳動物)対象(例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなど)の両方が含まれる。
本明細書に記載の皮膚構築物は、化合物または組成物のスクリーニング(例えば、有効性、毒性、浸透、刺激、免疫応答、または他の代謝もしくは生理学的活性のスクリーニング)のための生きた動物試験の代替として使用され得る。そのような試験は、本明細書に記載の皮膚代替構築物を、その構築物の構成細胞を生きた状態に維持する条件下で(例えば、酸素添加培養培地中で)用意すること、試験する化合物または組成物(例えば、典型的にはビヒクルまたは担体中に提供される薬物候補、石鹸または化粧品などの外用組成物など)をその構築物に適用すること(例えば、前記第3の層への局所適用によって)、および次いで前記皮膚代替構築物に対する生理学的応答(例えば、損傷、瘢痕組織形成、刺激、浸透、細胞増殖など)を検出すること(例えば、火傷、細胞死、ヒスタミン放出などのマーカー放出、サイトカイン放出、遺伝子発現の変化など)によって実施することができ、そのような生理学的応答が存在することは、前記化合物または組成物が哺乳動物対象の皮膚に適用された場合に、前記化合物または組成物は治療効果、毒性、刺激、浸透、または他の代謝もしくは生理学的活性を有することを示す。代替された皮膚の対照サンプルは、対照化合物または組成物(例えば、生理食塩水、化合物ビヒクルまたは担体)が適用され得るような条件で維持されてもよく、そのため比較結果が得られ、あるいは過去のデータとの比較、または試験化合物もしくは組成物の希釈レベルの適用によって得られたデータとの比較などに基づいて損傷を決定することができる。
7種類の細胞タイプを用いた改善されたバイオプリント皮膚
表皮、真皮、および皮下組織を含む、層を成した三層構造を有する、バイオプリント全層ヒト皮膚構築物を開発した。バイオプリント皮膚構築物は、毛包付属器官、微小血管系、免疫細胞、および色素沈着を含み、天然のヒト皮膚に構造的に類似している。
バイオプリント皮膚構築物のさらなる特性評価
染色は、CD14+単球で構築物をバイオプリントした後、5日目にランゲルハンス(ランゲリン+)細胞と真皮樹状細胞(DC−SIGN)が存在することを示した。内毛根鞘(KRT71)、外毛根鞘(KRT14)および内皮細胞(CD31)も5日目に認められた。
火傷創傷の治療のための7種類の細胞タイプを用いたバイオプリント皮膚
方法。異なる細胞タイプを、商業的販売業者から調達し、適切な細胞数を達成するために培養して増殖させる。それらの特定の増殖培地で増殖させた細胞タイプのそれぞれを、トリプシン処理し、均質に細胞懸濁液に分散させ、これは、層と層とを重ねる3Dバイオプリンティングのためのバイオインクに取り入れられている。3Dバイオプリンティングに使用されるバイオインクは、ヒアルロン酸(3mg/mL)、ゼラチン(35mg/mL)、グリセロール(100μL/mL)、フィブリノーゲン(30mg/mL)、および細胞から構成され、これは3Dバイオプリンティング後にトロンビン(20μL/mL)で架橋される。構築物の3Dバイオプリンティングは、以前に記載したように行う。皮下組織印刷のために、脂肪細胞(30×106細胞/mL)を、バイオインクに取り入れる。真皮の印刷のために、予めハンギングドロップ培養で48時間増殖させた毛包球状体としての線維芽細胞(30×106細胞/mL)、内皮細胞(15×106細胞/mL)および毛乳頭細胞(15×106細胞/mL)をバイオインクに取り入れる。表皮印刷には、角化細胞(40×106細胞/mL)、メラニン細胞(8×106細胞/mL)、および免疫細胞(2×106細胞/mL)を使用する。構築物は、3cm×3cmの寸法で印刷されている。印刷後、構築物を4日間浸水培養下で成熟させ、その後、それらをヌードマウスの背中の2.5cm×2.5cmの切除創に移植する。これらのマウスを、その後、7週目を除く各週の時点で、8週間まで追跡する。
Claims (28)
- 任意選択的に、生きた哺乳動物脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)、および任意選択的に生きた哺乳動物内皮細胞(例えば、真皮微小血管内皮細胞)を第1のハイドロゲル担体中に含む第1の(「皮下組織様」)層と、
存在する場合、前記第1の層上の、または前記第1の層と直接接触する第2の(「真皮様」)層であって、生きた哺乳動物線維芽細胞、生きた哺乳動物毛乳頭細胞、および任意選択的に生きた哺乳動物内皮細胞(例えば、真皮微小血管内皮細胞)を第2のハイドロゲル担体中に組み合わせて含む第2の層と、
前記第2の層上の、または前記第2の層と直接接触する第3の(「表皮様」)層であって、生きた哺乳動物角化細胞、生きた哺乳動物メラニン細胞、および生きた哺乳動物免疫細胞(例えば、CD14+単球、ランゲルハンス細胞、真皮樹状細胞、またはそれらのうちの2つ以上の組合せ)を、第3のハイドロゲル担体中に組み合わせて含む、第3の層と
を含み、
前記構築物は、目に見える色素沈着を有する(例えば、3、4、5、6、7、または8週間の培養後)、人工哺乳動物皮膚構築物。 - 前記第3の層の生きた哺乳動物免疫細胞がランゲルハンス細胞および真皮樹状細胞を含む、請求項1に記載の構築物。
- 前記皮下組織様層、前記真皮様層、またはその両方が、前記生きた哺乳動物内皮細胞を含む、請求項1または請求項2に記載の構築物。
- 前記皮下組織様層および前記真皮様層の両方が、前記生きた哺乳動物内皮細胞を含む、請求項1または請求項2に記載の構築物。
- 層を成した三層の構築物である、請求項1から4のいずれか1項に記載の構築物。
- インビトロで毛包構造組織(サイトケラチン14陽性およびサイトケラチン71陽性であることによって示される場合がある内毛根鞘および外毛根鞘)を有し、および/またはプロミニン−1について陽性である、請求項1から5のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記第1、第2、および/もしくは第3のハイドロゲル担体が、架橋されたヒアルロン酸(例えば、ポリエチレングリコール架橋剤で架橋された)を含み、ならびに/または前記第1、第2、および/もしくは第3のハイドロゲル担体が、任意選択的にコラーゲン(例えば、5、8、10、または15重量%)、および/もしくはゼラチン(例えば、0.5、1、2、3または5重量%)をさらに含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の構築物。
- (i)前記第1の層が、存在する場合、100、200または300マイクロメートルから400、600または800マイクロメートルまでの厚さを有し、
(ii)前記第2の層が、100、200または300マイクロメートルから400、600または800マイクロメートルまでの厚さを有し、
(iii)前記第3の層が、100、200または300マイクロメートルから400、600または800マイクロメートルまでの厚さを有し、および/あるいは
(iv)前記構築物が、前記第1の層が存在しない場合、合計約200、400もしくは600マイクロメートルから800、1200もしくは1600マイクロメートルまでの厚さを有し、または前記第1の層が存在する場合、合計300、600もしくは900マイクロメートルから1200、1800もしくは2400マイクロメートルまでの厚さを有する、
請求項1から7のいずれか1項に記載の構築物。 - 存在する場合の前記第1の層、前記第2の層、および前記第3の層のそれぞれが、0.5、1または10平方センチメートルから50、200または400平方センチメートルまでの重なる表面積を有する、請求項1から8のいずれか1項に記載の構築物。
- (i)前記脂肪細胞および前記内皮細胞が、存在する場合、前記第1のハイドロゲル担体中に、約2:1、1:1、もしくは1:2の比率で、および/または約100万もしくは200万から800万、1000万、もしくは2000万個の細胞/立方センチメートルの複合密度で含まれ、ならびに/あるいは
(ii)前記線維芽細胞および前記毛乳頭細胞が、前記第2のハイドロゲル担体中に約8:1もしくは6:1から2:1もしくは1:1の比率で含まれ、前記内皮細胞が、前記第2のハイドロゲル担体中に前記線維芽細胞に対して約2:1、1:1もしくは1:2の比率で存在し、および/または前記細胞が、約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万もしくは3000万個の細胞/立方センチメートルの複合密度であり、ならびに/あるいは
(iii)前記角化細胞および前記メラニン細胞が、約20:1もしくは10:1から8:1、5:1、3:1もしくは2:1の比率で、および/または約500万もしくは800万から1500万、もしくは2000万、2500万、3000万もしくは3500万個の細胞/立方センチメートルの複合密度で前記第3のハイドロゲル担体中に含まれ、前記免疫細胞が、前記表皮様層の全細胞の1%または2%から10または15%の量で含まれる、
請求項1から9のいずれか1項に記載の構築物。 - 前記生きた哺乳動物脂肪細胞がヒト脂肪細胞であり、前記生きた哺乳動物線維芽細胞がヒト線維芽細胞であり、前記生きた哺乳動物毛乳頭細胞がヒト毛乳頭細胞であり、前記生きた哺乳動物角化細胞がヒト角化細胞であり、前記生きた哺乳動物メラニン細胞がヒトメラニン細胞であり、前記生きた哺乳動物内皮細胞がヒト内皮細胞であり、前記生きた哺乳動物免疫細胞がヒト免疫細胞である、請求項1から10のいずれか1項に記載の構築物。
- (a)任意選択的に、前記脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、前記球状体を前記第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、基材上に前記皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第1の(皮下組織様)層を形成するステップと、
(b)前記毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、前記内皮細胞および前記線維芽細胞を球状体として共培養し、前記球状体を前記第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、存在する場合には前記皮下組織様層上に、または存在しない場合には基材上に、真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)前記角化細胞、前記メラニン細胞および前記免疫細胞を前記第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、前記真皮様層上に前記表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第3の(表皮様)層を形成するステップと
を含み、それによって前記皮膚構築物を形成する方法によって製造される、請求項1から11のいずれか1項に記載の構築物。 - (a)前記角化細胞、前記メラニン細胞および前記免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、基材上に前記表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第3の(表皮様)層を形成するステップと、
(b)前記毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、前記内皮細胞および前記線維芽細胞を球状体として共培養し、前記球状体を前記第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、前記表皮様層上に前記真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)任意選択的に、前記脂肪細胞および前記内皮細胞を球状体として共培養し、前記球状体を前記第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、前記真皮様層上に前記皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)前記第1の(皮下組織様)層を形成するステップと
を含み、それによって前記皮膚構築物を形成する方法によって製造される、請求項1から11のいずれか1項に記載の構築物。 - 前記積層がバイオプリンティング(例えば、「インクジェット」タイプの印刷および/またはシリンジ注射タイプの印刷)によって行われる、請求項12または請求項13に記載の構築物。
- それを必要とする対象の創傷を治療する方法であって、請求項1から14のいずれか1項に記載の皮膚構築物を治療効果のある量および/または構成で前記創傷に局所的に適用することを含み、任意選択的に前記構築物の前記細胞が自家細胞または同種細胞である、方法。
- 前記皮膚構築物が、前記第3の層上に、または前記第3の層と接触する不活性モールド層をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記不活性モールド層が、顔面創傷にカスタムフィットするように寸法決めされている(例えば、スキャンデータに基づいて)、請求項16に記載の方法。
- 前記顔面創傷が、額、眉間、鼻根点、鼻(例えば、鼻梁、鼻孔点、鼻尖、鼻尖上部、鼻橋、鼻翼側壁)、鼻唇溝、人中、口唇、下顎、頬、顎、耳(例えば、耳輪、舟状窩、対輪のひだ、対輪、対珠、耳垂、耳珠、耳甲介、窩)、および/または眼を取り囲む皮膚(例えば、眼瞼)の創傷である、請求項17に記載の方法。
- 前記不活性モールド層がポリウレタンを含む、請求項15から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不活性モールド層が多孔質である、請求項15から19のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物対象の皮膚に適用したときの活性について化合物または組成物をスクリーニングする方法であって、
請求項1から14のいずれか1項に記載の皮膚構築物を、前記構築物の構成細胞を生きた状態に維持する条件下で準備するステップと、
前記構築物に前記化合物または組成物を接触させるステップと、次いで
前記皮膚構築物の応答を検出するステップと
を含み、そのような応答が存在することは、前記化合物または組成物が哺乳動物対象の皮膚に適用された場合に潜在的に活性であることを示す、方法。 - 前記応答が免疫応答(例えば、サイトカイン放出)を含む、請求項21に記載の方法。
- 皮膚構築物を製造する方法であって、
(a)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、前記球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、基材上に前記皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、前記球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、存在する場合には前記皮下組織様層上に、または存在しない場合には基材上に、前記真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、前記真皮様層上に前記表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと
を含み、それによって前記皮膚構築物を製造する方法。 - 皮膚構築物を製造する方法であって、
(a)角化細胞、メラニン細胞および免疫細胞を第3のハイドロゲル担体に取り入れて、表皮バイオインクを形成し、基材上に前記表皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第3の(表皮様)層を形成するステップと、
(b)毛乳頭細胞を球状体として培養し、独立して、内皮細胞および線維芽細胞を球状体として共培養し、前記球状体を第2のハイドロゲル担体に取り入れて真皮バイオインクを形成し、前記表皮様層上に前記真皮バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第2の(真皮様)層を形成するステップと、
(c)任意選択的に、脂肪細胞および内皮細胞を球状体として共培養し、前記球状体を第1のハイドロゲル担体に取り入れて皮下バイオインクを形成し、前記真皮様層上に前記皮下バイオインクを積層して(例えば、バイオプリンティングによって)第1の(皮下組織様)層を形成するステップと
を含み、それによって前記皮膚構築物を製造する方法。 - 前記積層がバイオプリンティング(例えば、「インクジェット」タイプの印刷および/またはシリンジ注射タイプの印刷)によって行われる、請求項23または請求項24に記載の方法。
- 前記基材が不活性な基材である、請求項23から25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基材が、治療を必要とする対象(例えば、ヒト対象)の創傷であり、任意選択的に、前記細胞が自家細胞または同種細胞である、請求項23から25のいずれか1項に記載の方法。
- 浸水条件下、インビトロで前記皮膚構築物を培養するステップと、次いで、前記表皮様層が空気にさらされた状態で、気液界面で、前記皮膚構築物の表皮層別化を促進するのに十分な時間培養するステップとをさらに含む、請求項23から26のいずれか1項に記載の方法。
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