JP2021502074A - 腫瘍遺伝子変異量の正規化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月3日に出願された米国仮出願第62/581,563号に基づく優先権を主張し、この仮出願は、参照によりすべての目的で本明細書に全体的に組み込まれる。
腫瘍は、細胞の異常な増殖である。細胞、例えば、腫瘍細胞が死滅すると、断片化DNAが体液中に放出されることが多い。よって、体液中の無細胞DNAの一部は、腫瘍DNAである。腫瘍は、良性である場合も悪性である場合もある。悪性腫瘍は、がんと称されることが多い。
(1)試験試料中の無細胞核酸をシーケンシングすることによって得られたシーケンシングリードを、通信ネットワークを通じて受容する通信インターフェース、ならびに
(2)通信インターフェースと通信するコンピューターであって、1つまたは複数のコンピュータープロセッサーと、1つまたは複数のコンピュータープロセッサーによる実行の際に:
(a)核酸シーケンサーによって得られたシーケンシングリードを、通信ネットワークを通じて受容するステップと;
(b)試験試料由来のシーケンシングリードに存在する変異の数、および試験試料由来のシーケンシングリード中で最も多く示される1つまたは複数の変異に基づくマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと;
(c)試験試料中のがん遺伝子変異量の指標を決定するために、試験試料中に存在する変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および試験試料のマイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップ
とを含む方法を実施する、マシン実行可能コードを含むコンピューター可読媒体とを含むコンピューター
を含むシステムをさらに提供する。
対象は、動物、例えば、哺乳類種(好ましくは、ヒト)または鳥類(例えば、トリ)種、または他の生物、例えば、植物を指す。より詳細には、対象は、脊椎動物、例えば、マウス、霊長類、類人猿またはヒトなどの哺乳動物である。動物は、家畜、競技用動物、およびペットを含む。対象は、健康な個体、疾患もしくは疾患に対する素因を有するかもしくは疾患もしくは疾患に対する素因を有することが疑われる個体、または治療を必要とするかもしくは治療を必要とすることが疑われる個体であり得る。
詳細な説明
I.一般
II.腫瘍遺伝子変異量の決定および正規化
試験試料の腫瘍遺伝子変異量は、平均より2変異量多いかまたは5/3、すなわち平均の167%として表すことができる。
III.免疫療法
IV.他の適用
V.コンピューターによる実行
VI.方法の一般的特徴
1.試料
2.増幅
3.バーコード
4.シーケンシング
採血、輸送、および血漿の単離
バイオインフォマティクス分析およびバリアントの検出
Claims (54)
- がん型またはがん型の徴候を有する対象由来の無細胞核酸の試験試料における腫瘍遺伝子変異量の指標を提供する方法であって、
(a)無細胞核酸の前記試験試料中に存在する変異の数、および無細胞核酸の前記試験試料中で最も多く示される1つまたは複数の変異に基づくマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと、
(b)前記試験試料中のがん遺伝子変異量の指標を決定するために、前記試料中に存在する前記変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および前記試験試料の前記マイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップ
とを含む、方法。 - 対照試料中に存在する前記変異の数が、平均である、請求項1に記載の方法。
- 前記ビンが、20%以下、10%以下または5%以下の幅を有する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記試料中に存在する前記変異の数が、閾値を超えているかどうかを決定するステップをさらに含み、前記閾値が、免疫療法に正に応答する傾向がある対象を示すように設定される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記正規化するステップが、前記試験試料中の前記変異の数を、前記対照試料中の変異の平均数で除することを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記正規化するステップが、無細胞核酸の前記試験試料中の変異の前記決定された数から、前記ビン内の前記対照試料中の変異の数の平均を減算することを含む、請求項1から4に記載の方法。
- 前記対照試料中に存在する変異の前記平均数を減じた無細胞核酸の前記試験試料中の前記変異の数を、前記対照試料中に存在する前記変異の数の標準偏差で除し、Zスコアを算出するステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記平均が、平均値である、請求項7に記載の方法。
- 正規化するステップが、少なくとも10、50、100または500個の対照試料中の変異の数の平均および広がりを決定することと、前記試験試料中の前記平均からの偏差の標準スコアを決定することと、前記標準スコアが閾値数を超えているかどうかを決定することとを含む、請求項1から4に記載の方法。
- 前記平均が、平均値、中央値または最頻値である、請求項9に記載の方法。
- 前記広がりが、分散、標準偏差、または四分位範囲として表される、請求項9に記載の方法。
- 偏差の前記標準スコアが、Zスコアである、請求項9に記載の方法。
- 前記正規化するステップが、無細胞核酸の前記試験試料中の変異の前記決定された数を、同じビン内の前記対照試料中に存在する変異の前記平均数で除することをさらに含む、請求項1から4に記載の方法。
- 前記正規化するステップが、マイナー対立遺伝子比率の複数のビンに存在する変異の数の値を保存するためにプログラムされたコンピューターにおいて実施される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記保存される値が、前記複数のビンのそれぞれに存在する前記変異の数の平均値および標準偏差である、請求項13に記載の方法。
- 前記対象における腫瘍遺伝子変異量の標準スコア、および前記標準スコアが、免疫療法に対する応答性と一致して、対照対象に対する閾値を超えているかどうかを決定するステップを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- (a)が、前記試験試料中の無細胞核酸分子の配列を決定することと、前記試料中に存在する前記変異の数および前記マイナー対立遺伝子比率を特定するために、得られた配列を対応する参照配列と比較することとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記参照配列が、hG19またはhG38である、請求項17に記載の方法。
- 前記対照試料が、少なくとも25、50、100、200または500個の対照試料を含む、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも50,000、100,000または150,000ヌクレオチドが、前記無細胞核酸のセグメントにおいてシーケンシングされる、請求項15に記載の方法。
- ステップ(a)が、前記試料中に存在するかまたは存在することが疑われる前記型のがんにおいて生じることが既知の所定の変異のパネルの有無を決定することを含み、必要に応じて、前記変異が、コード化タンパク質の配列に影響を及ぼす体細胞変異である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)が、アダプターを前記無細胞核酸に連結させることと、前記アダプターに結合するプライマーから前記無細胞核酸を増幅することと、前記増幅された核酸をシーケンシングすることとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記シーケンシングするステップが、ブリッジ増幅シーケンシング、パイロシーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ペアエンドシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシングまたは単分子リアルタイムシーケンシングである、請求項1に記載の方法。
- 対象を処置する方法であって、
(a)無細胞核酸の試験試料中に存在する変異の数、および無細胞核酸の前記試験試料中で最も多く示される1つまたは複数の変異に基づくマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと、
(b)前記試験試料中のがん遺伝子変異量の指標を決定するために、前記試料中に存在する前記変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および前記試験試料の前記マイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップと、
(c)腫瘍遺伝子変異量の前記指標が閾値を超える場合、免疫療法を前記対象に投与するステップ
とを含む、方法。 - 各対象における腫瘍遺伝子変異量の指標を決定するために複数の対象で実施され、前記閾値を下回る腫瘍遺伝子変異量の前記指標を有する対象よりも高い比率の、閾値を超えるがん遺伝子変異量の前記指標を有する対象が、前記がんに対する免疫療法を受ける、請求項24に記載の方法。
- 前記指標が第1の閾値を超えるすべての対象が免疫療法を受け、前記指標が第2の閾値を下回るすべての対象が免疫療法を受けない、請求項25に記載の方法。
- 前記指標が、Zスコアである、請求項24または25に記載の方法。
- 前記免疫療法が、チェックポイントインヒビター抗体の投与を含む、請求項24または25に記載の方法。
- 前記免疫療法が、PD−1、PD−2、PD−L1、PD−L2、CTLA−40、OX40、B7.1、B7He、LAG3、CD137、KIR、CCR5、CD27、またはCD40に対する抗体の投与を含む、請求項24または25に記載の方法。
- 前記免疫療法が、炎症促進性サイトカインの投与を含む、請求項24または25に記載の方法。
- 前記免疫療法が、前記がん型に対するT細胞の投与を含む、請求項24または25に記載の方法。
- 前記がん型が、固形腫瘍である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がん型が、腎がん、中皮腫、軟組織がん、原発性CNSがん、甲状腺がん、肝がん、前立腺がん、膵がん、CUP、神経内分泌がん、NSCLC、胃食道がん、頭頚部がん、SCLC、乳がん、黒色腫、胆管腺がん、婦人科系がん、結腸直腸がんまたは尿路上皮がんである、請求項1から32のいずれかに記載の方法。
- 前記がん型が、造血器悪性腫瘍である、請求項1から32のいずれかに記載の方法。
- 前記がん型が、白血病またはリンパ腫である、請求項33に記載の方法。
- がんを有する対象を処置する方法であって、免疫療法剤を前記対象に投与するステップを含み、前記対象が、
(a)前記対象由来の無細胞核酸の試験試料中に存在する変異の数、および無細胞核酸の前記試験試料中で最も多く示される前記変異に対するマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと、
(b)前記対象の前記試料中の腫瘍遺伝子変異量の指標を決定するために、前記試料中に存在する前記変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および前記試験試料の前記マイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップであって、前記対象が、閾値を超える腫瘍遺伝子変異量を有することが決定される、ステップと
によって決定された前記対象のがん遺伝子変異量の前記指標から、免疫療法に対して特定されている、方法。 - がんを有する対象を処置する方法であって、
各対象に対して、前記対象由来の試料の腫瘍遺伝子変異量の指標を受容するステップを含み、腫瘍遺伝子変異量の前記指標が、
(a)前記対象由来の試料の無細胞核酸の試験試料中に存在する変異の数、および前記試験試料の無細胞核酸の前記試験試料中で最も多く示される前記変異に対するマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと、
(b)前記対象の前記試料中の腫瘍遺伝子変異量の前記指標を決定するために、前記試料中に存在する前記変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および前記試験試料の前記マイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップと、
(c)免疫療法を、腫瘍遺伝子変異量が閾値を超えることが決定された少なくとも1つの対象に投与するステップと
によって決定される、方法。 - 試験試料中の無細胞核酸をシーケンシングすることによって得られたシーケンシングリードを、通信ネットワークを通じて受容する通信インターフェース、ならびに
前記通信インターフェースと通信するコンピューターであって、1つまたは複数のコンピュータープロセッサーと、前記1つまたは複数のコンピュータープロセッサーによる実行の際に、
(a)核酸シーケンサーによって得られた前記シーケンシングリードを、前記通信ネットワークを通じて受容するステップと、
(b)前記試験試料由来の前記シーケンシングリードに存在する変異の数、および前記試験試料由来のシーケンシングリード中で最も多く示される1つまたは複数の変異に基づくマイナー対立遺伝子比率を決定するステップと、
(c)前記試験試料中のがん遺伝子変異量の指標を決定するために、前記試験試料中に存在する前記変異の数を、同じがん型を有する他の対象由来の対照試料中に存在する変異の数および前記試験試料の前記マイナー対立遺伝子比率を含むマイナー対立遺伝子比率のビン内のマイナー対立遺伝子比率に対して正規化するステップと
を含む方法を実施する、マシン実行可能コードを含むコンピューター可読媒体とを含むコンピューター
を含むシステム。 - 前記核酸シーケンサーが、対象に由来する無細胞DNA分子から得られたシーケンシングライブラリーをシーケンシングし、前記シーケンシングライブラリーが、前記無細胞DNA分子およびバーコードを含むアダプターを含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記核酸シーケンサーが、前記シーケンシングライブラリーに関するシーケンシングバイシンセシスを実施して、前記シーケンシングリードを得る、請求項38に記載のシステム。
- 前記核酸シーケンサーが、前記シーケンシングライブラリーに関するパイロシーケンシング、単分子シーケンシング、ナノポアシーケンシング、半導体シーケンシング、シーケンシングバイライゲーションまたはシーケンシングバイハイブリダイゼーションを実施して、前記シーケンシングリードを得る、請求項38に記載のシステム。
- 前記核酸シーケンサーが、前記シーケンシングライブラリーに由来するクローン単一分子アレイを使用して、前記シーケンシングリードを得る、請求項38に記載のシステム。
- 前記核酸シーケンサーが、前記シーケンシングライブラリーをシーケンシングして前記シーケンシングリードを得るためのマイクロウェルのアレイを有するチップを含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記コンピューター可読媒体が、メモリー、ハードドライブまたはコンピューターサーバーを含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記通信ネットワークが、遠距離通信ネットワーク、インターネット、エクストラネット、またはイントラネットを含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記通信ネットワークが、分散コンピューティングが可能な1つまたは複数のコンピューターサーバーを含む、請求項38に記載のシステム。
- 分散コンピューティングが、クラウドコンピューティングである、請求項46に記載のシステム。
- 前記コンピューターが、前記核酸シーケンサーから遠隔設置されているコンピューターサーバー上に設置されている、請求項38に記載のシステム。
- 前記シーケンシングライブラリーが、試料を1つまたは複数の試料から識別する試料バーコードをさらに含む、請求項39に記載のシステム。
- ネットワークを通じて、前記コンピューターと通信する電子ディスプレイであって、(a)〜(c)を実施した際の結果を表示するためのユーザーインターフェースを含む電子ディスプレイをさらに含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記ユーザーインターフェースが、グラフィカルユーザーインターフェース(GUI)またはウェブベースユーザーインターフェースである、請求項50に記載のシステム。
- 前記電子ディスプレイが、パーソナルコンピューターにおいて存在する、請求項51に記載のシステム。
- 前記電子ディスプレイが、インターネット対応コンピューターにおいて存在する、請求項51に記載のシステム。
- 前記インターネット対応コンピューターが、前記コンピューターから遠隔した位置に設置されている、請求項53に記載のシステム。
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