JP2021502352A5 - - Google Patents
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Description
本発明の実施形態はまた、免疫グロブリン、凝固因子、または他の凝固タンパク質を含む固体の成形された塊を形成する方法であって、成形された塊が前駆体材料を成形することによって形成され、成形された塊におけるペプチド、凝固因子、または他の凝血タンパク質の生物活性（例えば、抗原結合親和性、特異性等）の少なくとも一部が形成後に保存されている方法も提供する。多くの実施形態では、成形は、前駆体材料を圧縮することによって行われ、圧縮力は、タンパク質またはポリペプチドの生物活性の分解を最小限にするように選択される。非圧縮成形および３−Ｄプリンティングなどの他の成形法もまた企図される。典型的には、前駆体材料は、薬物および１つまたは複数の賦形剤を含む粉末混合物を含む。前駆体材料はまた、液体、スラリー、またはペーストを含み得る。賦形剤は、潤滑剤、結合剤、増量剤等の１つまたは複数を含み得る。成形された塊は、錠剤、マイクロ錠、丸剤、またはスラグ形状の形態であり得る。１つまたは複数の実施形態に従って、形成プロセスの実施形態を使用して産生された成形された塊は、タンパク質またはペプチドの生物活性の最低レベルと相関する密度または粒子の粒度（成形された塊を製剤化するために使用した粉末の）などの別の特性を有し得る。同様に、相関した特性は、成形された塊の所定のロット内でならびにロット毎に選択された範囲内で一貫して維持され得る。本明細書に記載の固体の塊の実施形態は、処置される状態に関する任意の適切な投与経路を介して投与される任意の適した薬物送達系と組み合わせて使用されるように構成することができる。そのような投与経路には、経口、舌下、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、脳室内、心臓内、または頭蓋内が挙げられ得るがこれらに限定されない。例えば、一実施形態に従って、凝固因子含有マイクロ錠（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子等を含有するマイクロ錠）を、経口摂取して小腸に送達することができ、小腸で凝固因子が小腸の壁に送達され、その後腹膜および腹腔内に送達され、そこで錠剤が溶解して凝固因子を放出する。別の実施形態では、マイクロ錠を注射するか、またはそうでなければ皮下に（例えば筋肉内に）留置することができ、そこで錠剤が溶解して凝固因子または他の凝血タンパク質を血流へと放出する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
患者における凝固障害を処置するための治療調製物であって、固体形態の凝固因子を含み、前記患者の腸壁を貫通するように構成される固体組織貫通部材として成形され、前記組織貫通部材に力を印加することによって経口摂取後に前記患者の腹腔に挿入され、挿入後、前記組織貫通部材が前記腹腔で保持され、腹腔の漿液中で分解されて血流に前記凝固因子を放出して前記凝固障害を処置する、調製物。
（項目２）
前記組織貫通部材が、尖った末端を有するシャフトとして構造化される、項目１に記載の調製物。
（項目３）
前記組織貫通部材が、ダーツ様または針様構造を有する、項目２に記載の調製物。
（項目４）
前記尖った先端がまっすぐである、項目２に記載の調製物。
（項目５）
前記組織貫通部材が、前記腹腔の漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、項目２に記載の調製物。
（項目６）
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部を含む、項目５に記載の調製物。
（項目７）
前記分解形体が、前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、項目５に記載の調製物。
（項目８）
前記組織貫通部材が、前記組織貫通部材の末端に機械力を適用することによって前記腸壁を通して前記腹腔内に前進するために十分な柱状部強度を有するように、前記分解形体が位置する、項目５に記載の調製物。
（項目９）
前記分解形体が、患者の体によって前記腹腔に印加される力によって前記組織貫通部材の破断または破損を容易にするように位置し、構成される、項目５に記載の調製物。
（項目１０）
前記力が機械力である、項目１に記載の調製物。
（項目１１）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目１２）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、項目１１に記載の調製物。
（項目１３）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、項目１１に記載の調製物。
（項目１４）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、項目１３に記載の調製物。
（項目１５）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、項目１４に記載の調製物。
（項目１６）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、項目１３に記載の調製物。
（項目１７）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆｃ融合またはＰＥＧ化によって改変されている
、項目１６に記載の調製物。
（項目１８）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目１１に記載の調製物。
（項目１９）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約８７５ＩＵである、項目１８に記載の調製物。
（項目２０）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約４６７〜１１６７ＩＵの範囲である、項目１８に記載の調製物。
（項目２１）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約７００〜１７５０ＩＵの範囲である、項目１８に記載の調製物。
（項目２２）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目１３に記載の調製物。
（項目２３）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約０．０７〜０．１４ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２４）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．１７５〜０．３５ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２５）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．３４〜１ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２６）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目２７）
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、ヒト血漿に由来する、項目２６に記載の調製物。
（項目２８）
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａである、項目２６に記載の調製物。
（項目２９）
前記組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａが、Ｆ７の野生型バージョンから改変される、項目２８に記載の調製物。
（項目３０）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目２６に記載の調製物。
（項目３１）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、項目２６に記載の調製物。
（項目３２）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、項目２６に記載の調製物。
（項目３３）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、項目２６に記載の調製物。
（項目３４）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である
、項目２６に記載の調製物。
（項目３５）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目３４に記載の調製物。
（項目３６）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目３７）
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、ヒト血漿に由来する、項目３６に記載の調製物。
（項目３８）
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａである、項目３６に記載の調製物。
（項目３９）
前記組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａが、Ｆ９の野生型バージョンから改変される、項目３８に記載の調製物。
（項目４０）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目３６に記載の調製物。
（項目４１）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目３６に記載の調製物。
（項目４２）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目４１に記載の調製物。
（項目４３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目４１に記載の調製物。
（項目４４）
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目４５）
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａである、項目４４に記載の調製物。
（項目４６）
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、ヒト血漿に由来する、項目４４に記載の調製物。
（項目４７）
前記組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａが、Ｆ１０の野生型バージョンから改変される、項目４５に記載の調製物。
（項目４８）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目４５に記載の調製物。
（項目４９）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、項目４５に記載の調製物。
（項目５０）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目４４に記載の調製物。
（項目５１）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目５０に記載の調製物。
（項目５２）
前記凝固因子が前記腸壁から前記血流に放出されて、前記凝固因子の血管外注射用量がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ を達成する、項目１に記載の調製物。
（項目５３）
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔ ｍａｘ が、凝固因子の前記血管外注射用量のｔ ｍａｘ の約５０％である、項目５２に記載の調製物。
（項目５４）
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔ ｍａｘ が、凝固因子の前記血管外注射用量のｔ ｍａｘ の約１０％である、項目５２に記載の調製物。
（項目５５）
前記血管外注射が皮下注射または筋肉内注射である、項目５２に記載の調製物。
（項目５６）
小腸の壁に挿入されるように適合される、項目１に記載の調製物。
（項目５７）
嚥下可能カプセルにおいて経口送達されるように適合される、項目１に記載の調製物。
（項目５８）
第１の構成および第２の構成を有する送達手段に作動可能に連結されるように適合され、前記第１の構成において前記カプセル内に含有され、前記第２の構成において前記カプセルから前記腸壁内へと前進する、項目５７に記載の調製物。
（項目５９）
前記送達手段が、拡張状態および非拡張状態を有する少なくとも１つの拡張可能バルーンを含み、前記第１の構成が前記非拡張状態を含み、前記第２の構成が前記拡張状態を含む、項目５８に記載の調製物。
（項目６０）
前記腸壁、腹壁、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６１）
前記生物分解性材料が、ＰＧＬＡ、酸化ポリエチレン、糖、またはマルトースを含む、項目１に記載の調製物。
（項目６２）
少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６３）
前記少なくとも１つの薬学的賦形剤が、結合剤、保存剤、または崩壊剤の少なくとも１つを含む、項目６２に記載の調製物。
（項目６４）
前記結合剤がＰＥＧを含む、項目６３に記載の調製物。
（項目６５）
前記組織貫通部材が、前記腸壁、腹膜、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６６）
前記生物分解性材料が、マルトース、またはＰＧＬＡ、または酸化ポリエチレンを含む、項目６５に記載の調製物。
（項目６７）
前記組織貫通部材中の凝固因子の重量パーセントが、約０．１〜１２％の間を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６８）
前記組織貫通部材が、挿入後に前記腸壁内で前記組織貫通部材を保持するための保持形体を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６９）
前記凝固因子が、成形された区分で前記組織貫通部材に含有される、項目１に記載の調製物。
（項目７０）
前記成形された区分が円柱体またはペレット形状を有する、項目６９に記載の調製物。
（項目７１）
前記腸壁への挿入によって前記調製物を送達することによって達成されたＣ ｍａｘ が、前記調製物を前記腸壁に挿入することなく経口送達した場合に達成されるＣ ｍａｘ より実質的に高い、項目１に記載の調製物。
（項目７２）
凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、項目１に記載の調製物。
（項目７３）
選択可能なｔ１／２を生じる凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、項目７２に記載の調製物。
（項目７４）
前記ｔ１／２が、約１２〜３６時間である、項目７３に記載の調製物。
（項目７５）
患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に腸壁を通して前記腹腔内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；および
前記凝固障害を処置するために、前記腹腔においてＣＦの治療有効用量を前記固体投薬量ＣＦから血流に放出するステップ
を含む方法。
（項目７６）
ＣＦの前記治療有効用量が、前記腹腔の漿液中での前記固体投薬量ＣＦの分解によって前記血流に放出される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記組織貫通部材が、前記腹腔の前記漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部または前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記固体投薬量凝固因子が前記患者によって摂取される、項目７５に記載の方法。
（項目８０）
前記固体投薬量凝固因子が嚥下可能カプセルで提供される、項目７６に記載の方法。
（項目８１）
前記力が機械力である、項目７５に記載の方法。
（項目８２）
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、腹腔内の組織流体による前記固体投薬量ＣＦの生物分解を通して起こる、項目７５に記載の方法。
（項目８３）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８４）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ａである、項目７５に記載の方法。
（項目８８）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、項目８９に記載の方法。
（項目９３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目８７に記載の方法。
（項目９４）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約８〜１３ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目８７に記載の方法。
（項目９５）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目８７に記載の方法。
（項目９６）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目７５に記載の方法。
（項目９７）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約６〜１２ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目７５に記載の方法。
（項目１０１）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約１０〜５０ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
前記患者によって毎日摂取されると、前記固体投薬量ＣＦが、前記患者におけるＣＦの血漿濃度の約０．１２〜約０．３９％の範囲のパーセント定常状態変動をもたらす、項目７６に記載の方法。
（項目１０５）
前記周辺組織が腹壁または腹腔である、項目７５に記載の方法。
（項目１０６）
前記周辺組織が腹腔であり、前記方法が、前記凝固因子を腹腔から前記血流に放出するステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１０７）
前記患者に送達される好ましい凝固因子を決定するために前記患者について試験を実施するステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１０８）
前記試験が凝固時間の試験である、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記凝固時間の試験が、プロトロンビン時間の試験である、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記好ましい凝固因子が、前記患者において最も少ないまたは最も重度でない副作用を有することに基づいて選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１１１）
前記患者における凝固時間をモニターするステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１１２）
前記患者において前記モニターした凝固時間に応答して前記凝固因子の用量を調整するステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記凝固時間の試験がプロトロンビン時間の試験を使用してモニターされる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
前記患者における前記凝固時間が閾値レベルより下である場合に、経口摂取される凝固因子の用量を減少させるステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１５）
前記閾値レベルが、約２５〜３０秒の範囲である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記固体投薬量凝固因子から前記血流に放出された前記凝固因子が、血管外注射用量の凝固因子がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ に達する、項目７５に記載の方法。
（項目１１７）
前記固体投薬量凝固因子を小腸の区分に送達するステップをさらに含み、前記送達された凝固因子に対する前記患者の免疫応答が低減される、項目７５に記載の方法。
（項目１１８）
前記小腸の前記区分がパイエル板を含まない区分を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）であり、前記放出されたＦ８に対するインヒビター抗体の産生が最小限であるかまたは消失する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２０）
前記小腸の前記区分が、十二指腸または空腸である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２１）
前記凝固因子に対する患者のインヒビター抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２２）
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２３）
前記凝固因子に対する前記患者の免疫応答が、筋肉内または真皮下注射による前記凝固因子の送達と比較して低減される、項目７５に記載の方法。
（項目１２４）
前記凝固因子に対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
患者の凝固時間を低減させることによって前記患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が前記患者の腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に前記患者の腸壁内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；
前記患者の凝固時間を低減させるために、前記腹腔において前記ＣＦを前記固体投薬量ＣＦから前記血流に放出するステップ；
前記患者における凝固時間をモニターするステップ；および
前記患者において前記モニターされた凝固時間に応答して前記固体投薬量中の前記ＣＦの用量を調整するステップ
を含む、方法。
（項目１２６）
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、前記腹腔の漿液内での前記固体投薬量ＣＦの分解を通して起こる、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記固体投薬量中のＣＦの前記用量が、前記患者の凝固時間を選択された範囲内に維持するように調整される、項目１２５に記載の方法。
（項目１２８）
前記凝固時間がプロトロンビン時間であり、前記選択された範囲が約２５〜３０秒である、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記患者における前記ＣＦに対する免疫応答が最少である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３０）
前記患者の血清中の白血球数が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記ＣＦに対する患者抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１２５に記載の方法。
（項目１３２）
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約
１０％を超えないで増加する、項目１２５に記載の方法。
（項目１３３）
前記ＣＦに対する前記患者の免疫応答が、静脈内、筋肉内、または真皮下注射による前記ＣＦの送達と比較して低減される、項目１２５に記載の方法。
（項目１３４）
前記ＣＦに対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記力が機械力である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３６）
前記凝固障害が第ＶＩＩ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第ＶＩＩ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３７）
前記凝固障害が血友病Ａであり、前記ＣＦが第ＶＩＩＩ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３８）
前記凝固障害が血友病Ｂであり、前記ＣＦが第ＩＸ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３９）
前記凝固障害が第Ｘ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第Ｘ因子である、項目１２５に記載の方法。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
患者における凝固障害を処置するための治療調製物であって、固体形態の凝固因子を含み、前記患者の腸壁を貫通するように構成される固体組織貫通部材として成形され、前記組織貫通部材に力を印加することによって経口摂取後に前記患者の腹腔に挿入され、挿入後、前記組織貫通部材が前記腹腔で保持され、腹腔の漿液中で分解されて血流に前記凝固因子を放出して前記凝固障害を処置する、調製物。
（項目２）
前記組織貫通部材が、尖った末端を有するシャフトとして構造化される、項目１に記載の調製物。
（項目３）
前記組織貫通部材が、ダーツ様または針様構造を有する、項目２に記載の調製物。
（項目４）
前記尖った先端がまっすぐである、項目２に記載の調製物。
（項目５）
前記組織貫通部材が、前記腹腔の漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、項目２に記載の調製物。
（項目６）
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部を含む、項目５に記載の調製物。
（項目７）
前記分解形体が、前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、項目５に記載の調製物。
（項目８）
前記組織貫通部材が、前記組織貫通部材の末端に機械力を適用することによって前記腸壁を通して前記腹腔内に前進するために十分な柱状部強度を有するように、前記分解形体が位置する、項目５に記載の調製物。
（項目９）
前記分解形体が、患者の体によって前記腹腔に印加される力によって前記組織貫通部材の破断または破損を容易にするように位置し、構成される、項目５に記載の調製物。
（項目１０）
前記力が機械力である、項目１に記載の調製物。
（項目１１）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目１２）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、項目１１に記載の調製物。
（項目１３）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、項目１１に記載の調製物。
（項目１４）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、項目１３に記載の調製物。
（項目１５）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、項目１４に記載の調製物。
（項目１６）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、項目１３に記載の調製物。
（項目１７）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆｃ融合またはＰＥＧ化によって改変されている
、項目１６に記載の調製物。
（項目１８）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目１１に記載の調製物。
（項目１９）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約８７５ＩＵである、項目１８に記載の調製物。
（項目２０）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約４６７〜１１６７ＩＵの範囲である、項目１８に記載の調製物。
（項目２１）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約７００〜１７５０ＩＵの範囲である、項目１８に記載の調製物。
（項目２２）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目１３に記載の調製物。
（項目２３）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約０．０７〜０．１４ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２４）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．１７５〜０．３５ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２５）
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．３４〜１ｍｇの範囲である、項目２２に記載の調製物。
（項目２６）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目２７）
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、ヒト血漿に由来する、項目２６に記載の調製物。
（項目２８）
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａである、項目２６に記載の調製物。
（項目２９）
前記組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａが、Ｆ７の野生型バージョンから改変される、項目２８に記載の調製物。
（項目３０）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目２６に記載の調製物。
（項目３１）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、項目２６に記載の調製物。
（項目３２）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、項目２６に記載の調製物。
（項目３３）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、項目２６に記載の調製物。
（項目３４）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である
、項目２６に記載の調製物。
（項目３５）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目３４に記載の調製物。
（項目３６）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目３７）
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、ヒト血漿に由来する、項目３６に記載の調製物。
（項目３８）
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａである、項目３６に記載の調製物。
（項目３９）
前記組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａが、Ｆ９の野生型バージョンから改変される、項目３８に記載の調製物。
（項目４０）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目３６に記載の調製物。
（項目４１）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目３６に記載の調製物。
（項目４２）
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目４１に記載の調製物。
（項目４３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目４１に記載の調製物。
（項目４４）
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）を含む、項目１に記載の調製物。
（項目４５）
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａである、項目４４に記載の調製物。
（項目４６）
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、ヒト血漿に由来する、項目４４に記載の調製物。
（項目４７）
前記組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａが、Ｆ１０の野生型バージョンから改変される、項目４５に記載の調製物。
（項目４８）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、項目４５に記載の調製物。
（項目４９）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、項目４５に記載の調製物。
（項目５０）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目４４に記載の調製物。
（項目５１）
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、項目５０に記載の調製物。
（項目５２）
前記凝固因子が前記腸壁から前記血流に放出されて、前記凝固因子の血管外注射用量がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ を達成する、項目１に記載の調製物。
（項目５３）
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔ ｍａｘ が、凝固因子の前記血管外注射用量のｔ ｍａｘ の約５０％である、項目５２に記載の調製物。
（項目５４）
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔ ｍａｘ が、凝固因子の前記血管外注射用量のｔ ｍａｘ の約１０％である、項目５２に記載の調製物。
（項目５５）
前記血管外注射が皮下注射または筋肉内注射である、項目５２に記載の調製物。
（項目５６）
小腸の壁に挿入されるように適合される、項目１に記載の調製物。
（項目５７）
嚥下可能カプセルにおいて経口送達されるように適合される、項目１に記載の調製物。
（項目５８）
第１の構成および第２の構成を有する送達手段に作動可能に連結されるように適合され、前記第１の構成において前記カプセル内に含有され、前記第２の構成において前記カプセルから前記腸壁内へと前進する、項目５７に記載の調製物。
（項目５９）
前記送達手段が、拡張状態および非拡張状態を有する少なくとも１つの拡張可能バルーンを含み、前記第１の構成が前記非拡張状態を含み、前記第２の構成が前記拡張状態を含む、項目５８に記載の調製物。
（項目６０）
前記腸壁、腹壁、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６１）
前記生物分解性材料が、ＰＧＬＡ、酸化ポリエチレン、糖、またはマルトースを含む、項目１に記載の調製物。
（項目６２）
少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６３）
前記少なくとも１つの薬学的賦形剤が、結合剤、保存剤、または崩壊剤の少なくとも１つを含む、項目６２に記載の調製物。
（項目６４）
前記結合剤がＰＥＧを含む、項目６３に記載の調製物。
（項目６５）
前記組織貫通部材が、前記腸壁、腹膜、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６６）
前記生物分解性材料が、マルトース、またはＰＧＬＡ、または酸化ポリエチレンを含む、項目６５に記載の調製物。
（項目６７）
前記組織貫通部材中の凝固因子の重量パーセントが、約０．１〜１２％の間を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６８）
前記組織貫通部材が、挿入後に前記腸壁内で前記組織貫通部材を保持するための保持形体を含む、項目１に記載の調製物。
（項目６９）
前記凝固因子が、成形された区分で前記組織貫通部材に含有される、項目１に記載の調製物。
（項目７０）
前記成形された区分が円柱体またはペレット形状を有する、項目６９に記載の調製物。
（項目７１）
前記腸壁への挿入によって前記調製物を送達することによって達成されたＣ ｍａｘ が、前記調製物を前記腸壁に挿入することなく経口送達した場合に達成されるＣ ｍａｘ より実質的に高い、項目１に記載の調製物。
（項目７２）
凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、項目１に記載の調製物。
（項目７３）
選択可能なｔ１／２を生じる凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、項目７２に記載の調製物。
（項目７４）
前記ｔ１／２が、約１２〜３６時間である、項目７３に記載の調製物。
（項目７５）
患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に腸壁を通して前記腹腔内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；および
前記凝固障害を処置するために、前記腹腔においてＣＦの治療有効用量を前記固体投薬量ＣＦから血流に放出するステップ
を含む方法。
（項目７６）
ＣＦの前記治療有効用量が、前記腹腔の漿液中での前記固体投薬量ＣＦの分解によって前記血流に放出される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記組織貫通部材が、前記腹腔の前記漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部または前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記固体投薬量凝固因子が前記患者によって摂取される、項目７５に記載の方法。
（項目８０）
前記固体投薬量凝固因子が嚥下可能カプセルで提供される、項目７６に記載の方法。
（項目８１）
前記力が機械力である、項目７５に記載の方法。
（項目８２）
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、腹腔内の組織流体による前記固体投薬量ＣＦの生物分解を通して起こる、項目７５に記載の方法。
（項目８３）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）である、項目７５に記載の方法。
（項目８４）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ａである、項目７５に記載の方法。
（項目８８）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、項目８９に記載の方法。
（項目９３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、項目８７に記載の方法。
（項目９４）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約８〜１３ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目８７に記載の方法。
（項目９５）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目８７に記載の方法。
（項目９６）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目７５に記載の方法。
（項目９７）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約６〜１２ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、項目７５に記載の方法。
（項目１０１）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約１０〜５０ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
前記患者によって毎日摂取されると、前記固体投薬量ＣＦが、前記患者におけるＣＦの血漿濃度の約０．１２〜約０．３９％の範囲のパーセント定常状態変動をもたらす、項目７６に記載の方法。
（項目１０５）
前記周辺組織が腹壁または腹腔である、項目７５に記載の方法。
（項目１０６）
前記周辺組織が腹腔であり、前記方法が、前記凝固因子を腹腔から前記血流に放出するステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１０７）
前記患者に送達される好ましい凝固因子を決定するために前記患者について試験を実施するステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１０８）
前記試験が凝固時間の試験である、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記凝固時間の試験が、プロトロンビン時間の試験である、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記好ましい凝固因子が、前記患者において最も少ないまたは最も重度でない副作用を有することに基づいて選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１１１）
前記患者における凝固時間をモニターするステップをさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目１１２）
前記患者において前記モニターした凝固時間に応答して前記凝固因子の用量を調整するステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記凝固時間の試験がプロトロンビン時間の試験を使用してモニターされる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
前記患者における前記凝固時間が閾値レベルより下である場合に、経口摂取される凝固因子の用量を減少させるステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１５）
前記閾値レベルが、約２５〜３０秒の範囲である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記固体投薬量凝固因子から前記血流に放出された前記凝固因子が、血管外注射用量の凝固因子がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ に達する、項目７５に記載の方法。
（項目１１７）
前記固体投薬量凝固因子を小腸の区分に送達するステップをさらに含み、前記送達された凝固因子に対する前記患者の免疫応答が低減される、項目７５に記載の方法。
（項目１１８）
前記小腸の前記区分がパイエル板を含まない区分を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）であり、前記放出されたＦ８に対するインヒビター抗体の産生が最小限であるかまたは消失する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２０）
前記小腸の前記区分が、十二指腸または空腸である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２１）
前記凝固因子に対する患者のインヒビター抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２２）
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１１７に記載の方法。
（項目１２３）
前記凝固因子に対する前記患者の免疫応答が、筋肉内または真皮下注射による前記凝固因子の送達と比較して低減される、項目７５に記載の方法。
（項目１２４）
前記凝固因子に対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
患者の凝固時間を低減させることによって前記患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が前記患者の腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に前記患者の腸壁内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；
前記患者の凝固時間を低減させるために、前記腹腔において前記ＣＦを前記固体投薬量ＣＦから前記血流に放出するステップ；
前記患者における凝固時間をモニターするステップ；および
前記患者において前記モニターされた凝固時間に応答して前記固体投薬量中の前記ＣＦの用量を調整するステップ
を含む、方法。
（項目１２６）
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、前記腹腔の漿液内での前記固体投薬量ＣＦの分解を通して起こる、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記固体投薬量中のＣＦの前記用量が、前記患者の凝固時間を選択された範囲内に維持するように調整される、項目１２５に記載の方法。
（項目１２８）
前記凝固時間がプロトロンビン時間であり、前記選択された範囲が約２５〜３０秒である、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記患者における前記ＣＦに対する免疫応答が最少である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３０）
前記患者の血清中の白血球数が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記ＣＦに対する患者抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、項目１２５に記載の方法。
（項目１３２）
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約
１０％を超えないで増加する、項目１２５に記載の方法。
（項目１３３）
前記ＣＦに対する前記患者の免疫応答が、静脈内、筋肉内、または真皮下注射による前記ＣＦの送達と比較して低減される、項目１２５に記載の方法。
（項目１３４）
前記ＣＦに対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記力が機械力である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３６）
前記凝固障害が第ＶＩＩ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第ＶＩＩ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３７）
前記凝固障害が血友病Ａであり、前記ＣＦが第ＶＩＩＩ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３８）
前記凝固障害が血友病Ｂであり、前記ＣＦが第ＩＸ因子である、項目１２５に記載の方法。
（項目１３９）
前記凝固障害が第Ｘ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第Ｘ因子である、項目１２５に記載の方法。
Claims (25)
- 患者における凝固障害を処置するための治療調製物であって、固体形態の凝固因子を含み、前記患者の腸壁を貫通するように構成される固体組織貫通部材として成形され、前記組織貫通部材に力を印加することによって経口摂取後に前記患者の腹腔に挿入され、挿入後、前記組織貫通部材が前記腹腔で保持され、腹腔の漿液中で分解されて血流に前記凝固因子を放出して前記凝固障害を処置する、調製物。
- 前記組織貫通部材が、尖った末端を有するシャフトとして構造化される、請求項１に記載の調製物。
- 前記組織貫通部材が、前記腹腔の漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含み、前記分解形体は、
（ａ）前記組織貫通部材における開口部を含む、
（ｂ）前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、
（ｃ）前記組織貫通部材が、前記組織貫通部材の末端に機械力を適用することによって前記腸壁を通して前記腹腔内に前進するために十分な柱状部強度を有するように、前記組織貫通部材上に位置する、
（ｄ）患者の体によって前記腹腔内に印加される力によって前記組織貫通部材の破断または破損を容易にするように前記組織貫通部材上に位置し、構成される、
のうち少なくとも１つを備える、請求項１に記載の調製物。 - 前記力が機械力である、請求項１に記載の調製物。
- 前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）を含む、請求項１に記載の調製物。
- 前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項５に記載の調製物。
- 前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａであって、前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、
（ｉ）Ｆ８の野生型バージョンから改変され、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、
（ｉｉ）前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、
のうち少なくとも１つを備える、請求項５に記載の調製物。 - 前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、
（ｉ）０．０１〜３ｍｇの範囲である、
（ｉｉ）４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、
（ｉｉｉ）４６７〜１１６７ＩＵの範囲である、
（ｉｖ）７００〜１７５０ＩＵの範囲である、
のいずれかから選択される、請求項５に記載の調製物。 - 前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）を含み、前記Ｆ７またはＦ７Ａが、ヒト血漿に由来する、または、組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａである、請求項１に記載の調製物。
- 前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、
（ｉ）０．０３〜３ｍｇの範囲である、
（ｉｉ）１．５〜１０ｍｇの範囲である、
（ｉｉｉ）４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、
（ｉｖ）１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、
（ｖ）４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、
（ｖｉ）５００〜２，０００ＩＵの範囲である、
のいずれかから選択される、請求項９に記載の調製物。 - 前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）を含み、前記Ｆ９またはＦ９Ａが、ヒト血漿に由来する、または、組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａである、請求項１に記載の調製物。
- 前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、
（ｉ）０．０３〜３ｍｇの範囲である、
（ｉｉ）４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、
（ｉｉｉ）５００〜２，０００ＩＵの範囲である、
（ｉｖ）７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、
のいずれかから選択される請求項１に記載の調製物。 - 前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）を含み、前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、ヒト血漿に由来する、または、組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａである、請求項１に記載の調製物。
- 前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、
（ｉ）０．０３〜３ｍｇの範囲である、
（ｉｉ）２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、
（ｉｉｉ）４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、
（ｉｖ）５００〜２，０００ＩＵの範囲である、
のいずれかから選択される、請求項１に記載の調製物。 - 前記凝固因子が前記腸壁から前記血流に放出されて、前記凝固因子の血管外注射用量がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ を達成する、請求項１に記載の調製物。
- 小腸の壁に挿入されるように適合される、請求項１に記載の調製物。
- 嚥下可能カプセルにおいて経口送達されるように適合される、請求項１に記載の調製物。
- （ｉ）前記調製物は、前記腸壁、腹壁、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含み、前記生物分解性材料は、ＰＧＬＡ、酸化ポリエチレン、糖、マルトースのうち少なくとも１つを含む、
（ｉｉ）前記調製物は、結合剤、保存剤、崩壊剤から選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、
（ｉｉｉ）前記組織貫通部材中の凝固因子の重量パーセントが、０．１〜１２％の間を含む、
（ｉｖ）前記凝固因子が、成形された区分で前記組織貫通部材に含有され、前記成形された区分が円柱体またはペレット形状を有する、
のうち少なくとも１つを備える、請求項１に記載の調製物。 - （ｉ）前記腸壁への挿入によって前記調製物を送達することによって達成されたＣ ｍａｘ が、前記調製物を前記腸壁に挿入することなく経口送達した場合に達成されるＣ ｍａｘ より高い、
（ｉｉ）選択可能なｔ １／２ を生じる凝固因子の長期間放出を生じるように構成され、前記ｔ １／２ が、１２〜３６時間である、
のうち少なくとも１つを備える、請求項１に記載の調製物。 - 患者における凝固障害を処置する方法に用いられる治療調製物であって、
前記方法は、
前記組織貫通部材が腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に腸壁を通して前記腹腔内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップと、
前記凝固障害を処置するために、前記腹腔においてＣＦの治療有効用量を前記固体投薬量ＣＦから血流に放出するステップと、
を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の調製物。 - （ｉ）ＣＦの前記治療有効用量が、前記腹腔の漿液中での前記固体投薬量ＣＦの分解によって前記血流に放出され、前記組織貫通部材が、前記腹腔の前記漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、または、
（ｉｉ）前記固体投薬量凝固因子が嚥下可能カプセルで提供される、
請求項２０に記載の調製物。 - 前記固体投薬量凝固因子から前記血流に放出された前記凝固因子が、血管外注射用量の凝固因子がＣ ｍａｘ を達成する時間より短い時間でＣ ｍａｘ に達する、請求項２０に記載の調製物。
- 患者の凝固時間を低減させることによって前記患者における凝固障害を処置する方法に用いられる治療調製物であって、
前記方法は、
前記組織貫通部材が前記患者の腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に前記患者の腸壁内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップと、
前記患者の凝固時間を低減させるために、前記腹腔において前記ＣＦを前記固体投薬量ＣＦから前記血流に放出するステップと、
前記患者における凝固時間をモニターするステップと、
前記患者において前記モニターされた凝固時間に応答して前記固体投薬量中の前記ＣＦの用量を調整するステップと、
を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の調製物。 - 前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、前記腹腔の漿液内での前記固体投薬量ＣＦの分解を通して起こる、請求項２３に記載の調製物。
- （ｉ）前記凝固障害が第ＶＩＩ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第ＶＩＩ因子である、
（ｉｉ）前記凝固障害が血友病Ａであり、前記ＣＦが第ＶＩＩＩ因子である、
（ｉｉｉ）前記凝固障害が血友病Ｂであり、前記ＣＦが第ＩＸ因子である、、
（ｉｖ）前記凝固障害が第Ｘ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第Ｘ因子である、
のいずれか１つである、請求項１９に記載の調製物。
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