JP2010526071A - ポリペプチドの経粘膜送達組成物 - Google Patents
ポリペプチドの経粘膜送達組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010526071A JP2010526071A JP2010506325A JP2010506325A JP2010526071A JP 2010526071 A JP2010526071 A JP 2010526071A JP 2010506325 A JP2010506325 A JP 2010506325A JP 2010506325 A JP2010506325 A JP 2010506325A JP 2010526071 A JP2010526071 A JP 2010526071A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- polypeptide
- effervescent
- sodium
- recipient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 208
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 198
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 192
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims abstract description 154
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 67
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 37
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 29
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 28
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 26
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 26
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 26
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 26
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 24
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 15
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 15
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 15
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 14
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 14
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 13
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 13
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 13
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 10
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 10
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 9
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 7
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 7
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 7
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 7
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 4
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims description 4
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 claims description 4
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 claims description 4
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 claims description 4
- IYPNVUSIMGAJFC-HLEJRKHJSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 IYPNVUSIMGAJFC-HLEJRKHJSA-M 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000277326 Oncorhynchus gorbuscha Species 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 55
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 83
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 73
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 43
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 22
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 22
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 14
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 14
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 9
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 4
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000013148 permeation assay Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 102100036532 Interferon alpha-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940021271 fentora Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010047126 interferon-alpha 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- IYPNVUSIMGAJFC-JUWYWQLMSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 IYPNVUSIMGAJFC-JUWYWQLMSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
【選択図】 図4
Description
a)医薬活性ポリペプチド、発泡性組成物、および胆汁酸塩を含む口腔粘膜組成物を提供する工程と、
b)前記口腔粘膜組成物を受容者口腔内粘膜組織上に配置する工程と、
c)前記組成物がその場で溶解するのに十分な時間を与え、治療的有効量の当該ポリペプチドが当該粘膜を通過して送達されるようにする工程と
を含む。
本開示に基づく口腔粘膜組成物については、糖尿病コントロール、血糖コントロール、肥満治療(例えば満腹誘発によるなど)、癌治療、感染症治療、および精神障害治療など数多くの治療法への利用が考えられる。したがって、一部の態様において、本発明は受容者において糖尿病を治療する方法が提供される。前記方法は受容者に口腔粘膜組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態において、当該組成物は治療的有効量のインスリン、発泡剤成分、および胆汁酸塩を含む。
in vitro透過性試験を以下のように実施した。一端を0.6cm四方のアクリルおよびポリカーボネート膜(セルなし)でシールしたアクリルインサートから始めて、培養ヒト口腔癌細胞(SqCC/Y1細胞)を培地内の膜表面で24時間にわたって培養した。前記培地をインサート先端部から除去し(air−lifting工程)、細胞がインサート下の培地から栄養供給を受け続けられるようにした。これらの条件下に細胞を7〜10日間培養してポリカーボネート膜上に多層に集合させ、それによって細胞密度を増やし、頬粘膜組織に似た多層の組織様障壁を調製した。
1)ポリペプチド単独;
2)ポリペプチドと胆汁酸塩の混合;
3)ポリペプチドと発泡性賦形成分(賦形剤1)粉末の混合;
4)ポリペプチドと胆汁酸塩(各種濃度)および発泡性賦形成分(賦形剤1)粉末との混合;
前記インサートを規定量のKRBを加えた細胞培養ウェル中に置き、100rpmに設定されたシェーカーテーブル上で37℃で培養した。このように、既述の様々な賦形剤を加えた場合と加えない場合の両様で、細胞を所与の有効成分(ポリペプチド)にさらした。
ここで
S=線形領域における透過曲線の傾斜(mg/秒);
A=細胞に覆われたインサート領域(cm2);
C=ドナー医薬有効成分濃度(mg/mL)
賦形剤の調製
賦形剤1(EF1)
最初の賦形成分は乾燥粉末形態の発泡性組成物の調製を含む。一部の実施形態において、使用する発泡性組成物は以下の表に示した賦形剤粉末である。
賦形剤1に基づいて代わりの発泡性組成物を調製した。但し、発泡性カップルおよびpH調整剤のみを使用した。この製剤は賦形剤1 200mgと同じ容量になるように調製した。
有効成分および胆汁酸塩成分
2番目の有効成分は液状の生物活性ポリペプチドと胆汁酸塩タウロコール酸ナトリウムとの混合を含む。例えば、乾燥型タウロコール酸ナトリウムおよびポリペプチド成分は緩衝生理食塩水中にもどすことができる。緩衝生理食塩水は例えばクレブスリンゲル緩衝液(D−グルコース1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水)0.0468g/L、塩化カリウム0.34g/L、塩化ナトリウム9.0g/L、リン酸二ナトリウム(無水)0.1g/L、リン酸ナトリウム(無水)0.18g/Lから調製可能であり、pHを7.4に調整し、重炭酸ナトリウムは使用しない。
ポリペプチド含有の経粘膜固形剤の調製
実施例1Aおよび1Bに記載した組成物の代わりに、一部の実施形態において、本発明の組成物を圧縮錠などの口腔粘膜固形剤として調製することができる。錠剤は発泡性組成物または発泡性賦形剤、胆汁酸塩、および生物活性ポリペプチド粉末を混合し、次にその粉末混合物を錠剤プレスで圧縮して固形錠とすることによって調製可能である。一部の実施形態において、錠剤型の固形剤は当業者に容易に利用できる従来の方法および設備によって調製可能である。
in vitro透過性アッセイを行う場合、使用するポリペプチドはしばしば蛍光部分に結合される。特に、使用する蛍光部分はFAM(5(6)カルボキシフルオレセイン)およびFITC(フルオレセインイソチオシアネート)から選択される。フルオレセイン結合ポリペプチドは、分子量に関わらず同部分を含む任意のポリペプチドに対する単一の高感度検定法の使用を可能にする。これにより、それぞれ特定のポリペプチドに対する特異的アッセイを開発することなく種々のポリペプチドを単一の検定法を用いて評価することが可能となる。
ポリペプチドアミリンに関するin vitro透過性を測定した。アミリンは血糖コントロールおよび糖尿病治療に関連する。FAM標識アミリンは分子量が4259.86ダルトンで37個のアミノ酸からなるペプチドである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しアミリン−FAMの透過性試験を行った。
カルシウム代謝および骨粗鬆症治療に関連したポリペプチドであるサーモン由来カルシトニン(s−CT)のin vitro透過性を測定した。s−CTが満腹ホルモンであるとの報告もある。FAM標識されたs−CTは分子量が3441.1ダルトンで25個のアミノ酸からなるペプチドフラグメント(8−32)である。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関するs−CT−FAMの透過性試験を行った。
GLP−1とも知られているグルカゴン様ペプチド1のin vitro透過性を評価した。GLP−1は2型糖尿病治療の他、満腹コントロールおよび体重減少とも関連する。GLP−1−FAMは分子量が4071.71ダルトンで30個のアミノ酸からなるペプチドである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しGLP−1−FAMの透過性試験を行った。
インスリンのin vitro透過性を評価した。インスリンは分子量が5808ダルトンで51個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、糖尿病治療に関連する。本試験に用いたインスリンは蛍光部分FITC(フルオレセインイソチオシアネート)に結合されていた。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しインスリン−FITC透過性の試験を行った。
急性低血糖症の治療に関連したグルカゴンのin vitro透過性を評価した。グルカゴン−FAMは分子量が1709.63ダルトンで11個のアミノ酸からなるペプチドである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関する透過性試験を行った。
副甲状腺ホルモン(PTH)のin vitro透過性を評価した。PTHは骨粗鬆症治療に関連した38個のアミノ酸からなるペプチドである。PTH−FAMの分子量は5174.2ダルトンである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しPTH−FAMの透過性試験を行った。
子宮収縮に関連するホルモンであるオキシトシンのin vitro透過性を評価した。オキシトシン−FAMは分子量が約1365.18ダルトンで9個のアミノ酸からなるペプチドである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しオキシトシン−FAMの透過性試験を行った。
デスモプレシンとしても知られている8D−Argバソプレッシン(AVP)のin vitro透過性を評価した。デスモプレシンは血管収縮および利尿療法に関連している。デスモプレシン−FAMは分子量が1442.25ダルトンで9個のアミノ酸からなるペプチドである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しデスモプレシン−FAMの透過性試験を行った。
PYYまたはペプチドYYのin vitro透過性を評価した。PYYは肥満治療に関連した34個のアミノ酸からなるペプチドである。PYY−FAMの分子量は4407.71ダルトンである。上記の細胞培養モデルを用い、以下の製剤に関しPYY−FAMの透過性試験を行った。
サーモンカルシトニン(またはs−CT)を超高感度ELISAキットDSL−10−3600(テキサス州WebsterのDiagnostic Systems Laboratories, Inc.から入手)を用いて測定した。この方法においてs−CTはプラスチック結合抗体に捕らえられ、酵素特異的基質とともにインキュベートすることにより光学濃度を提供する酵素結合特異抗体を用いて発現される。このように、培養口腔細胞を通過するs−CTの量を経時的に測定し、それを用いて見かけ上の透過係数(Papp)を計算した。
デスモプレシンが培養口腔細胞を透過する量を長時間にわたって測定するため、液体クロマトグラフィ(LC)−質量分析(MS)法を開発した。次にこのデータを用いて見かけ上の透過係数(Papp)を計算した。集めた試験情報を用いて図11を調製した。
本発明に基づく生物活性ポリペプチドとして組み換えヒトインターフェロンα−b(IFNα)(分子量が19,271ダルトンで166個のアミノ酸からなり、比活性度が260ミリオンIU/mgタンパク質)(INTRON(商標)A、ニュージャージー州KenilworthのSchering Corp.から入手)の試験を行った。IFNαはウイルス感染に関連した免疫機能に関わるサイトカインである。ELISA法(ELISAキット41110−2、ニュージャージー州PiscatawayのPBL Interferon Source,Inc.から入手)を用いて活性ポリペプチドを測定した。このアッセイでは、培養口腔細胞を透過するIFNαの量を長時間測定し、それを用いて見かけ上の透過係数(Papp)を計算した。データを図12に示す。
麻酔イヌモデルに関するプロトコル
麻酔イヌモデルを用い、本発明に基づいて調製されたポリペプチド組成物の経粘膜透過を評価した。大型雑種成犬(15〜35kg)を対象に医学的なスクリーニングを行った。試験のため、イヌに麻酔を施し右側または左側臥位とし、橈側皮静脈からカニューレを挿入した。テフロン(登録商標)リングを口腔粘膜と水平位置に取り付け、容器とした。促進剤を加えた場合と加えない場合の両様により、同リングに囲まれた口腔粘膜上に評価対象となる生物活性ポリペプチドを適用した。試験により、活性ポリペプチドは液体、乾燥粉末、固形剤(錠剤)のいずれかの形態で加えた。10分毎2時間にわたって採血を行い、プロトコルによっては最大4時間まで試料を採取した。60分後に当該活性ポリペプチド含有組成物を容器から取除き、容器を2度リンスした。
デスモプレシン(デアミノ−Cys1−D−Argバソプレッシン、またはD−Argバソプレッシン)の口腔粘膜を通じた血流中への透過に関し、液体、粉末、圧縮錠など各種投与剤形により試験を行った。デスモプレシンに、発泡性組成物EF1(実施例1A)単独、胆汁酸塩(タウロコール酸ナトリウム)単独、また胆汁酸塩および発泡性組成物の両方を混合して試験を行った。さらにデスモプレシンに、発泡性賦形成分(EF1および実施例1A)に加え基本的発泡性製剤EF2(実施例1A)を混合して試験を行った。
試験用のデスモプレシン含有錠は、実施例1Aに記載の発泡性製剤(EF1)200mgをタウロコール酸ナトリウム20mgと混合することにより調製した。この混合物を乾燥凍結したデスモプレシンが入った容器に直接加えた。粉末が入った容器を30分間混合し、次に穴径5/16"のPiccola 8ステーション打錠機各容器の粉末を各金型に入れ、約3kNの圧縮力で手動で圧縮した。活性ポリペプチドが入った錠剤を調製する前に、最適の圧縮条件を知るために、発泡性組成物と胆汁酸塩のみが入った試験錠剤をいくつか調製しておいた。出来上がった錠剤を試験に使用するまで−20℃で保存した。
サーモンカルシトニン(s−Ct)の口腔粘膜を通じた麻酔イヌ血流中への透過に関し、s−Ctおよび胆汁酸塩(0、2.5、5、10%)含有の発泡性圧縮錠を用いて試験を行った。前記錠剤は、デスモプレシンに関し記載したものと同様の方法および設備を用いて調製した。次表に、評価を行った錠剤の製剤情報を示す。
各種組成溶液をイヌ口腔粘膜に適用することにより、ヒト組み換えインスリンの口腔粘膜を通じた血流中への透過に関する試験を行った。インスリンは、インスリン単独、発泡性製剤EF1(実施例1A)との混合、胆汁酸塩との混合、および胆汁酸塩、発泡性製剤(EF1およびEF2)との混合により試験を行った。この試験に使用した手順には「グルコースクランプ」型プロトコルが含まれ、5%デキストロースが血糖値を比較的一定に保つのに必要な量だけ経時的に注入される。デキストロースの総使用量を、機能的、生物活性インスリン吸収量の間接的測定値として記録する。さらに、インスリン値の試験に用いた血清試料を対象に、ELISAキット(カリフォルニア州CamarilloのBiosourceより入手したKAQ1251)を用いて吸収インスリンを直接測定した。口腔粘膜組織を通過するインスリン量を経時的に測定した。インスリンは、賦形剤1(EF1)のほか発泡性製剤賦形剤2(EF2)との混合で試験を行った。試験を行った製剤および結果を下記表に纏めた。
インスリン粉末を次の製剤設計に基づいて錠剤化した。
本発明に適合する最も有効な胆汁酸塩を知るために試験を行った。胆汁酸塩の候補を、まず細胞培養試験(in vitro)において毒性値に関しスクリーニングを行った。胆汁酸塩をクレブスリンゲル緩衝液および逐次2倍希釈液に溶解したものを調製し、試験を行った。同試料に対し、毒性に関するMTSアッセイ(当業者は容易に実施可能)を行った。得られたTox50値を用いて、賦形剤1粉末の規定量との混合による胆汁酸塩の促進能を調べた。試料を2X、1X、1/2X、および1/4X Tox50量で調製し、それら単独および既述の賦形剤(賦形剤1)約5〜6μgとの混合による透過促進能を調べた。このように、促進能および発泡性賦形成分との相乗能力を比較した。
インスリン様成長因子−1(IGF−1)のin vitro透過性を調べた。IGF−1は3つの内部ジスルフィド結合を持つ70個のアミノ酸からなる。分子量は約7600ダルトンである。IGF−1は多機能を有する複合成長因子である。上記の細胞培養モデルを用い、IGF−1の透過性を調べた。IGF−1をELISAキット(DG−100、R&D System、ミネソタ州Minneapolis)を用いて測定した。この方法では、IGF−1はプラスチック結合抗体に捉えられ、酵素特異的基質とともにインキュベートすることにより光学濃度を提供する酵素結合特異抗体を用いて発現される。このように、培養口腔細胞を通過するIGF−1の量を経時的に測定し、それを用いて見かけ上の透過係数(Papp)を計算した。
ビオチン標識された西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO−b)を入手した(Sigma Chemicals、ミズーリ州St.Louis)。HRPO−bは分子量が約34,000ダルトンで308個のアミノ酸からなる。ELISAなどのバイオアッセイに用いられる一般的な酵素である。ストレプトアビジンでコーティングされた電磁ビーズを用いて試料の他の成分から精製された。洗浄した電磁ビーズ上におけるHRPO−bの酵素活性を、O.D.450nMにおいてペルオキシダーゼ基質(R&D Systems、ミネソタ州Minneapolis)の変換を分析することにより測定した。このように、培養口腔細胞を通過するHRPO−bの量を経時的に測定し、それを用いて見かけ上の透過係数(Papp)を計算した。
Claims (44)
- 口腔粘膜膜組成物であって、
治療的有効量の生物活性ポリペプチドと、
発泡性賦形成分と、
胆汁酸塩と
を有する組成物。 - 請求項1記載の組成物において、前記ポリペプチドの分子量は約500ダルトン〜200キロダルトンである。
- 請求項2記載の組成物において、前記ポリペプチドの分子量は約1000〜20,000ダルトンである。
- 請求項1記載の組成において、前記発泡性賦形成分は食品グレードの酸および塩基を有するものである。
- 請求項4記載の組成物において、前記発泡性賦形成分はクエン酸および重炭酸ナトリウムを有するものである。
- 請求項1記載の組成物において、前記胆汁酸塩はタウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム、およびこれらの組合せから成る群から選択されるものである。
- 請求項6記載の組成物において、前記胆汁酸塩はタウロコール酸ナトリウムである。
- 請求項1記載の組成物において、前記発泡性賦形成分はpH調整剤をさらに有するものである。
- 請求項8記載の組成物において、前記pH調整剤は炭酸塩である。
- 請求項9記載の組成物において、前記pH調整剤は炭酸ナトリウムである。
- 口腔粘膜組成物であって、
治療的有効量の生物活性ポリペプチドと、
発泡性賦形成分と、
胆汁酸塩と、
崩壊剤と
を有する組成物。 - 請求項11記載の組成物において、前記崩壊剤はデンプングリコール酸である。
- 請求項12記載の組成物において、前記デンプングリコール酸はデンプングリコール酸ナトリウムである。
- 請求項1または11記載の組成物において、前記生物活性ポリペプチドはアミリン、ピンクサーモン由来カルシトニン(s−CT)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、グルカゴン、副甲状腺ホルモン(PTH)、オキシトシン、およびデスモプレシン(D−Argバソプレッシン)から成る群から選択されるものである。
- 請求項1または11記載の組成物において、前記生物活性ポリペプチドはインスリン、ペプチドYY(PYY)、IFN−α、IFN−β、およびIFN−γから成る群から選択されるものである。
- 生物活性ポリペプチドの経粘膜吸収を促進する方法であって、この方法は、前記生物活性ポリペプチドを製剤として受容者に投与する工程を有し、前記製剤は治療的有効量の同生物活性ポリペプチド、胆汁酸塩、および発泡性賦形成分とを含む医薬組成物を有するものである、方法。
- 請求項16記載の方法において、前記ポリペプチドは約500ダルトン〜200キロダルトンの分子量を有するものである。
- 請求項17記載の方法において、前記ポリペプチドは約1000〜20,000ダルトンの分子量を有するものである。
- 請求項116記載の方法において、前記生物活性ポリペプチドはアミリン、サーモン由来カルシトニン(s−CT)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、グルカゴン、副甲状腺ホルモン(PTH)、オキシトシン、およびデスモプレシン(D−Argバソプレッシン)から成る群から選択されるものである。
- 請求項16記載の組成物において、前記生物活性ポリペプチドはインスリン、ペプチドYY(PYY)、IFN−α、IFN−β、およびIFN−γから成る群から選択されるものである。
- 請求項16記載の方法において、前記胆汁酸塩はタウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム、およびこれらの組合せから成る群から選択されるものである。
- 請求項21記載の方法において、前記胆汁酸塩はタウロコール酸ナトリウムである。
- 請求項16記載の方法において、前記発泡性賦形成分は酸および塩基を有するものである。
- 請求項23記載の方法において、前記発泡性賦形成分はクエン酸および炭酸ナトリウムを有するものである。
- 請求項16記載の方法において、前記発泡性賦形成分はpH調整剤をさらに有するものである。
- 請求項25記載の方法において、前記pH調整剤は重炭酸塩である。
- 請求項26記載の方法において、前記pH調整剤は重炭酸ナトリウムである。
- 請求項16記載の方法において、前記医薬組成物は崩壊剤をさらに有するものである。
- 請求項28記載の方法において、前記崩壊剤はデンプングリコール酸である。
- 請求項29記載の方法において、前記崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
- 生物活性ポリペプチドを受容者に投与する方法であって、この方法は、受容者の口腔内において医薬組成物を当該組成物の溶解および当該生物活性ポリペプチドの経粘膜送達に十分な時間だけ粘膜組織に接触させる工程を含み、前記医薬組成物は生物活性ポリペプチド、胆汁酸塩、および発泡性賦形成分を含むものである、方法。
- 請求項31記載の方法において、前記生物活性ポリペプチドは、アミリン、サーモン由来カルシトニン(s−CT)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、グルカゴン、副甲状腺ホルモン(PTH)、オキシトシン、およびデスモプレシン(D−Argバソプレッシン)から成る群から選択されるものである。
- 請求項31記載の方法において、前記生物活性ポリペプチドは、インスリン、ペプチドYY(PYY)、IFN−α、IFN−β、およびIFN−γから成る群から選択されるものである。
- a)生物活性ポリペプチドと、
b)発泡性賦形成分と、
c)胆汁酸塩と
を含む、経粘膜吸収固形経口製剤。 - 請求項34記載の製剤において、前記発泡性賦形成分はpH調整剤をさらに有するものである。
- 請求項34記載の製剤において、前記ポリペプチドはデスモプレシンである。
- 請求項34記載の製剤において、前記ポリペプチドはインスリンである。
- 請求項34記載の製剤において、前記剤形は圧縮錠である。
- 糖尿病の治療を必要とする受容者における糖尿病の治療方法であって、この方法は、治療的有効量のインスリン、発泡性賦形成分、および胆汁酸塩を含む口腔粘膜組成物を受容者に投与する工程を含むものである、方法。
- 癌の治療を必要とする受容者における癌の治療方法であって、この方法は、治療的有効量のIFN−γと、発泡性賦形成分と、胆汁酸塩とを含む口腔粘膜組成物を受容者に投与する工程を含むものである、方法。
- 細菌感染症の治療を必要とする受容者におけるウイルスまたは細菌感染症の治療方法であって、この方法は、治療的有効量のIFN−γと、発泡性賦形成分と、胆汁酸塩とを含む口腔粘膜組成物を受容者に投与する工程を含むものである、方法。
- 精神疾患または障害の治療を必要とする受容者における精神疾患または障害の治療方法であって、治療的有効量のアミリンと、発泡性賦形成分と、胆汁酸塩とを含む口腔粘膜組成物を受容者に投与する工程を含むものである、方法。
- 請求項42記載の方法において、前記精神疾患または障害は気分障害、不安症、または統合失調症である。
- 請求項39〜43のいずれか1つに記載の方法において、前記組成物は受容者の口腔内または口腔周辺に投与されるものである。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92700607P | 2007-05-01 | 2007-05-01 | |
US60/927,006 | 2007-05-01 | ||
PCT/US2008/005655 WO2008137054A2 (en) | 2007-05-01 | 2008-05-01 | Composition for transmucosal delivery of polypeptides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010526071A true JP2010526071A (ja) | 2010-07-29 |
JP2010526071A5 JP2010526071A5 (ja) | 2011-06-23 |
JP5611033B2 JP5611033B2 (ja) | 2014-10-22 |
Family
ID=39944167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010506325A Expired - Fee Related JP5611033B2 (ja) | 2007-05-01 | 2008-05-01 | ポリペプチドの経粘膜送達組成物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100111902A1 (ja) |
EP (2) | EP2155229B1 (ja) |
JP (1) | JP5611033B2 (ja) |
CN (1) | CN101674843A (ja) |
AT (1) | ATE495753T1 (ja) |
AU (1) | AU2008248228B2 (ja) |
CA (1) | CA2685853A1 (ja) |
CY (1) | CY1111422T1 (ja) |
DE (1) | DE602008004656D1 (ja) |
DK (1) | DK2155229T3 (ja) |
ES (1) | ES2359875T3 (ja) |
HK (1) | HK1141444A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110273T1 (ja) |
IL (1) | IL201563A (ja) |
MX (1) | MX2009011784A (ja) |
NZ (1) | NZ580967A (ja) |
PL (1) | PL2155229T3 (ja) |
SI (1) | SI2155229T1 (ja) |
WO (1) | WO2008137054A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2504019A2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | ArisGen SA | Mucosal delivery composition comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
RU2519099C1 (ru) * | 2012-11-08 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Фармацевтическая композиция |
CN104667254A (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-03 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种鱼低聚肽泡腾片及其制备方法 |
CN104840958B (zh) * | 2015-05-28 | 2018-03-30 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 人工粘膜组合物及其制备方法和应用 |
IT201700120081A1 (it) * | 2017-10-23 | 2019-04-23 | Biofarma S P A | Dispositivo e metodo per la somministrazione orale di principi attivi |
WO2019082221A2 (en) * | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Biofarma S.P.A. | DEVICE AND METHOD FOR ORAL ADMINISTRATION OF ACTIVE PRINCIPLES |
BR112020014596A2 (pt) | 2018-01-23 | 2020-12-08 | Gila Therapeutics, Inc. | Formulações, composições e métodos farmacêuticos de peptídeo yy |
EP3972582A4 (en) * | 2019-05-20 | 2023-10-04 | Poviva Corp. | COMPOSITIONS MTI BIOLOGICAL ACTIVE INGREDIENTS AND BILE SALTS |
WO2020243538A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Primo Pharmatech Llc | Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient |
US11291701B1 (en) * | 2021-02-04 | 2022-04-05 | Seed Edibles | Orally disintegrating, sublingual and buccal formulations |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11513982A (ja) * | 1995-10-23 | 1999-11-30 | セラテック・インコーポレーテッド | グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドの経頬送達 |
JP2002540141A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | シーマ・ラブス・インコーポレイテッド | 舌下、頬発泡薬 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2735304A (en) | 1956-02-21 | toppfb haw | ||
US163838A (en) * | 1875-06-01 | Improvement in mariners compasses | ||
US169989A (en) * | 1875-11-16 | Improvement in iron fences | ||
US142198A (en) * | 1873-08-26 | Improvement in windmills | ||
US2613204A (en) | 1952-10-07 | of urea | ||
US142197A (en) * | 1873-08-26 | Improvement in fanning-mills | ||
GB697914A (en) | 1949-10-24 | 1953-09-30 | Ruf Buchhaltung Ag | Improvements in and relating to a sheet feeding and guiding device for a typewriter |
BE502283A (ja) | 1950-03-31 | |||
US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
JP2911496B2 (ja) | 1989-09-11 | 1999-06-23 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤 |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
EP0566135A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
US5503846A (en) | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
CA2284132C (en) | 1997-04-01 | 2004-09-07 | Cima Labs Inc. | Blister package and packaged tablet |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
KR101184138B1 (ko) | 2003-12-31 | 2012-09-19 | 시마 랩스 인크. | 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법 |
US7858121B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
JP5244318B2 (ja) | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
-
2008
- 2008-05-01 AU AU2008248228A patent/AU2008248228B2/en not_active Ceased
- 2008-05-01 EP EP08754187A patent/EP2155229B1/en not_active Not-in-force
- 2008-05-01 DK DK08754187.6T patent/DK2155229T3/da active
- 2008-05-01 ES ES08754187T patent/ES2359875T3/es active Active
- 2008-05-01 EP EP11151281A patent/EP2316472A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-01 CN CN200880014387A patent/CN101674843A/zh active Pending
- 2008-05-01 AT AT08754187T patent/ATE495753T1/de active
- 2008-05-01 SI SI200830213T patent/SI2155229T1/sl unknown
- 2008-05-01 MX MX2009011784A patent/MX2009011784A/es active IP Right Grant
- 2008-05-01 JP JP2010506325A patent/JP5611033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-01 DE DE602008004656T patent/DE602008004656D1/de active Active
- 2008-05-01 PL PL08754187T patent/PL2155229T3/pl unknown
- 2008-05-01 NZ NZ580967A patent/NZ580967A/en unknown
- 2008-05-01 CA CA002685853A patent/CA2685853A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-01 WO PCT/US2008/005655 patent/WO2008137054A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-10-15 IL IL201563A patent/IL201563A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-10-30 US US12/609,998 patent/US20100111902A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-17 HK HK10107847.8A patent/HK1141444A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-14 HR HR20110273T patent/HRP20110273T1/hr unknown
- 2011-04-15 CY CY20111100380T patent/CY1111422T1/el unknown
- 2011-11-22 US US13/302,868 patent/US20120076757A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11513982A (ja) * | 1995-10-23 | 1999-11-30 | セラテック・インコーポレーテッド | グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドの経頬送達 |
JP2002540141A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | シーマ・ラブス・インコーポレイテッド | 舌下、頬発泡薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ580967A (en) | 2012-04-27 |
JP5611033B2 (ja) | 2014-10-22 |
AU2008248228B2 (en) | 2012-10-18 |
CN101674843A (zh) | 2010-03-17 |
US20120076757A1 (en) | 2012-03-29 |
ATE495753T1 (de) | 2011-02-15 |
MX2009011784A (es) | 2009-11-13 |
HK1141444A1 (en) | 2010-11-12 |
CY1111422T1 (el) | 2015-08-05 |
HRP20110273T1 (hr) | 2011-05-31 |
EP2316472A1 (en) | 2011-05-04 |
DE602008004656D1 (de) | 2011-03-03 |
EP2155229A2 (en) | 2010-02-24 |
CA2685853A1 (en) | 2008-11-13 |
IL201563A0 (en) | 2010-05-31 |
PL2155229T3 (pl) | 2011-06-30 |
DK2155229T3 (da) | 2011-05-09 |
EP2155229B1 (en) | 2011-01-19 |
AU2008248228A1 (en) | 2008-11-13 |
WO2008137054A3 (en) | 2009-06-04 |
WO2008137054A2 (en) | 2008-11-13 |
US20100111902A1 (en) | 2010-05-06 |
SI2155229T1 (sl) | 2011-05-31 |
IL201563A (en) | 2013-05-30 |
ES2359875T3 (es) | 2011-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5611033B2 (ja) | ポリペプチドの経粘膜送達組成物 | |
US20220143146A1 (en) | Peptide yy pharmaceutical formulations, compositions, and methods | |
US5766620A (en) | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides | |
RU2493868C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ чГР, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | |
EP1791553B1 (en) | Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists | |
RU2327484C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для назального всасывания | |
JP3414539B2 (ja) | 経鼻吸収用組成物 | |
JP2021520391A (ja) | 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物 | |
JP2008530070A (ja) | 薬物の経粘膜投与に有用な新規な医薬組成物 | |
US20100291160A1 (en) | Pharmaceutical system for trans-membrane delivery | |
CN101151048A (zh) | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 | |
CA2235402A1 (en) | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents | |
JPH07165613A (ja) | 経鼻吸収薬物用キャリヤおよび生理活性ペプチド組成物 | |
JP2802488B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
CN106924721B (zh) | 经口腔黏膜给药的含人甲状旁腺激素的药物组合物 | |
US8058236B2 (en) | Aqueous inhalation pharmaceutical composition | |
JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
US20210251886A1 (en) | Oral mucosal delivery systems comprising monophasic concentrate of teriparatide | |
JPS63250318A (ja) | 口腔内に適用する製剤 | |
AT396331B (de) | Verfahren zur herstellung einer octreotid enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzung | |
CN106924723A (zh) | 经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽‑1类似物的药物组合物 | |
MXPA98003137A (en) | Mouth-release of insulinotropic peptides like gluca |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130226 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130521 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130911 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130919 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131021 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140902 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5611033 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |