JP2022512848A - エピジェネティック区画アッセイを較正するための方法、組成物およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年10月31日出願の米国仮特許出願第62/753,826号に基づいて優先権を主張するものである。
がんは、世界的に疾患の主要な原因である。毎年世界中で数千万人ががんと診断され、半数よりも多くが最終的にがんにより死亡する。多くの国で、がんは、心血管疾患に次いで2番目に多い死因として位置付けられている。多くのがんについて、早期検出が転帰の改善に関連付けられる。
ある態様では、本開示は、ポリヌクレオチドの試料中の核酸分子のエピジェネティック状態に基づく区画を評価するための方法であって、a)エピジェネティック対照核酸分子のセットをポリヌクレオチドの試料中の核酸分子に添加し、それにより、スパイクイン試料を作製するステップと、b)スパイクイン試料の少なくとも1つのサブセットの核酸分子を複数の区画化セットに区画するステップと、c)複数の区画化セットから分子の少なくとも1つのサブセットを富化させて、富化された分子のセットを生成するステップであって、富化された分子のセットが、エピジェネティック対照核酸分子の群およびポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群を含む、ステップと、d)富化された分子のセットの少なくとも1つのサブセットをシーケンシングして、シーケンシングリードのセットを作製するステップと、e)エピジェネティック対照核酸分子の1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、f)1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップとを含む方法を提供する。
本開示の理解を容易にするために、最初に特定の用語を以下に定義する。以下の用語および他の用語についての追加的な定義が本明細書を通して記載されている場合がある。下記の用語の定義が参照により組み込まれる出願または特許の定義と相反する場合には、用語の意味を理解するために本出願に記載の定義が使用されるべきである。
(i)1つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを1 CGスコアと称することができる)、
(ii)2つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを2 CGスコアと称することができる)、
(iii)3つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを3 CGスコアと称することができる)、
(iv)4つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを4 CGスコアと称することができる)、および
(v)5つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを5 CGスコアと称することができる)。
I.概要
ゲノム/エピジェネティック区画に基づく方法により、1つのアッセイでの多数の分析物についての同時シグナル検出が可能になり得る。しかし、区画に基づく分析物の検出されたシグナルは分解能が不十分なものであり得、シグナルの感度および特異度を変更する可変アッセイ条件に供される。リキッドバイオプシーアッセイの感度を上昇させる一方で、プロセス中の循環核酸(元の材料)またはデータの喪失を低減することが望ましい。本明細書に記載の1つまたは複数の対照を使用することによってアッセイ変動性を制御することにより、異なる実験にわたって結果を比較する能力を提供することも望ましい。
(a)MeCP2は、5-メチル-シトシンに、修飾されていないシトシンよりも優先的に結合するタンパク質である;
(b)RPL26、PRP8およびDNAミスマッチ修復タンパク質MHS6は、5-ヒドロキシメチル-シトシンに、修飾されていないシトシンよりも優先的に結合する;
(c)FOXK1、FOXK2、FOXP1、FOXP4およびFOXI3は、5-ホルミル-シトシンに、修飾されていないシトシンよりも好んで結合する(Iurlaro et al., Genome Biol. 14, R119 (2013));ならびに
(d)1つまたは複数のメチル化ヌクレオチド塩基に特異的な抗体。
高メチル化区画化セット(すなわち、高度にメチル化された区画化セット)において、
(i)1つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを1 CGスコアと称することができる)、
(ii)2つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを2 CGスコアと称することができる)、
(iii)3つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを3 CGスコアと称することができる)、
(iv)4つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを4 CGスコアと称することができる)および
(v)5つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを5 CGスコアと称することができる)。
高メチル化区画化セット(すなわち、高度にメチル化された区画化セット)において、
(vi)1つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを1 CGスコアと称することができる)、
(vii)2つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを2 CGスコアと称することができる)、
(viii)3つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを3 CGスコアと称することができる)、
(ix)4つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを4 CGスコアと称することができる)および
(x)5つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを5 CGスコアと称することができる)。
高メチル化区画化セット(すなわち、高度にメチル化された区画化セット)において、
(xi)1つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを1 CGスコアと称することができる)、
(xii)2つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを2 CGスコアと称することができる)、
(xiii)3つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを3 CGスコアと称することができる)、
(xiv)4つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを4 CGスコアと称することができる)および
(xv)5つのメチルCG(エピジェネティック区画スコアを5 CGスコアと称することができる)。
II.エピジェネティック対照核酸分子
III.方法の一般的な特色
A.試料
B.タグ付け
C.増幅
D.富化
E.シーケンシング
F.解析
IV.コンピュータシステム
V.適用
A.がんおよび他の疾患
B.治療および関連する施行
無細胞DNA試料の区画の評価
患者由来の無細胞DNA試料を本実施例において解析する。無細胞DNA試料とエピジェネティック対照核酸分子のセットを組み合わせることによってスパイクイン試料を創出する。本実施例では、エピジェネティック対照核酸分子は二本鎖DNA分子であり、エピジェネティック対照核酸分子のセットはエピジェネティック対照核酸分子の6つの異なるサブセット(サブセット1~サブセット6)のプールである。サブセット1、サブセット2、サブセット3、サブセット4、サブセット5およびサブセット6は、エピジェネティック修飾領域内にメチル化シトシン(5-メチルシトシン)を0個、1個、3個、5個、7個、および9個有するエピジェネティック対照核酸分子を含む。エピジェネティック対照核酸分子はエピジェネティック修飾領域の一方の末端に分子バーコードを有し、エピジェネティック状態バーコードはエピジェネティック修飾領域の両末端に存在する。本実施例で使用する分子バーコードは一意的分子バーコードである、すなわち、各エピジェネティック対照核酸分子が別個の分子バーコードを有する。
(実施例2)
無細胞DNA試料の区画の評価
Claims (95)
- エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットを含むエピジェネティック対照核酸分子のセットであって、
前記エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットのうちの1つのサブセットが、エピジェネティック修飾領域を含む複数のエピジェネティック対照核酸分子を含む、
エピジェネティック対照核酸分子のセット。 - 前記エピジェネティック対照核酸分子が、識別子領域をさらに含む、請求項1に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記識別子領域が、前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の片側または両側に存在する、請求項2に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 少なくとも1つのサブセット内の前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを少なくとも1つ含む、上記請求項のいずれかに記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記サブセットが、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを同数有するエピジェネティック対照核酸分子を含む、請求項4に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 第1のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数が、第2のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数と異なる、請求項4に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記識別子領域が、分子バーコードを含む、請求項2に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記2つまたはそれよりも多くのサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、同一の核酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記識別子領域が、少なくとも1つのエピジェネティック状態バーコードをさらに含む、請求項2に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記識別子領域が、1つまたは複数のプライマー結合部位を含む、請求項2に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 第1のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、第2のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の核酸配列とは区別可能な核酸配列を含む、請求項1または2に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記エピジェネティック修飾が、DNAメチル化である、前記請求項のいずれか一項に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドが、メチル化ヌクレオチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-メチルシトシンを含む、請求項13に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-ヒドロキシメチルシトシンを含む、請求項13に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、等モル濃度で存在する、請求項1に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、非等モル濃度で存在する、請求項1に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記サブセットのうちの少なくとも1つにおける前記エピジェネティック対照核酸分子内のメチル化ヌクレオチドの数が、0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも40個または少なくとも50個である、請求項13に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子が、ラムダファージDNA、ヒトゲノム領域またはその両方の組合せに対応する配列を含む、請求項1に記載のエピジェネティック対照核酸分子のセット。
- (i)エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットを含むエピジェネティック対照核酸分子のセットであって、
前記エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットのうちの1つのサブセットが、エピジェネティック修飾領域を含む複数のエピジェネティック対照核酸分子を含む、エピジェネティック対照核酸分子のセットと、
(ii)対象由来のポリヌクレオチドの試料中の核酸分子のセットと
を含む、核酸の集団。 - 前記エピジェネティック対照核酸分子が、識別子領域をさらに含む、請求項20に記載の核酸の集団。
- 前記識別子領域が、前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の片側または両側に存在する、請求項21に記載の核酸の集団。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを少なくとも1つ含む、上記請求項のいずれかに記載の核酸の集団。
- 前記サブセットが、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを同数有するエピジェネティック対照核酸分子を含む、請求項23に記載の核酸の集団。
- 第1のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数が、第2のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数と異なる、請求項23に記載の核酸の集団。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記識別子領域が、分子バーコードを含む、請求項21に記載の核酸の集団。
- 前記2つまたはそれよりも多くのサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、同一の核酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の核酸の集団。
- 前記識別子領域が、少なくとも1つのエピジェネティック状態バーコードをさらに含む、請求項21に記載の核酸の集団。
- 前記識別子領域が、1つまたは複数のプライマー結合部位を含む、請求項21に記載の核酸の集団。
- 第1のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、第2のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の核酸配列とは区別可能な核酸配列を含む、請求項20または21に記載の核酸の集団。
- 前記エピジェネティック修飾が、DNAメチル化である、前記請求項のいずれか一項に記載の核酸の集団。
- 前記エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドが、メチル化ヌクレオチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の核酸の集団。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-メチルシトシンを含む、請求項32に記載の核酸の集団。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-ヒドロキシメチルシトシンを含む、請求項32に記載の核酸の集団。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、等モル濃度で存在する、請求項20に記載の核酸の集団。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、非等モル濃度で存在する、請求項20に記載の核酸の集団。
- 前記サブセットのうちの少なくとも1つにおける前記エピジェネティック対照核酸分子内のメチル化ヌクレオチドの数が、0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも40個または少なくとも50個である、請求項32に記載の核酸の集団。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子が、ラムダファージDNA、ヒトゲノム領域またはその両方の組合せに対応する配列を含む、請求項20に記載の核酸の集団。
- ポリヌクレオチドの試料中の核酸分子のエピジェネティック状態に基づく区画を評価するための方法であって、
a.エピジェネティック対照核酸分子のセットを前記ポリヌクレオチドの試料中の前記核酸分子に添加し、それにより、スパイクイン試料を作製するステップと、
b.前記スパイクイン試料の少なくとも1つのサブセットの核酸分子を複数の区画化セットに区画するステップと、
c.前記複数の区画化セットから分子の少なくとも1つのサブセットを富化させて、富化された分子のセットを生成するステップであって、前記富化された分子のセットが、エピジェネティック対照核酸分子の群および前記ポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群を含む、ステップと、
d.前記富化された分子のセットの少なくとも1つのサブセットをシーケンシングして、シーケンシングリードのセットを作製するステップと、
e.前記エピジェネティック対照核酸分子の1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、前記シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
f.前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと
を含む方法。 - ポリヌクレオチドの試料中の核酸分子のエピジェネティック状態に基づく区画を評価するための方法であって、
a.エピジェネティック対照核酸分子のセットを前記ポリヌクレオチドの試料中の前記核酸分子に添加し、それにより、スパイクイン試料を作製するステップと、
b.前記スパイクイン試料の少なくとも1つのサブセットの核酸分子を複数の区画化セットに区画するステップと、
c.前記複数の区画化セットから分子の少なくとも1つのサブセットを富化させて、富化された分子のセットを生成するステップであって、前記富化された分子のセットが、エピジェネティック対照核酸分子の群および前記ポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群を含み、前記ポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群が、内在性対照分子のセットを含む、ステップと、
d.前記富化された分子のセットの少なくとも1つのサブセットをシーケンシングして、シーケンシングリードのセットを作製するステップと、
e.前記エピジェネティック対照核酸分子および前記内在性対照分子のセットについて1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、前記シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
f.前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと
を含む方法。 - ポリヌクレオチドの試料中の核酸分子のエピジェネティック状態に基づく区画を評価するための方法であって、
a.前記ポリヌクレオチドの試料の少なくとも1つのサブセット由来の核酸分子を複数の区画化セットに区画するステップと、
b.前記複数の区画化セットから分子の少なくとも1つのサブセットを富化させて、富化された分子のセットを生成するステップであって、前記富化された分子のセットが、前記ポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群を含み、前記ポリヌクレオチドの試料由来の核酸分子の群が、内在性対照分子のセットを含む、ステップと、
c.前記富化された分子のセットの少なくとも1つのサブセットをシーケンシングして、複数のシーケンシングリードを作製するステップと、
d.前記内在性対照分子のセットについて1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、前記シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
e.前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと
を含む方法。 - 前記複数の区画化セットのうちのある1つの区画化セット内の核酸分子に、タグのセットを用いてタグ付けして、タグ付けされた核酸分子の集団を作製するステップであって、前記タグ付けされた核酸分子が、1つまたは複数のタグを含む、ステップをさらに含む、請求項39、40または41に記載の方法。
- 前記複数の区画化セットのうちの第1の区画化セットに使用される前記タグのセットが、前記複数の区画化セットのうちの第2の区画化セットに使用される前記タグのセットと異なる、請求項42に記載の方法。
- 前記タグのセットを前記核酸分子に、アダプターを前記核酸分子にライゲーションすることによって付着させ、前記アダプターが、1つまたは複数のタグを含む、請求項43に記載の方法。
- g)(i)前記エピジェネティック対照核酸分子および/または前記内在性対照分子のセットの前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアが前記対応するエピジェネティック区画カットオフの範囲内に入る場合には、成功と分類するか、または、(ii)前記エピジェネティック対照分子および/または前記内在性対照分子のセットの前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアのうちの少なくとも1つが前記対応するエピジェネティック区画カットオフの範囲外である場合には、失敗に分類するステップをさらに含む、請求項39、40または41に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子のセットが、エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットを含み、
前記エピジェネティック対照核酸分子の2つまたはそれよりも多くのサブセットのうちの1つのサブセットが、エピジェネティック修飾領域を含む複数のエピジェネティック対照核酸分子を含む、請求項39または40に記載の方法。 - 前記エピジェネティック対照核酸分子が、識別子領域をさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 前記識別子領域が、前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の片側または両側に存在する、請求項47に記載の方法。
- 少なくとも1つのサブセット内の前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、エピジェネティック修飾を有する少なくとも1つヌクレオチドを含む、上記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記サブセットが、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを同数有するエピジェネティック対照核酸分子を含む、請求項49に記載の方法。
- 第1のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数が、第2のサブセット内のエピジェネティック修飾を有するヌクレオチドの数と異なる、請求項49に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記識別子領域が、分子バーコードを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記2つまたはそれよりも多くのサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、同一の核酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記識別子領域が、少なくとも1つのエピジェネティック状態バーコードをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記識別子領域が、1つまたは複数のプライマー結合部位を含む、請求項47に記載の方法。
- 第1のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、第2のサブセット内の前記複数のエピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域の核酸配列とは区別可能な核酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記エピジェネティック修飾が、DNAメチル化である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドが、メチル化ヌクレオチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-メチルシトシンを含む、請求項58に記載の方法。
- 前記メチル化ヌクレオチドが、5-ヒドロキシメチルシトシンを含む、請求項58に記載の方法。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、等モル濃度で存在する、請求項46に記載の方法。
- エピジェネティック対照核酸分子の各サブセットが、非等モル濃度で存在する、請求項46に記載の方法。
- 前記サブセットのうちの少なくとも1つにおける前記エピジェネティック対照核酸分子内のメチル化ヌクレオチドの数が、0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも40個または少なくとも50個である、請求項58に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子が、ラムダファージDNAのゲノム領域、ヒトのゲノム領域、またはその両方の組合せに対応する配列を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記エピジェネティック状態が、前記核酸分子のメチル化レベルである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の区画化セットが、前記核酸分子のメチル化レベルに基づいて区画された前記スパイクイン試料の核酸分子を含む、請求項39、40または41に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、約160bpの長さで構成される、請求項46に記載の方法。
- 前記複数の富化された分子のシーケンシングを核酸シーケンサーによって実施する、請求項39、40または41に記載の方法。
- 前記核酸シーケンサーが次世代シーケンサーである、請求項68に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子の前記エピジェネティック修飾領域が、非ヒトゲノムに対応する核酸配列を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドの試料が、DNAの試料、RNAの試料、ポリヌクレオチドの試料、無細胞DNAの試料、および無細胞RNAの試料からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドの試料が、無細胞DNAである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記サブセットのうちの少なくとも1つにおける前記エピジェネティック対照核酸分子内のメチル化ヌクレオチドの数が、0個、2個、4個、6個、8個、10個、12個、14個、少なくとも16個、少なくとも20個、少なくとも30個、少なくとも40個または少なくとも50個である、請求項72に記載の方法。
- 前記無細胞DNAが、1ngから500ngの間である、請求項72に記載の方法。
- 前記エピジェネティック対照核酸分子が、1フェムトモルから200フェムトモルの間である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記区画が、前記核酸分子を、エピジェネティック修飾を有するヌクレオチドを含む核酸分子に優先的に結合する結合性物質に対する前記核酸分子の示差的な結合親和性に基づいて区画することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドの試料中の核酸分子をエピジェネティック状態に基づいて区画する方法を評価するためのシステムであって、
通信ネットワークを通じて、核酸シーケンサーによって生成されたスパイクイン試料のシーケンシングリードのセットを受信する通信インターフェースであって、
前記シーケンシングリードのセットが、(i)前記試料を起源とするポリヌクレオチドから生成されたシーケンシングリードの少なくともある1つの第1の集団であって、前記第1の集団由来のシーケンシングリードが、タグ配列および前記試料を起源とするポリヌクレオチドに由来する配列を含む、第1の集団;および(ii)エピジェネティック対照核酸分子から生成されたシーケンシングリードの少なくともある1つの第2の集団であって、前記第2の集団から生成されたシーケンシングリードが、エピジェネティック修飾領域および必要に応じて識別子領域を含む、第2の集団を含む、通信インターフェースと、
前記通信インターフェースと通信するコンピュータであって、1つまたは複数のコンピュータプロセッサ、および、前記1つまたは複数のコンピュータプロセッサにより実行されると、
(i)前記通信ネットワークを通じて、前記核酸シーケンサーによるシーケンシングリードの前記第1の集団および第2の集団由来のシーケンシングリードのセットを受信するステップと、
(ii)前記エピジェネティック対照核酸分子および/または内在性対照分子の1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、前記シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
(iii)前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと、
を含む方法をインプリメントする、機械により実行可能なコードを含むコンピュータ可読媒体を含む、コンピュータと
を含む、システム。 - 少なくとも1つの電子プロセッサによって実行されると、少なくとも、
(a)核酸シーケンサーによって生成されたスパイクイン試料のシーケンシングリードのセットを得るステップであって、前記スパイクイン試料が、試料のポリヌクレオチドおよびエピジェネティック対照核酸分子を含み、前記シーケンシングリードのセットが、(i)試料のポリヌクレオチドから生成されたシーケンシングリードの第1の集団および(ii)エピジェネティック対照核酸分子から生成されたシーケンシングリードの第2の集団を含む、ステップと、
(b)前記エピジェネティック対照核酸分子および/または内在性対照分子の1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、前記シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
(c)前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと、
を実施する、非一時的なコンピュータで実行可能な命令を含むコンピュータ可読媒体を含む、またはそれにアクセスすることができるコントローラを含むシステム。 - 少なくとも1つの電子プロセッサによって実行されると、少なくとも、
a.核酸シーケンサーによって生成された試料のシーケンシングリードのセットを得るステップであって、前記シーケンシングリードのセットが、前記試料のポリヌクレオチドから生成されたシーケンシングリードを含む、ステップと、
b.前記内在性対照分子の1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを生成するために、シーケンシングリードのセットの少なくとも1つのサブセットを解析するステップと、
c.前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアを1つまたは複数のエピジェネティック区画カットオフと比較するステップと
を実施する、非一時的なコンピュータで実行可能な命令を含むコンピュータ可読媒体を含む、またはそれにアクセスすることができるコントローラを含むシステム。 - g)前記区画方法の結果の状態を前記エピジェネティック区画スコアの比較に基づいて生成するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記区画方法の結果の状態が、(i)前記エピジェネティック対照核酸分子および/または前記内在性対照分子のセットの前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアが前記対応するエピジェネティック区画カットオフの範囲内に入る場合には成功に分類されるか、または、(ii)前記エピジェネティック対照分子および/または前記内在性対照分子の前記1つまたは複数のエピジェネティック区画スコアのうちの少なくとも1つが前記対応するエピジェネティック区画カットオフの範囲外である場合には失敗に分類される、請求項4に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、区画化セット内の高メチル化エピジェネティック対照核酸分子および/または高メチル化対照分子の数のフラクションまたはパーセンテージを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、区画化セット内の低メチル化エピジェネティック対照核酸分子および/または低メチル化対照分子の数のフラクションまたはパーセンテージを含む、請求項78から80までのいずれか一項に記載のシステム。
- 前記区画化セットが、高メチル化区画化セットである、請求項82または83に記載のシステム。
- 前記区画化セットが、低メチル化区画化セットである、請求項82または83に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、0 CGスコアである、請求項78から80までのいずれか一項に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、hypoスコアである、請求項78から80までのいずれか一項に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、methyl-halfである、請求項78から80までのいずれか一項に記載のシステム。
- 前記エピジェネティック区画スコアが、methyl-5である、請求項78から80までのいずれか一項に記載のシステム。
- 前記0 CGスコアについての前記エピジェネティック区画カットオフが、0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、5%、少なくとも5%または少なくとも10%である、請求項86に記載のシステム。
- 前記hypoスコアについての前記エピジェネティック区画カットオフが、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7%または少なくとも10%である、請求項87に記載のシステム。
- 前記methyl-halfについての前記エピジェネティック区画カットオフが、5、10、15、20、25、30、35または40mCGである、請求項88に記載のシステム。
- 前記methyl-5についての前記エピジェネティック区画カットオフが、5、10、20、30、40または50mCGである、請求項89に記載のシステム。
- 核酸分子の区画に関する情報および/または核酸分子の区画から導き出された情報を必要に応じて含むレポートを作成するステップをさらに含む、請求項39から93までのいずれか一項に記載の方法またはシステム。
- 前記レポートを、試料が由来する対象または健康管理実践者などの第三者に伝達するステップをさらに含む、請求項94に記載の方法またはシステム。
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