JP2021502810A - Cd137およびpsmaに結合する分子 - Google Patents
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Abstract
Description
a)CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体、および
b)PSMAに結合する部分
を含んでなるか、またはそれらからなる、単離された結合性分子が提供される。
a)CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体、および
b)PSMAに結合する部分
を含んでなるか、またはそれからなる単離された結合性分子に関する。
a)CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体、および
b)PSMAに結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体
を含んでなるか、またはそれからなる結合性分子が提供される。
(a)実施例において測定されるKDでヒトCD137に結合する;
(b)ヒトCD137リガンドと細胞の表面に発現したヒトCD137との間の相互作用を阻害する。これは、実施例4に示されるように測定することができる;
(c)マウスCD137に結合しない;
(d)CD137を発現する細胞に結合し、PSMAを発現する細胞に同時に結合する。これは、実施例5に示されるように測定することができる;
(e)レポーター遺伝子活性を増加させる。これは、実施例5に示されるように測定することができる;
(f)in vivoでの腫瘍細胞成長を阻害する;
(g)CD8+T細胞増殖を促進する;
(h)細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性化を誘導する;
(i)CD8+細胞からのIL−2産生を刺激する。これは、実施例5に示されるように測定することができる;
(j)腫瘍特異的T細胞活性化を誘導する;
(k)実施例において測定されるように、T細胞におけるCD137シグナル伝達を活性化する;
(l)活性化誘導細胞死を阻害する;
(m)T細胞生存を増強する;
(n)全身性のT細胞活性化を制限する;
(o)T細胞の細胞傷害性エフェクター機能を増強する;
(p)腫瘍抗原陽性腫瘍における抗腫瘍細胞の局所活性化を促進する;
(q)抗体依存性細胞傷害性を増強する;
(r)CD137およびPSMAに同時に結合する;
(s)カニクイザルCD137に結合する;
(t)T−reg細胞の制御因子機能を逆転させる;
(u)NK細胞を活性化する;かつ/または
(v)実施例6に示されるように、マウスにおいて対照群と比較して腫瘍容積を減少させる。
上記のように、結合性分子は、CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体(CD137結合サブユニット)、およびPSMAに結合する部分(PSMA結合サブユニット)を含んでなる。例えば、結合性分子は、CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、PSMAに結合する別のポリペプチドと連結される融合タンパク質であり得る。以下に、CD137結合サブユニットおよびPSMA結合サブユニットの例を提供する。
CD137に結合し、CD137およびPSMAの両方に結合する結合性分子のサブユニットのうちの1つを形成し得るシングル可変重鎖ドメイン抗体の例を説明し、これらは、本発明の様々な実施形態において使用することができる。
(a)実施例において測定されるKDでヒトCD137に結合する;
(b)CD137を発現する細胞に結合するが、CD137を発現しない細胞には結合しない。これは、FMATアッセイにおいて測定することができる;
(c)最小限の細胞内部移行を示す。これは、実施例に示されるように測定することができる;
(d)CD137リガンドと細胞の表面に発現したCD137との間の相互作用を阻害する。これは、FMATアッセイにおいて測定することができる。
(e)T細胞におけるCD137シグナル伝達を活性化しない。これは、実施例に示されるように測定することができる;
(f)CD8+細胞からのIL−2産生を刺激しない。これは、実施例5に示されるように測定することができる;
(g)マウスCD137に結合しない;
(h)実施例に示される良好な安定性を提供する;かつ/または
(i)レポーター遺伝子活性を増加させず、このため、アゴニストCD137シグナル伝達を誘発しない。これは、実施例5に示されるように測定することができる。
一つの態様において、シングル可変重鎖ドメイン抗体は、表2に示されるシングルドメイン抗体のうちの1つに関して示されるCDR1、CDR2もしくはCDR3、または一組のCDR(すなわちCDR1、CDR2、CDR3)を含んでなり、前記組は、表2に示されるシングルドメイン抗体のうちの1つに関して示されるものである。一つの態様において、これは、それと少なくとも40%または75%の相同性を有するCDR1、CDR2、CDR3を含んでなる。例えば、シングル可変重鎖ドメイン抗体は、配列番号1もしくはそれと少なくとも40%、75%もしくは80%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号2もしくはそれと少なくとも40%、75%もしくは80%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号3もしくは少なくとも40%、75%もしくは80%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3、または配列番号5もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号6もしくはそれと少なくとも40%、75%もしくは80%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号7もしくはそれと少なくとも40%、75%もしくは80%の相同性を有する配列などを含んでなるCDR3を含んでなる。
一つの実施形態において、変異体は、配列番号4(VH1.1)に関する1つもしくは複数の以下の置換またはその組合せ:
・F37V
・E61V + E65K
・E65K
・V70I
・V79L
・F37V + E61V + E65K + V70I +V79L
・E61V + E65K + V70I +V79L
・F37V + E61V + E65K + V70I + V79L + G55E + D101V + D105I
・F37V + E61V + E65K + V70I +V79LFGL + G55E + D101E + D105I
・E61V + E65K + V70I +V79L + G55E
・E61V + E65K + V70I +V79L + G55E + D105I
・E61V + E65K + V70I +V79L + D54G、E61V + E65K + V70I + V79L + D54E、
・E61V + E65K + V70I + V79L + D101E
・E61V + E65K + V70I +V79L + D101Vまたは
・E61V + E65K + V70I +V79L + G55E + D101V + D105I、E61V + E65K + V70I +V79L + G55E + D101E + D105I
を含んでなる。
a)E61V + E65K + V70I + V79L + G55E + D101→以下のF、L、I、M、V、S、P、T、A、Y、H、Q、K、D、W、R、Gから選択される任意のアミノ酸;
b)E61V + E65K + V70I + V79L + G55E + D105→以下のF、L、M、S、P、T、A、Y、H、Q、N、K、D、E、W、R、Gから選択される任意のアミノ酸、または
c)E61V + E65K + V70I + V79L + G55E、D101→以下のF、L、I、M、V、S、P、T、A、Y、H、Q、K、D、W、R、Gから選択される任意のアミノ酸 + D105→以下のF、L、M、S、P、T、A、Y、H、Q、N、K、D、E、W、R、Gから選択される任意のアミノ酸
を含んでなる。
・Q1E + T25S
・Q1E + S84N
・Q1E + F95Y
・Q1E + T25S + S84N
・Q1E + T25S + F95Y
・Q1E + S84N + F95Y
・Q1E + T25S + S84N + F95Yまたは
・Q1E + T25S + G55E + S84N + F95Y
を含んでなる。
・V20L、
・F37I、
・N85S、
・N95Y、
・V20L + H95Y、
・V20L + F37I + N85S + H95Y、V20L + N85S + H95Y、
・V20L + F37I + N85S + H95Y + S101A、
・V20L + F37I + N85S + H95Y + S101Pまたは
・V20L + N85S + H95Y + S101A、V20L + N85S + H95Y +S101A
を含んでなる。
・S35T + V48I + I57T + L103M + T104R + T107I
・S35T + A101T + L103V + T104R + T107V
・S35T + V48I + I57T + A101E + L103L + T104W + T107V
・S35T + V48I + L103T + T104R + T107V
・Y32H + S35T + V48I + S52G + S54D + D56A + I58L + A101L + T104P + T107I + N111H
・S35T + A101T + L103V + T104R + T107V + N111S
・A28T + S30T + Y33W + S35T + V48I + G53S + S54D + D56K + I57T + L103M + T104P + T107I + N111Y
・S35T + V48I + L103T + T104R + T107V + N111S
・S35T + V48I + I57T + S101E + T104W + T107V + N111Sまたは
・S35T + V48I + I57T + L103M + T104R + T107I + N111S
を含んでなる。
上記に示されるシングルドメイン抗体をコードする単離された核酸を、以下に記載する。核酸は、DNAおよび/またはRNAを含み得る。一つの態様において、本発明は、CDR、例えばCDR3、2つもしくは3つのCDRの組、または上記に示される本発明のVHシングルドメイン抗体をコードする核酸を提供する。
PSMAに結合し、CD137およびPSMAの両方に結合する結合性分子のサブユニットのうちの1つを形成し得る部分、例えばシングル可変重鎖ドメイン抗体の例を説明し、これらは、本発明の様々な実施形態において使用することができる。
1 MWNLLHETDS AVATARRPRW LCAGALVLAG GFFLLGFLFG WFIKSSNEAT NITPKHNMKA
61 FLDELKAENI KKFLYNFTQI PHLAGTEQNF QLAKQIQSQW KEFGLDSVEL AHYDVLLSYP
121 NKTHPNYISI INEDGNEIFN TSLFEPPPPG YENVSDIVPP FSAFSPQGMP EGDLVYVNYA
181 RTEDFFKLER DMKINCSGKI VIARYGKVFR GNKVKNAQLA GAKGVILYSD PADYFAPGVK
241 SYPDGWNLPG GGVQRGNILN LNGAGDPLTP GYPANEYAYR RGIAEAVGLP SIPVHPIGY
301 DAQKLLEKMG GSAPPDSSWR GSLKVPYNVG PGFTGNFSTQ KVKMHIHSTN EVTRIYNVIG
361 TLRGAVEPDR YVILGGHRDS WVFGGIDPQS GAAVVHEIVR SFGTLKKEGW RPRRTILFAS
421 WDAEEFGLLG STEWAEENSR LLQERGVAYI NADSSIEGNY TLRVDCTPLM YSLVHNLTKE
481 LKSPDEGFEG KSLYESWTKK SPSPEFSGMP RISKLGSGND FEVFFQRLGI ASGRARYTKN
541 WETNKFSGYP LYHSVYETYE LVEKFYDPMF KYHLTVAQVR GGMVFELANS IVLPFDCRDY
601 AVVLRKYADK IYSISMKHPQ EMKTYSVSFD SLFSAVKNFT EIASKFSERL QDFDKSNPIV
661 LRMMNDQLMF LERAFIDPLG LPDRPFYRHV IYAPSSHNKY AGESFPGIYD ALFDIESKVD
721 PSKAWGEVKR QIYVAAFTVQ AAAETLSEVA
PSMAに結合するシングルVHドメイン抗体は、参照により本明細書に組み込まれるWO2017/122017に記載の通りであり得る。一つの実施形態において、シングル可変重鎖ドメイン抗体は、配列番号812またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号813またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号814またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3を含んでなる。一つの実施形態において、シングル可変重鎖ドメイン抗体は、配列番号837またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号838またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号839またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3を含んでなる。
上記に示されるシングルドメイン抗体をコードする核酸を、表7bにおいて以下に記載する。
それぞれCD137およびPSMAに結合する上記のシングル可変重鎖ドメイン抗体の任意の組合せを、CD137およびPSMA発現細胞の二重関与のための結合性物質に使用することができる。このように、一つの実施形態において、上記に開示される、例えば表2または3のいずれかに記載のシングル可変重鎖ドメイン抗体のいずれかを、表6a、6bまたは7のいずれかに記載のシングル可変重鎖ドメイン抗体のいずれかと、融合タンパク質において組み合わせることができる。
一つの実施形態において、上記の結合性物質は、さらなる結合性分子を含んでなる。このように、結合性物質は、例えば、三特異性または四特異性であり得る。
多特異性分子に使用するための本明細書に記載されるシングルドメイン抗体は、それぞれCD137またはPSMA抗原による刺激時に重鎖のみの抗体を発現するトランスジェニック齧歯類から得ることができる。トランスジェニック齧歯類、例えばマウスは、好ましくは内因性の抗体遺伝子を発現する許容量が低減されている。このように、一つの実施形態において、齧歯類は、内因性の軽鎖および/または重鎖抗体遺伝子を発現する許容量が低減されている。従って、齧歯類は、例えば以下に詳しく説明するように、機能的な軽鎖および/または重鎖が産生されないように、内因性のカッパおよびラムダ軽鎖ならびに/または重鎖抗体遺伝子の発現を妨害する改変を含んでなり得る。
a)トランスジェニック齧歯類、例えばマウスを標的抗原(すなわちPSMAまたはCD137)によって免疫する工程であって、前記齧歯類が、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含んでなる核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖または重鎖を作製することができない工程、および
b)ヒト重鎖のみの抗体を単離する工程
を含んでなる。
a)トランスジェニック齧歯類、例えばマウスを標的抗原によって免疫する工程であって、前記齧歯類、例えばマウスが、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含んでなる核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖または重鎖を作製することができない工程、
b)前記齧歯類、例えばマウスからVHドメイン配列を含んでなる配列のライブラリを生成する工程、および
c)前記ライブラリからVHドメイン配列を含んでなる配列を単離する工程
を含んでなる。
a)アミノ酸配列をコードする核酸配列の組、コレクション、またはライブラリを提供する工程;
b)標的抗原に結合することができる/標的抗原に対して親和性を有するアミノ酸配列に関して、前記組、コレクション、またはライブラリをスクリーニングする工程;および
c)標的抗原に結合することができる/標的抗原に対して親和性を有するアミノ酸配列(複数)を単離する工程
を含んでなり得る。
別の態様において、本明細書に記載される結合性分子、および任意選択で薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が提供される。本明細書に記載される結合性分子または本発明の医薬組成物は、経口、局所表面、非経口、舌下、直腸、膣、眼、鼻腔内、肺、皮内、硝子体内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、脳内、経皮、経粘膜、吸入、または特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所表面、または吸入を含むがこれらに限定されない任意の通常の経路によって投与することができる。
一価または多価分子を含む本発明の分子または医薬組成物は、唯一の活性成分として、または1つもしくは複数の他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。治療剤は、疾患の処置において有用である化合物または分子である。治療剤の例には、抗体、抗体断片、薬物、毒素、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、ホウ素化合物、光活性剤または色素、および放射性同位体が挙げられる。抗体分子には、完全な抗体またはその断片(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv断片(scFv)、またはシングルドメイン抗体、例えばVHドメイン、抗体模倣タンパク質、またはCD137の天然リガンドを模倣するタンパク質が挙げられる。
さらに別の態様において、対象における免疫応答を調節する方法であって、対象における免疫応答が調節されるように、対象に、本明細書に記載される結合性分子または医薬組成物を投与する工程を含んでなる方法が提供される。好ましくは、結合性分子は、対象における免疫応答を増強する、刺激する、または増加させる。
別の態様において、少なくとも1つの治療剤および/または診断剤、すなわち造影剤にコンジュゲートされた本明細書に記載される結合性分子を含んでなる免疫コンジュゲートが提供される。
別の態様において、本発明は、本発明の結合性分子を含んでなる、診断する、処置する、予後を判定する、またはモニターするために前立腺がんを検出するためのキットを提供する。キットは、使用説明書を含んでなってもよい。キットは、上記の本発明の標識結合性分子および1つまたは複数の標識を検出するための1つまたは複数の化合物を含み得る。凍結乾燥型で包装された、または水性媒体中で包装された本発明の結合性分子も提供される。キットは、試薬(例えば、再構成のための)および/または使用説明書および/または投与のためのデバイスを含み得る。
本発明はまた、本発明の結合性分子を使用した検出方法にも関する。ヒトPSMAに結合する能力を考慮すると、本明細書に開示されるヒトPSMA結合性分子は、通常のイムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織免疫組織化学を使用して、PSMA(例えば、生体試料、例えば血清または血漿中の)を検出するために使用することができる。特に、本発明はまた、がん、特に前立腺がんの進行を診断するまたはモニターするin vitroまたはin vivoの方法にも関する。in vitroの方法は、試験試料中のPSMAタンパク質の存在を検出する工程、およびこれを正常対象からの対照試料または正常対象に対する基準値もしくは基準値範囲と比較する工程を含んでなる。試料は、血液、血漿、血清、精液、尿または組織生検から選択され得る。
CD137またはPSMAに対して特異的なHumabody(登録商標)VHを、沈黙化マウス免疫グロブリン座およびヒト重鎖抗体遺伝子を含有するトランスジーンを有するCrescendoの専売のトランスジェニックマウスを免疫することによって、生成した。
グリシン/セリンリッチ配列(G4S)x(式中、xは、G4Sリピートの数であり、2〜12反復単位の範囲をとる)のリンカーを使用して、単離されたHumabody(登録商標)VH核酸配列を連結させることによって、多価構築物を生成した。各々のHumabody(登録商標)をコードするDNA配列を、PCRによって増幅した。産物を、VHシングルドメイン抗体配列が(G4S)xリンカーと隣接するより大きな断片に構築し、制限酵素に基づく方法によって発現ベクターにライゲートした。プラスミドを、標準的な分子生物学技術に従って微生物発現系に形質転換した。インサートの存在を標準的なコロニーPCR法によって確認し、ベクター特異的および内部プライマーを使用して、Sangerシークエンシングによって配列を確認し、完全な配列包括度を確実なものとした。二特異性分子の生成に関しては、第1および第2の配列は同じではなく、一方の配列は、CD137に対して特異的なHumabody(登録商標)VHに対応し、もう一方は、腫瘍関連抗原PSMAに結合するHumabody(登録商標)に対応していた。別の例において、一価および二特異性の結合性物質を、半減期延長Humabody(登録商標)核酸配列(MSA結合性物質)と任意選択で連結させた。二特異性および三特異性構築物は、微生物細胞系によって発現させた。安定性試験のために、精製二特異性および三特異性VHを、サイズ排除クロマトグラフィーに供した。代表的な構築物に関する例示的なデータを、表9に示す。
3.1 細胞結合
CHOヒトCD137、CHO親、CHOヒトPSMA、DU145 PSMAおよびDU145親細胞に対するHisタグ分子の結合を、蛍光マイクロボリュームアッセイ技術(FMAT)を使用して評価した。試薬は総て、PBS、0.1%ウシ血清アルブミン、0.05%アジ化ナトリウムを含むFMATアッセイ緩衝液(pH7.4)中で調製した。連続希釈した試料を、384ウェル黒色透明ボトムアッセイプレート(Costar、カタログ番号3655)に移し、1.5nM抗His(Millipore、カタログ番号05−949)、3nMヤギ抗マウスAlexa Fluor−488(Jackson Immunolabs、カタログ番号115−545−071)およびDRAQ5(Thermo Scientific、カタログ番号62251)によって予め染色した2000個/ウェルとともに室温で少なくとも2時間インキュベートした。次に、TTP Mirrorballプレートリーダーにおいて、488nmおよび640nmで励起後、FL2(502nm〜537nm)およびFL5(677〜800nm)チャネルにおいて蛍光発光を測定した。データを、FL5の境界およびピーク強度でゲートを設定し、ゲート設定したデータのFL2平均蛍光強度の中央値を、VH結合の決定のために使用した。結合に関する例示的なEC50値を表11に示す。一価CD137特異的Humabody(登録商標)VH、CD137結合アームを有する二特異性および三特異性分子は、CHO CD137発現細胞に結合した。一価PSMA特異的Humabody(登録商標)VH、PSMA結合アームを有する二特異性および三特異性分子は、PSMA発現細胞に結合した。
精製一価VH、およびPSMA−CD137標的二特異性分子の結合速度論を、ForteBio Octet RED 384機器で決定した。抗原との相互作用を調べるために、CD137−Fcタグタンパク質(Acro Biosystems、カタログ番号41B−H5258)またはPSMA−his(R&D Systems、カタログ番号4234−ZN)を、アミンカップリングによってAR2Gバイオセンサー(ForteBio、カタログ番号18−5082)上に固定した。一価VHおよび二特異性分子を、速度論緩衝液(0.1%BSA、0.02%Tween、1倍PBS)中で連続希釈し(一般的に、最高濃度である12〜25nMの間で開始する1:2希釈シリーズ)、固定したタンパク質に対する結合を、結合相および解離相中に調べた。180秒の結合相および600秒の解離相を使用して、PSMA結合を測定した。180秒の結合相および600秒の解離相を使用して、CD137結合を測定した。リファレンスを差し引いたデータを、ForteBio Octet Data Analysisソフトウェアを使用して1:1結合モデルにフィットさせた。得られた例示的な速度論および結合親和性データを表12に示す。
3つの標的の関与も、ForteBio Octet機器を使用して実証した。結合1 − プロテインGバイオセンサー上に捕捉されたCD137Fcに対する三特異性分子の結合。結合2 − ヒト血清アルブミンの結合、結合3 − HSA解離を最小限にするためのヒト血清アルブミンの存在下でのPSMAの結合。これは、三特異性分子が標的に同時に結合することができることを示した。
Humabody(登録商標)VHsを、FMATフォーマットにおけるヒトCD137リガンドタンパク質とCHOヒトCD137細胞との相互作用を阻害する能力に関して試験した。FMATアッセイ緩衝液において連続希釈したVHを、0.2nM〜0.4nM CD137L−huFc(Sino Biologicals、カタログ番号15693−101H)、3nM Alexa Fluor(登録商標)488ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ断片特異的ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号109−545−098)およびDRAQ5によって予め染色した2000個の細胞とともに室温で少なくとも2時間インキュベートした。FMATアッセイ緩衝液を含む総結合対照および過剰量の非Fcタグ付き競合物質を含む非特異的結合対照を、データ正規化のために各々のプレートに設定した。TTP Mirrorball、およびデータ正規化に使用したゲート設定したFL2平均蛍光強度の中央値を使用して、蛍光シグナルを測定した。データを、非特異的結合対照ウェルから決定したバックグラウンドシグナルを差し引いた後の総結合対照の%(%対照)として表記した。一価および二特異性フォーマットでのVHは、CD137リガンドに対するCD137結合を阻害した(表14)。
5.1 共培養機能活性アッセイ
二特異性分子がCD137アゴニストとして作用する能力を、CD137およびNF−kBルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するJurkat細胞ならびにヒトPSMAを発現する細胞を使用して共培養レポーター遺伝子アッセイにおいて評価した。アッセイは、高PSMA発現細胞(CHO PSMA)および低PSMA発現細胞(DU145 PSMA)を使用して実施した。PSMA発現細胞または親細胞(5000個/ウェル)を、384ウェル白色透明ボトム組織培養処理プレート内に一晩播種した。CHO細胞に関しては、培地を翌日に除去し、アッセイ培地(10%FBS、2mM L−グルタミン、1倍Pen/Strepを補充したRPMI 1640)と交換した。連続希釈した単量体VH、二特異性およびJurkatレポーター細胞を、アッセイ培地(10%FBS、2mM L−グルタミン、1倍Pen/Strepを補充したRPMI 1640)において調製し、ウェルに添加した。CO2インキュベータ中で37℃にて5〜6時間インキュベートした後、BioGlo試薬(Promega G7940)を添加し、BMG Pherastarで発光シグナルを測定することによって、ルシフェラーゼレポーター発現のレベルを決定した。図2は、CD137−PSMA VH二特異性分子によるNF−kB経路の濃度およびPSMA依存的な刺激を例示したものである。PSMA発現のレベルは最大応答を決定し、低発現DU145 PSMA細胞と比較してCHO PSMA高PSMA発現細胞株に対してより高い最大レベルが得られた(図2b)。抗CD137抗体は、NF−kB駆動レポーター遺伝子活性をPSMA非依存的に刺激する(図2c)。実験は、二特異性分子において、CD137アゴニズムは、CD137およびPSMAを発現した細胞の両方の同時関与から生じたことを示している。
二特異性分子を、共培養アッセイにおいてT細胞からのIL−2放出を誘導するそれらの能力に関してさらに試験した。DU145 PSMAまたは親DU145細胞を、培地(10%FBS、2mM L−グルタミン、1倍Pen/Strepを補充したRPMI1640)に再懸濁し、5ug/ml抗CD3抗体(e−Bioscience、カタログ番号14−0037−82)でプレコーティングしておいた96ウェル平底プレートに20000個/ウェルの密度で播種した。細胞を、37℃、5%CO2で一晩接着させた。末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配遠心分離によりヒト血液から単離した後、CD8+T細胞を、製造元のプロトコール(Miltenyi Biotech、カタログ番号130−042−401)に従ってネガティブ選択単離キットを使用して精製した。Humabody(登録商標)VH、二特異性およびベンチマーク抗体を、培地において調製し、T細胞(100000個/ウェル)とともにアッセイプレートに添加した。37℃、5%CO2での48時間のインキュベーション後に上清を回収し、IL−2レベルを、製造元の説明書(Cisbio、カタログ番号64IL2PEB)に従ってヒトIL−2アッセイキットを使用して定量した。CD8+T細胞によるIL−2産生の刺激は、抗CD137ベンチマーク抗体に関してはPSMAと非依存的であったが、PSMA依存的(図3a)および濃度依存的(図3b、3d)であった。最大応答レベルは、抗体および二特異性分子の両方に対してT細胞ドナー依存的であった(図3c)。インターフェロンγも誘導された(図3e)。
健常ドナーからのPBMCを、処置前に16時間、10ng/ml SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB)で刺激した。CHO細胞またはPSMAを発現するCHO細胞を、10,000個/ウェルで96ウェルプレートに播種した。Humabody(登録商標)構築物を添加し、終濃度50nMおよび4倍希釈シリーズとした。SEB刺激PBMCを、1ng/ml SEBを含む培地に75,000個/ウェルで添加した。プレートを37℃、5%CO2で3日間インキュベートした。サイトカイン測定のために上清を回収した。TNF−αを、製造元の説明書に従ってCisbio HTRFキット(62HTNFAPEG)を使用して測定した。TNF−αは、PSMAを発現する細胞の存在下で、二特異性Humabody(登録商標)依存的な用量反応様式で増加した。PSMAの非存在下では誘導はみられなかった(図5)。
雄NCGマウス(NOD−Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl、Charles River)に対し、50%マトリゲル中1×107個のDU145 PSMA細胞を右側腹部に皮下注射した。8日目に、hPBMC(HemaCare BioResearch Products)を、尾静脈を介して移植した。非移植マウスを対照群として使用した。次に、マウスを、腹膜内投与したHumabody(登録商標)または対照CD137アゴニスト抗体で処置し、体重、臨床観察、および腫瘍容積を記録した。拘束、飼育、外科手技、食餌および液体の調節、ならびに獣医学的ケアに関してGuide for Care and Use of Laboratory Animalsの推奨に特別に従い、AAALACによって公認されているCharles River Discovery Services North Carolina(CR Discovery Services)において試験を実施した。半減期延長二特異性Humabody(登録商標)処置群は、対照群と比較して減少した腫瘍容積を示した(図6)。
実験は、genOway(登録商標)によるヒト新生児型Fc受容体/アルブミンマウスモデルを使用して実施した。この二重ヒト化新生児型Fc受容体(FcRn)/アルブミンマウスモデルは、自己受容体−リガンド相互作用を維持し、ヒトにおける生理学的薬物クリアランスを模倣しており、従って、アルブミン結合小分子および通常の薬物動態を測定および最適化するため、ならびに循環する生物学的製剤およびバイオシミラー薬の半減期を試験および予測するための独特な信頼性の高いツールである(Viuff D, Antunes F, Evans L, Cameron J, Dyrnesli H, Thue Ravn B, Stougaard M, Thiam K, Andersen B, Kjaerulff S, Howard KA. 2016. Generation of a double transgenic humanized neonatal Fc receptor (FcRn)/albumin mouse to study the pharmacokinetics of albumin-linked drugs. J Control Release)。
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Claims (38)
- a)CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体、および
b)PSMAに結合する部分
を含んでなる、単離された結合性分子。 - CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、配列番号1もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号2もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号3もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3、または、配列番号425もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号426もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号427もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列もしくはそれと少なくとも40%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3、および配列番号427もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3を含んでなる、請求項1に記載の単離された結合性分子。
- CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、ヒトフレームワーク領域を含んでなる、請求項1または2に記載の単離された結合性分子。
- CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、表2もしくは3に記載の完全長の配列またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、配列番号4、312、852、856、860、864、868、872、876、880もしくは428またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- PSMAに結合する部分が、抗体、抗体断片、抗体模倣物または他のポリペプチドから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 前記抗体断片が、Fab、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv断片(scFv)、シングルドメイン抗体またはその断片から選択される、請求項6に記載の単離された結合性分子。
- 前記シングルドメイン抗体がVHシングルドメイン抗体である、請求項7に記載の単離された結合性分子。
- 前記VHシングルドメイン抗体が、配列番号812もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号813もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号814もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3を含んでなるか、または、前記VHシングルドメイン抗体が、配列番号837もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR1、配列番号838もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR2、および配列番号839もしくはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなるCDR3を含んでなる、請求項8に記載の単離された結合性分子。
- PSMAに結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、表6もしくは7に記載の完全長の配列またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- PSMAに結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、配列番号815、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825もしくは840またはそれと少なくとも75%の相同性を有する配列を含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 配列番号4もしくは428を有するシングルドメイン抗体1.1もしくは2.1、あるいは、配列番号312、852、856、860、864、868、872もしくは876またはそれと少なくとも75%の配列相同性を有するシングルドメイン抗体が、それぞれ配列番号815、822もしくは840を有するシングルドメイン抗体3.1、3.8もしくは4.1と連結されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 少なくとも約10−6M〜約10−12MのKdの親和性でCD137に結合することができる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 約10−6M〜約10−12MのKdの親和性でPSMAに結合することができる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- CD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、ペプチドリンカーにより、PSMAに結合する部分と連結されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 前記リンカーが(G4S)nリンカー(式中、nは1〜10から選択される整数である)から選択される、請求項15に記載の結合性分子。
- 毒素、酵素、放射性同位体、半減期延長部分、標識、治療分子および他の化学部分から選択される1つまたは複数の部分とコンジュゲートされている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合性部分、トランスフェリン結合性部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、および、ヒト血清アルブミンに結合するアルブミン結合性ペプチドまたはシングルドメイン抗体からなる群から選択される、請求項17に記載の単離された結合性分子。
- ヒトCD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、単一特異性エンティティとしてCD137に結合した場合、CD137シグナル伝達を生じない、請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- ヒトCD137に結合するシングル可変重鎖ドメイン抗体が、ヒトV、DおよびJ領域を含んでなるトランスジーンを発現するトランスジェニック齧歯類から得られたまたは得ることができる、請求項1〜19のいずれか一項に記載の単離された結合性分子。
- 前記齧歯類が、機能的な内因性の軽鎖および重鎖を産生しない、請求項20に記載のシングル可変重鎖ドメイン抗体。
- 請求項21に記載の結合性分子および薬学的担体を含んでなる、医薬組成物。
- 疾患の処置に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物。
- 前立腺がんまたは前立腺障害を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物を投与する工程を含んでなる、方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肺がん、神経膠芽腫、腎臓がん、膀胱がん、精巣がん、神経内分泌がん、結腸がん、および乳がんである、請求項24に記載の結合性分子または請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子をコードする核酸配列を含んでなる、核酸分子。
- 請求項27に記載の核酸分子を含んでなる、ベクター。
- 請求項27に記載の核酸分子または請求項28に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、細菌、酵母、ウイルスまたは哺乳動物細胞である、請求項29に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子を産生する方法であって、
宿主細胞において前記結合性分子をコードする核酸を発現させる工程、および
宿主細胞から結合性分子を単離する工程を含んでなる、方法。 - CD8+T細胞増殖を促進し、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性化および/またはサイトカイン放出を誘導する方法であって、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物を投与する工程を含んでなる、方法。 - ヒトPSMA活性を低減させるin vivoまたはin vitroの方法であって、
ヒトPSMAを請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子と接触させる工程を含んでなる、方法。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物を含んでなる、キット。
- CD137およびPSMAの下流シグナル伝達経路を同時に活性化するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物の使用。
- CD137およびPSMAの下流シグナル伝達経路を同時刺激する方法であって、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物を投与する工程を含んでなる、方法。 - PSMA陽性腫瘍細胞または組織の近傍で局所T細胞応答を誘導するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物の使用。
- PSMA陽性腫瘍細胞または組織の近傍で局所T細胞応答を誘導する方法であって、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合性分子または請求項22に記載の医薬組成物を投与する工程を含んでなる、方法。
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