JP2021191280A - 癌検出のための血漿中dnaの突然変異解析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年7月20日に出願された2012年6月21日に出願された米国特許仮出願第61/662,878号、発明の名称「癌検出のための血漿中DNAの突然変異解析」;2012年8月13日に出願された米国特許仮出願第61/682,725号、発明の名称「癌検出のための血漿中DNAの突然変異解析」;2012年8月31日に出願された米国特許仮出願第61/695,795号、発明の名称「癌検出のための血漿中DNAの突然変異解析」;および2012年10月8日に出願された米国特許仮出願第61/711,172号、発明の名称「癌検出のための血漿中DNAの突然変異解析」の優先権の利益を主張し、これらの出願は、全目的のためにその全文を参照することにより本明細書に組み入れられる。
実施形態は、同対象の構成的DNAのものと比較したときに、癌のスクリーニングまたはモニターを行う対象の生物試料(例えば、血漿または血清)の体細胞突然変異の発生頻度を観察し得る。ランダムシークエンシングは、これらの発生頻度を測定するために使用され得る。パラメーターは、これらの発生頻度から算出され、癌レベルの分類決定のために使用され得る。偽陽性は、異型配列リード(タグ)の少なくとも特定数を有するいずれかの異型座位を必要とすることにより選別され、それゆえ、より正確なパラメーターが得られ得る。種々の異型座位の相対的発生頻度は、患者の腫瘍不均一性レベルを決定するために、解析され得る。
本明細書において使用される場合、「座位(locus)」またはその複数形の「座位(loci)」という用語は、ゲノム上で変異を有することがあり得るあらゆる長さのヌクレオチド(または塩基対)の位置またはアドレスである。「ビン」はゲノム中の所定の長さの領域である。複数のビンが同一の第1の長さ(解像度)を有してもよく、異なる複数のビンが同一の第2の長さを有してもよい。1つの実施形態において、ビンは互いに重複しない。
詳細な説明
突然変異はDNA複製および/またはDNA修復のエラーのため、細胞分裂中に生じ得る。1つの種類のそのような突然変異は一ヌクレオチドの変化を伴い、その変化はゲノムの様々な部分の複数の配列に関わり得る。癌は増殖優位性を獲得した単一癌細胞のクローン増殖に起因すると一般に考えられている。このクローン増殖は祖先癌細胞を起源とする全ての癌細胞において突然変異(例えば、一ヌクレオチド突然変異)の蓄積をもたらすことになる。これらの子孫腫瘍細胞は一組の突然変異(例えば、一ヌクレオチド突然変異)を共有する。本明細書に記載されるように、癌関連一ヌクレオチド突然変異は癌患者の血漿/血清において検出可能である。
図1は本発明の実施形態に従って対象において癌または前癌変化を検出するための方法100のフローチャートである。実施形態により、対象に由来する生物試料中の無細胞性DNAを分析して腫瘍の結果生じる可能性がある無細胞性DNA中の変異を検出することができる。その分析は、健常細胞の一部である多型を考慮するために対象の構成的ゲノムを使用することができ、シークエンシングエラーを考慮することができる。1種類以上のプロセッサーを含むコンピューターシステムを使用して方法100と本明細書に記載される方法のうちのいずれかを全体的または部分的に実行することができる。
以下に、上で考察した様々なゲノムをさらに詳細に説明する。例えば、基準ゲノム、構成的ゲノム、および試料ゲノムを考察する。
基準ゲノム(RG)は対象の半数体ゲノムまたは二倍体ゲノムまたは集団のコンセンサスを指す。基準ゲノムは公知であり、したがって、新しい患者に由来するシークエンシングリードを比較するために使用され得る。患者の試料に由来する配列リードを整列および比較してRGに由来するリード中の変異を特定することができる。半数体ゲノムについては各座位にたった1つのヌクレオチドが存在し、したがって、各座位をヘミ接合性とみなすことができる。二倍体ゲノムについてはヘテロ接合性座位が特定され得、そのような座位は2つのアレルを有し、どちらかのアレルがアラインメントで前記の座位に合致し得る。
対象(例えば、ヒトまたは他の二倍体生物)の構成的ゲノム(CG)はその対象の二倍体ゲノムを指す。CGは、第1アレルが第1ハプロタイプに由来し、異なる第2アレルが第2ハプロタイプに由来する場合にヘテロ接合性座位を表し得る。2つのヘテロ接合性座位をカバーする2つのハプロタイプの構造は公知である必要がないこと、すなわち、一方のヘテロ接合性座位上のどのアレルが別のヘテロ接合性座位のアレルと同一のハプロタイプであるか公知である必要がないことに留意されたい。各ヘテロ接合性座位における2つのアレルの存在そのものが充分であり得る。
試料ゲノム(SG)はRGとCGの場合のように単に半数体ゲノムまたは二倍体ゲノムというわけではない。SGは試料に由来するリードのコレクションであり、CGに相当する構成的DNAに由来するリード、腫瘍DNAに由来するリード、(例えば、細胞分裂により生じる突然変異に起因する)CGと比べた無作為突然変異を示す健常細胞に由来するリード、およびシークエンシングエラーを示す健常細胞に由来するリードを含み得る。どのリードがSGに含まれているのか正確に管理するために様々なパラメーターを使用することができる。例えば、あるアレルが少なくとも5リードを示すことを必要とすることにより、SG中に存在するシークエンシングエラーを減少させることができ、ならびに無作為突然変異に起因するリードを減少させることができる。
幾つかの実施形態により、CGはホモ接合性であるがSG中の少数の種(すなわち、腫瘍DNA)はヘテロ接合性であるヌクレオチド位置を特定することができる。高い深度(例えば、50倍を超えるカバー度)で位置をシークエンシングすると、健常細胞および癌細胞のDNA混合物においてその位置に1または2つのアレルが存在するか検出することができる。2つのアレルがそこで検出されるとき、(1)CGがヘテロ接合性であるか、または(2)CGがホモ接合性であるが、SGがヘテロ接合性であるかのどちらかである。これらの2つのシナリオは主要なアレルと少数派のアレルの相対的な数を調べることによって区別され得る。前者のシナリオであれば、それらの2つのアレルは同様なカウント数であるが、後者のシナリオであれば、それらのカウント数に大きな差が存在する。試験試料に由来するリードの相対的アレル数のこの比較は構成的ゲノムに対して配列タグを比較する1つの実施形態である。方法100の第1座位は、アレルの数が上限閾値(CGにおける多型に対応する閾値)よりも小さく、下限閾値(エラー、および癌状態と関連しないほど充分に低い割合で生じる体細胞突然変異に対応する閾値)よりも大きい場合の座位として決定され得る。したがって、構成的ゲノムと第1座位は同時に決定され得る。
構成的DNAと生物試料由来のDNAの両方のゲノム配列をヒト基準ゲノムと比較することができる。基準ゲノムと比べて構成的DNAよりも多くの変化が血漿試料に存在するとき、癌が生じるより高い見込みがある。1つの実施形態において、基準ゲノム中のホモ接合性座位を試験する。構成的DNAと生物試料由来のDNAの両方におけるヘテロ接合性座位の量を比較する。生物試料のDNAから検出されたヘテロ接合性部位の量が構成的DNAから検出されたヘテロ接合性部位の量を超えるとき、癌が生じるより高い見込みがある。
上で述べたように、前記のアプローチの感度を改善するために大きなゲノム領域(例えば、ゲノム全体)または多数のゲノム領域について多数の無細胞性DNA断片(例えば、血漿中の循環DNA)の中で一ヌクレオチド突然変異を調査することができる。しかしながら、シークエンシングエラーなどの分析エラーがこのアプローチの実現性、正確性、および特異性に影響し得る。ここで、我々はシークエンシングエラーの重要性を例示するために例として大量平行シークエンシングプラットフォームを用いる。Illuminaシークエンシング・バイ・シンセシス(sequencing−by−synthesis)プラットフォームのシークエンシングエラー率は配列決定されたシークエンシングヌクレオチド当たり約0.1%〜0.3%である(Minoche et al. Genome Biol 2011, 12:R112)。シークエンシング・バイ・ライゲーションプラットフォーム(例えば、Life Technologies社のSOLiDプラットフォーム)、Ion Torrent/Ion Proton、半導体シークエンシング、Roche454、一分子シークエンシングプラットフォーム(例えば、Helicos社、Pacific Biosciences社およびnanopore社)を含むあらゆる大量平行シークエンシングプラットフォームを用いることができる。
上に記載したように、ある座位が数えられるべき突然変異(例えば、SNM)として適格であるか決定するために異型(可能性がある突然変異)を裏付けるリードの数に対するカットオフ値Nを使用することができる。そのようなカットオフを使用することにより偽陽性を減らすことができる。以下の考察は異なる座位に対するカットオフの選択の方法を提供する。以下の実施形態において、我々は1つの優勢な癌クローンが存在すると仮定する。様々な量の腫瘍DNAを血漿に放出する複数の癌細胞クローンを含むシナリオのために同様の分析を実施することができる。
血漿中で検出可能な癌関連突然変異の数は、多数のパラメーター、例えば、(1)腫瘍組織中に存在する突然変異の総数が患者の血漿中で検出可能な腫瘍関連突然変異の最大数である、腫瘍組織中の突然変異の数(NT);(2)血漿中の腫瘍由来DNAの分画濃度が高いほど血漿中で腫瘍関連突然変異を検出する機会が高くなる、血漿中の腫瘍由来DNAの分画濃度(f);(3)シークエンス深度とは、配列決定された領域が配列リードによってカバーされる回数のことであり、例えば、10倍の平均シークエンス深度とは配列決定された領域内の各ヌクレオチドが平均して10配列リードによってカバーされるという意味であり、シークエンス深度が増加すると癌関連突然変異を検出する機会が増大することになる、シークエンス深度(D);および(4)本当の癌関連突然変異とシークエンシングエラーを区別するために使用されるカットオフ値である、潜在的癌関連突然変異としてヌクレオチド変化を定義するために血漿中において検出されるそのヌクレオチド変化の最小の回数(r)によって影響を受けることがあり得る。
血漿中DNAシークエンシングデータ中の一ヌクレオチド変化はシークエンシングエラーとアラインメントエラーに起因して生じ得る。偽陽性一ヌクレオチド変化を有するヌクレオチド位置の数は二項分布に基づいて数学的に予想され得る。偽陽性部位(NFP)の数に影響するパラメーターには、(1)シークエンシングエラー率が不正確な配列決定されたヌクレオチドの割合として定義される、シークエンシングエラー率(E);(2)高いシークエンス深度を用いるほど、シークエンシングエラーを示すヌクレオチド位置の数が増加することになる、シークエンス深度(D);(3)潜在的癌関連突然変異を定義するための同一のヌクレオチド変化の最小の出現回数(r);および(4)目的の領域内のヌクレオチド位置の総数(NI)が含まれ得る。
上で考察したように、本当の癌関連突然変異部位とシークエンシングエラーに起因する偽陽性部位の数はシークエンス深度と共に増加することになる。しかしながら、それらの増加率は異なる。それ故、偽陽性部位の数を低い値に保ちつつ本当の癌関連突然変異の検出を最大化するためにシークエンス深度とrの値の選択を利用することが可能である。
目的の領域内において各ヌクレオチドのシークエンス深度は異なる。我々が血漿中において潜在的突然変異を定義するためのヌクレオチド変化の出現回数に固定カットオフ値を適用する場合、より多くの配列リード(すなわち、より高いシークエンス深度)によりカバーされるヌクレオチドが、より低いシークエンス深度を有するヌクレオチドと比較して、腫瘍組織にそのような変化が無い状態でシークエンシングエラーのためにヌクレオチド変異を有すると誤って分類されるより高い確率を有することになる。この問題を克服するための1つの実施形態は、特定のヌクレオチド位置の実際のシークエンス深度および偽陽性変異を呼び出す確率の所望の上限に応じてrのダイナミック・カットオフ値を異なるヌクレオチド位置に適用することである。
図7Aに示されるように、より大きいrの値を用いることを許容することにより、シークエンス深度が高いほど偽陽性部位の数を低く保ちつつ癌関連突然変異の検出感度がより良くなり得る。例えば、110倍のシークエンス深度では6というr値を用いて1,410事例の本当の癌関連突然変異が血漿中において検出され得るが、一方、シークエンス深度が200倍まで増加し、7というr値が適用されると、検出される本当の癌関連突然変異の数は2,600になる。2セットのデータは約20という偽陽性部位の期待数を示すことになる。
上で述べたように、異型座位における配列タグの数を様々な方法で用いてパラメーターを決定することができ、そのパラメーターを閾値と比較して癌のレベルを分類する。ある座位または多数の座位における全てのリードに対する異型リードの分画濃度が、使用することができる別のパラメーターである。以下にパラメーターと閾値を計算する幾つかの例がある。
特定の座位においてCGが第1アレルについてホモ接合性であり、異型アレルが生物試料(例えば、血漿)において見られる場合、分画濃度は2p/(p+q)として計算され得、その式では、pは異型アレルを有する配列タグの数であり、qはCGの第1アレルを有する配列タグの数である。この式は、腫瘍のハプロタイプのうちのわずかに1つが、典型的な事例であるだろうことに、異型を有するということを仮定する。したがって、各ホモ接合性座位について分画濃度を計算することができる。分画濃度の平均をとることができる。別の実施形態において、分画濃度を決定するために数pはそれらの座位の全てについての配列タグの数を含むことができ、数qについても同様である。次に例を説明する。
閾値を決定するために表800を使用することができる。上で述べたように、SNV分析により決定されたSNVの数と分画濃度は癌のレベルに相関する。個別にその閾値を決定することができる。例えば、閾値を決定するために治療前の値を用いることができる。様々な実施形態において、閾値は絶対値の治療前からの相対的変化であり得る。適切な閾値はSNVの数または分画濃度が50%減少した値であり得る。そのような閾値は、表800中の事例のそれぞれについてより低い癌のレベルの分類を提供することになる。そのような閾値はシークエンス深度に左右され得ることに留意されたい。
シークエンシングの深度は少数派(例えば、腫瘍)ゲノムの最小検出閾値の構築にとって重要であり得る。例えば、10半数体ゲノムのシークエンス深度を使用する場合、シークエンシング技術を用いてもエラー無しで検出できるだろう最小腫瘍DNA濃度は1/5、すなわち、20%である。一方、100半数体ゲノムのシークエンス深度を使用する場合、2%にまで落ちることがあり得る。この分析は、たった1つの突然変異座位が分析されているシナリオを指している。しかしながら、より多くの突然変異座位が分析されているときに最小腫瘍DNA濃度はより低いことがあり得、且つ、二項確率関数によって管理される。例えば、シークエンス深度が10倍であり、且つ、腫瘍DNAの分画濃度が20%である場合、突然変異を検出する機会は10%である。しかしながら、我々が10事例の突然変異を有する場合、少なくとも1事例の突然変異を検出する機会は1−(1−10%)10=65%であるだろう。
いくつかの実施形態において、標的化アプローチと組合せてランダムシークエンシングを用いることができる。例えば、癌患者を提示して血漿試料のランダムシークエンシングを実施することができる。コピー数の変化およびSNVについて血漿中DNAのシークエンシングデータを分析することができる。変化(例えば、増幅/欠失または高密度のSNV)を示す領域は連続的モニタリング目的のために標的とされ得る。一つの方法として効果的にそのモニタリングを一定の期間にわたって行うことができ、またはランダムシークエンシングの直後に行うことができる。標的化分析については、非侵襲的出生前診断用に血漿中DNAを濃縮するために溶液相ハイブリダイゼーションベースの捕捉アプローチをうまく利用した (Liao GJ et al. Clin Chem 2011;57:92-101)。そのような技術が上述されている。したがって、癌の検出とモニタリングのために標的化アプローチとランダムアプローチを併用することができる。
ある座位が突然変異として特定される前にその座位における所望の数の変異に対するカットオフ値を決定するために腫瘍DNAの分画濃度を用いることができる。例えば、分画濃度が比較的に高いと知られていた場合、本当のSNVについて比較的に大きい数の異型リードが存在するはずであることが知られているので、高カットオフを用いてより多くの偽陽性をフィルタリングで除外することができるだろう。一方、分画濃度が低かった場合、より低いカットオフが必要とされることがあり得、それで幾つかのSNVを見落とすことはない。この場合、分画濃度がパラメーターとして用いられるSNV分析と異なる方法によって分画濃度が決定されることになる。
ゲノムワイド凝集性アレル喪失(GAAL)はヘテロ接合性を失った座位を分析する (Chan KC et al. Clin Chem 2013;59:211-24)。ヘテロ接合性である構成的ゲノムCGの部位に関して、腫瘍はアレルのうちの一方の欠質を有する座位を多くの場合に有する。したがって、そのような座位の配列リードは別のアレルよりも一方のアレルからより多くのものを示し、その場合にその差異は試料中の腫瘍DNAの分画濃度に比例する。そのような計算の例が以下に示される。
GAAL技術の問題は、特定の座位(すなわち、LOHを示す座位)が特定され、そのような座位に整列する配列リードが使用されることである。そのような要求が追加のステップと、したがって、追加コストを加える場合があり得る。コピー数、例えば、配列リード密度だけを使用する実施形態を今から説明する。
4人の肝細胞癌患者の腫瘍組織からDNAを抽出した。Covaria DNA超音波処理システムを用いてそのDNAを断片化し、記載される (Chan KC et al. Clin Chem 2013;59:211-24)ようにIllumina HiSeq2000プラットフォームを用いてそのDNAの配列を決定した。それらの配列リードをヒト基準ゲノム(hg18)に対して整列させた。その後、ゲノムを1Mbのビン(領域)に分割し、記載される(Chen EZ et al. PLoS One. 2011;6:e21791) ようにGCバイアスを調整した後に各ビンについて配列リード密度を計算した。
試料DNAのうちの50%より多くが腫瘍由来であるとき、すなわち、腫瘍DNAが大部分であるとき、腫瘍DNAの分画濃度を測定するために我々のゲノム表現方法を用いることができることが上記の分析により示された。以前の分析において我々は、腫瘍由来DNAが小さな割合(すなわち、50%未満)を表す試料にこの方法を適用することもできることを示した。小さな割合の腫瘍DNAを含有し得る試料には癌患者の血液、血漿、血清、尿、胸膜液、脳脊髄液、涙、唾液、腹水および糞便が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの試料では腫瘍由来DNAの分画濃度は49%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、1%、0.5%、0.1%またはそれ未満であり得る。
図12は、無細胞性DNAを含む生物試料中の腫瘍DNAの分画濃度を本発明の実施形態に従って決定する方法1200のフローチャートである。上記の実施形態を含む様々な実施形態を通して方法1200を実施することができる。
特定の突然変異が、座位が真の突然変異であると確認されるための基準(それによって、陽性予測値を調製する)として配列タグ上で見られる時の数の使用は別として、癌性突然変異が確認される高予測値を提供するカットオフ値の使用の代わりに、またはそれに加えて、他の技術を採用できる。例えば、シークエンスデータをプロセシングするとき、例えば、配列決定したヌクレオチドの品質スコアを考慮に入れることにより、異なるストリンジェンシーのバイオインフォマティクスのフィルターを使用し得る。ひとつの実施形態では、DNAシークエンサーおよび種々のシークエンスエラープロファイルを用いたシークエンシング化学を使用できる。低シークエンスエラー比率を用いたシークエンサーおよび化学は、高陽性予測値を得ることになる。シークエンシング精度を上げるために、同じDNAフラグメントのシークエンシングの反復も使用され得る。ひとつの可能な解析戦略は、パシフィックバイオサイエンスのサーキュラーコンセンサスシークエンシング戦略である。
次は、技術およびデータの例であり、本発明の実施形態に限定すると考えるべきでない。
A.材料および方法
試料収集に関して、肝細胞癌(HCC)患者、慢性B型肝炎保因者、および乳癌および卵巣癌を同時に患っている患者を募集した。全HCC患者は、バルセロナクリニック肝臓癌ステージA1の疾病を有していた。全被験者からの末梢血液を、EDTA含有チューブに収集した。HCC患者の腫瘍組織を、その癌切除手術中に得た。
B.切除前および切除後
C.血漿シークエンシングから突然変異を推定するための動的カットオフ
1.非標的全ゲノム解析
A.実施例
B.方法
C.腫瘍不均一性測度
D.閾値決定
E.ゲノム表現から分画濃度を使用する方法
XIII.コンピューターシステム
Claims (66)
- 対象の癌または前癌性変化を検出する方法であって、
前記対象の構成的ゲノムを取得し;
前記対象の生物試料の複数のDNAフラグメントの各々の1つ以上の配列タグを受け入れ、前記生物試料が無細胞性DNAを含み;
前記配列タグのゲノム位置を決定し;
第一座位の第一数を決定するために、前記配列タグを、構成的ゲノムと比較し、ここで、
各第一座位において、構成的ゲノムと比べた配列異型を有する配列タグ数が、カットオフ値より上で、前記カットオフ値が1より大きい;
前記第一座位における配列異型を有する配列タグのカウントに基づいてパラメーターを決定し;および
前記対象の癌レベルの分類を決定するために、前記パラメーターを、閾値と比較すること、
を含む、方法。 - 前記閾値が、1つ以上の他の対象からの1つ以上の試料から決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記座位の前記カットオフ値が、前記座位におけるゲノム位置を有する配列タグの全数に依存する、請求項1に記載の方法。
- 異なるカットオフ値が、少なくとも2つの前記第一座位に使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記第一座位の1つの第一カットオフ値を動的に決定し、前記1つの座位が第一領域内に属することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記第一カットオフ値が、前記第一座位の前記1つのシークエンス深度に基づいて決定される、請求項5に記載の方法。
- 前記第一カットオフ値が、シーケンスエラー率、前記第一領域のシークエンス深度、および前記第一領域のヌクレオチド位置数に依存する偽陽性率に基づいて決定される、請求項5に記載の方法。
- 前記第一カットオフ値が、前記第一領域の真位置数に基づいて決定される、請求項7に記載の方法。
- 前記生物試料のシークエンス深度Dおよび腫瘍由来DNAの分画濃度fに基づいて、前記第一カットオフ値の真位置数を算出することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記第一カットオフ値が、次の基準:
前記シークエンス深度が50より小さいならば、前記第一カットオフ値が5である、
前記シークエンス深度が50〜110ならば、前記第一カットオフ値が6である、
前記シークエンス深度が111〜200ならば、前記第一カットオフ値が7であり、
前記シークエンス深度が201〜310ならば、前記第一カットオフ値が8であり、
前記シークエンス深度が311〜450ならば、前記第一カットオフ値が9であり、
前記シークエンス深度が451〜620ならば、前記第一カットオフ値が10であり、
前記シークエンス深度が621〜800ならば、前記第一カットオフ値が10である、
のいずれか1つを使用して決定される、請求項5に記載の方法。 - 前記パラメーターが、第一座位の前記第一数の加重和であり、各第一座位の分布が、前記各第一座位に割り当てられる重要度値に基づいて、重み付けされる、請求項1に記載の方法。
- 前記パラメーターが、第一座位の前記第一数における配列異型を示す前記配列タグの和を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記和が加重和であり、1つの前記第一座位が、第二前記第一座位の第二重みより異なる第一重みを有する、請求項13に記載の方法。
- 前記第一重みが、前記第二重みより大きく、1つの第一座位が、癌と関連し、前記第二前記第一座位が、癌と関連しない、請求項14に記載の方法。
- 前記パラメーターが、第一座位の前記第一数である、請求項1に記載の方法。
- 配列タグのゲノム位置の決定が:
前記配列タグの少なくとも1つの位置を、参照ゲノムにアライメントさせ、前記配列タグのアライメントが、前記配列タグと前記構成的ゲノムとの間の1つ以上のミスマッチを可能にすること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記構成的ゲノムに対する前記配列タグの比較が、
前記参照ゲノムと比べた異型を有する第二座位の第二数を決定するために、前記構成的ゲノムを、前記参照ゲノムと比較し;
前記アライメントに基づいて、第三座位の第三数を決定し:
各第三座位において、前記参照ゲノムと関する配列異型を有する前記配列タグの数が、カットオフ値より上であり;および
第一座位の前記第一数を得るために、前記第三数と前記第二数の差を得ること
を含む、請求項17に記載の方法。 - 前記第三数と前記第二数の前記差を得ることが、前記第一座位の前記特定の座位を特定する、請求項18に記載の方法。
- 前記パラメーターの決定が、
第一座位の前記第一数の各座位のために、
前記座位にアライメントし、前記座位に配列異型を有する配列タグをカウントし;および
前記各カウントに基づいて前記パラメーターを決定すること
を含む、請求項19に記載の方法。 - 前記構成的ゲノムが、50%以上の構成的DNAを含む前記対象からの構成的試料に由来する、請求項1に記載の方法。
- 配列タグのゲノム位置の決定が、
前記配列タグの少なくとも1つの位置を、前記構成的ゲノムにアライメントさせ、配列タグの前記アライメントが、前記配列タグと前記構成的ゲノムとの間の1つ以上のミスマッチを可能にすること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記構成的ゲノムへの前記配列タグの比較が、
前記アライメントに基づいて、前記対象の前記構成的ゲノムと関連する遺伝子位置において、配列異型を有する配列タグを特定し;
各遺伝子位置に、配列異型を示し;
前記遺伝子位置にアライメントし、前記遺伝子位置において配列異型を有する配列タグの各第一数をカウントし;
前記各第一数に基づいて、パラメーターを決定すること
を含む、請求項22に記載の方法。 - 前記各第一数に基づいて、前記パラメーターが、
第一和を得るために、前記各第一数を加算し;および
前記パラメーターを決定するために、前記第一和を使用すること
を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記パラメーターを決定するために、前記第一和の使用が、配列異型を示す遺伝子位置の前記数を、前記第一和から引くことを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記パラメーターを決定するために、前記第一和の使用が、アライメントされた配列タグの量に基づいて、前記第一和を正規化することを含む、請求項24に記載の方法。
- 90%以上の構成的DNAを含む前記対象の構成的試料を取得し;
前記構成的試料の複数のDNAフラグメントの各々の1つ以上の第二配列タグを得るために、前記構成的試料のDNAフラグメントのランダムシークエンシングを行い;
参照ゲノムに、前記第二配列タグの少なくとも1つの部分をアライメントさせ、前記第二配列タグの前記アライメントが、前記第二配列タグとMまたはより小さい遺伝子位置における前記構成的ゲノムとの間のミスマッチを可能にし、Mが、1と等しいまたは大きい整数であり;および
前記第二配列タグおよび前記アライメントに基づいて、前記構成的ゲノムを構築すること
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記構成的試料が、前記生物試料であり、前記構成的ゲノムの構築が、
ホモ接合性座位または2つのアレルを有するヘテロ接合性座位の決定を含む共通配列を決定し;および
前記構成的ゲノムにおいて、前記共通配列を使用すること
を含む、請求項27に記載の方法。 - 前記対象の前記生物試料を受け;および
前記生物試料中の複数のDNAフラグメントの各々の前記1つ以上の配列タグを生成するために、前記生物試料中のDNAフラグメントの前記ランダムシークエンシングを行うこと
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記1つ以上の配列タグが、前記生物試料中のDNAフラグメントのランダムシークエンシングから生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記生物試料が、尿、胸水、腹水(ascitic fluid)、腹水(peritoneal fluid)、唾液、脳脊髄液、または便試料である、請求項1に記載の方法。
- 前記パラメーターが、腫瘍由来DNAの分画濃度である、請求項1に記載の方法。
- 方法1を実行するために、コンピューターシステム制御実行されたときの複数の指示を保存している固定コンピューター読み取り可能媒体を含むコンピューター製品。
- 対象の1つ以上の腫瘍の不均一性を解析する方法であって、
前記対象の構成的ゲノムを取得し;
前記対象の生物試料中の複数のDNAフラグメントの各々の1つ以上の配列タグを受け、前記生物試料が、無細胞性DNAを含み;
前記配列タグのゲノム位置を決定し;
第一座位の第一数を決定するために、前記配列タグを、前記構成的ゲノムと比較し:
各第一座位において、前記構成的ゲノムに関する配列異型を有する前記配列タグの数が、カットオフ値より上であり、前記カットオフ値が1より大きく;および
第一遺伝子位置の前記セットの前記各第一数に基づいて、前記1つ以上の腫瘍の不均一性の測度を算出すること、
を含む方法。 - 不均一性レベルの分類を決定するために、前記不均一性測度を、1つ以上の閾値と比較することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記1つ以上の閾値が、その腫瘍が生検を行われ、不均一性レベル測定のための生検された腫瘍中の突然変異を決定するために解析された1つ以上の他の対象から決定され、および1つ以上の他の対象の無細胞性DNAを含む生物試料からの不均一性測度が、閾値を決定するために使用される、請求項35に記載の方法。
- 1つ以上の閾値に対する前記不均一性測度の比較が、前記不均一性測度に基づいて、不均一性レベルをアウトプットする校正機能に、前記不均一性測度をインプットすることを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記1つ以上の測度が、1つ以上のDNAフラグメントが、その遺伝子位置における配列異型を有する間に、前記構成的DNAにアライメントされた第一ゲノム位置の全数を含む、請求項34に記載の方法。
- 複数の不均一性測度が算出され、不均一性測度の算出が、
各第一座位で、配列変異を有する配列タグの比率を算出し;
前記比率の値の、第一座位の数のヒストグラムを作成し;および
前記ヒストグラム中の複数のピークを特定すること
を含む、請求項34に記載の方法。 - 不均一性測度が、特定したピークの前記数に対応する、請求項39に記載の方法。
- 不均一性測度が、2つのピーク高さの比を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記比率各々が、特定の第一座位で測定した腫瘍DNAの分画濃度を表す、請求項39に記載の方法。
- 前記不均一性測度が、配列変異を有する配列タグの第一特定量を有する第一座位の第一比率および配列変異を有する配列タグの第二特定量を有する第一座位の第二比率の比に対応する、請求項34に記載の方法。
- 前記第一特定量が、前記第二特定量より小さい、請求項43に記載の方法。
- 前記第一特定量が、第一範囲および前記第二特定量が、第二範囲であり、前記第一範囲が、前記第二範囲より下である、請求項44に記載の方法。
- 前記第一特定量および前記第二特定量が、分画濃度または配列変異を有する配列タグの絶対数に対応する、請求項43に記載の方法。
- 前記不均一性測度が、前記各第一数の各々に対応する第一座位の数のヒストグラムから決定される、請求項34に記載の方法。
- 第一特定遺伝子位置の前記セットが、第一サブセットおよび第二サブセットを含み、前記1つ以上の測度が、前記第一サブセットに対応する前記各第一数の第一ヒストグラムおよび前記第二サブセットに対応する前記各第二数の第二ヒストグラムを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記不均一性測度が、特定値以上の対応する第一数を有する第一座位の比率を含む、請求項34に記載の方法。
- 無細胞性DNAを含む生物試料中の腫瘍DNAの分画濃度を決定する方法であって、
前記生物試料中の複数のDNAフラグメントの各々の1つ以上の配列タグを受け;
前記配列タグのゲノム位置を決定し;
複数のゲノム領域の各々の:
前記ゲノム領域内のゲノム位置を有する配列タグから、前記ゲノム領域内のDNAフラグメントの各量を決定し;
各密度を得るために、前記各量を正規化し;および
前記ゲノム領域が、1コピー欠失または1コピー獲得を示しているかどうか確認するために、参照密度に対して前記各密度を比較し;
1コピー欠失が示すと確認された1つ以上の各密度から、または1コピー獲得が示すと確認された1つ以上の各密度から第一密度を算出し;および
前記分画濃度を:
微分を得るために、別の密度に対して前記第一密度を比較し、前記微分を、前記参照密度で正規化することにより算出すること、
を含む方法。 - 様々な各密度を有するゲノム領域の数のヒストグラムを作成し;
前記ヒストグラムの複数のピークを特定し;および
1つ以上の第二ピークのゲノム領域の前記数に対する、1つ以上の第一ピークのゲノム領域の前記数の比から不均一性測度を算出すること、
をさらに含む、請求項50に記載の方法。 - 前記ヒストグラムが、前記ヒストグラムを作成中に、各ゲノム領域を個別に決定された分画濃度値を使用する、請求項51に記載の方法。
- 前記第一ピークが、第一特定量の各密度を有し、前記第二ピークが、第二特定量の各密度を有する、請求項51に記載の方法。
- 前記第一特定量が、第一範囲であり、前記第二特定量が、第二範囲であり、前記第一範囲が、前記第二範囲より小さい、請求項53に記載の方法。
- 前記ゲノム領域が、1コピー欠失または1コピー獲得を示しているかどうか確認するために、前記参照密度に対する前記各密度の比較が、
前記各密度と前記参照密度との間の差をコンピューターで計算し;および
前記差を、カットオフ値と比較すること、
を含む、請求項50に記載の方法。 - 前記微分が、前記微分を、前記参照密度で割ることにより前記参照密度で正規化される、請求項50に記載の方法。
- 前記別の密度が、前記参照密度である、請求項50に記載の方法。
- 前記分画濃度の算出が、前記微分を2で掛けることをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 前記第一密度が、1コピー獲得を示すと確認された各密度を使用して算出され、前記別の密度が、1コピー欠失を示すと確認された各密度から算出された第二密度である、請求項50に記載の方法。
- 前記微分が、
前記第一密度および前記参照密度の第一比をコンピューターで計算し;
前記第二密度および前記参照密度の第二比をコンピューターで計算し、前記微分が、前記第一比および前記第二比との間であること
により前記参照密度で正規化される、請求項59に記載の方法。 - ゲノム領域が1コピー欠失または1コピー獲得を示しているかどうか確認するために、前記参照密度に対する前記各密度の比較が、
前記各密度のヒストグラムの分布曲線に、ピークを当てはめ、前記第一密度が、第一ピークに対応し、前記第二密度が、第二ピークに対応すること
を含む、請求項59に記載の方法。 - 前記参照密度に関する前記各密度で、統計的に有意な増加を示すために決定された全ゲノム領域が、1コピー獲得を示すと確認される、請求項50に記載の方法。
- 各密度を得るために、前記各量の正規化が、前記各密度および前記参照密度を決定するために、アライメントした参照タグの同じ全数を使用することを含む、請求項50に記載の方法。
- 各密度を得るために、前記各量の正規化が、アライメントした参照タグの全数により、前記各量を割ることを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記複数のゲノム領域が各々、同じ長さを有する、請求項50に記載の方法。
- 前記ゲノム領域が、重複がない、請求項50に記載の方法。
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