JP2021182935A - 細胞効力アッセイ - Google Patents
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-
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- C12N2501/2301—Interleukin-1 (IL-1)
Abstract
Description
細胞効力を評価するための方法が本明細書で提供される。
細胞療法は、多様な治療指示のなかでも新しく期待に満ちた処置様式の1つである。細胞療法で使用される細胞の効力を評価するための、正確で再現性のある適切なアッセイが、品質管理目的のために、例えば、細胞をベースとする治療目的の製品の安定性および一貫性を確実にするために重要である。
細胞効力を評価するための方法、例えば、細胞の調製物(例えば、治療用途を意図した細胞のロットに属する細胞の調製物)における細胞の効力を評価するための方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法は、細胞効力を評価する前に、当業界で使用される標準的な細胞効力アッセイと比較して増加した細胞培養時間、例えば回復時間を利用する。このような増加した細胞培養時間を取り入れることは、同じ細胞ロットから採取した細胞の調製物、加えて同じ細胞型を含むが異なる細胞ロットから採取した細胞の調製物にわたり、アッセイの信頼性の増加および変動性の減少をもたらすことが決定されている。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、述べられた数値に対して言及される場合、述べられていた数値のプラスまたはマイナス10%以内の値を示す。
細胞効力を評価するための方法、例えば、細胞の調製物(例えば、治療用途を意図した細胞のロットに属する細胞の調製物)における細胞の効力を評価するための方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法は、細胞効力を評価する前に、当業界で使用される標準的な細胞効力アッセイと比較して増加した細胞培養時間、例えば回復時間を利用する。このような増加した細胞培養時間を取り入れることは、同じ細胞ロットから採取した細胞の調製物、加えて同じ細胞型を含むが異なる細胞ロットから採取した細胞の調製物にわたり、アッセイの信頼性の増加および変動性の減少をもたらすことが決定されている。
単離された胎盤細胞は、本明細書において時にはPDACとも称され(さらに時には「PDA−002」とも表される)、本明細書で提供される方法において有用であり、胎盤またはその部分から入手することができ、組織培養基材に接着し、複能性細胞または幹細胞の特徴を有するが、栄養膜ではない。ある特定の実施形態において、本明細書で開示された方法において有用な単離された胎盤細胞は、非胎盤細胞型に分化する能力を有する。
本明細書に記載される方法で使用することができる単離された胎盤細胞(PDAC)は、初代培養物または細胞培養物中で培養される場合、組織培養基板、例えば、組織培養容器表面(例えば、組織培養プラスチック)に接着するか、または例えばラミニン、コラーゲン(例えば、天然または変性した)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、および細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(登録商標)(BD Discovery Labware、ベッドフォード、マサチューセッツ州))などの細胞外マトリックスまたはリガンドでコーティングされた組織培養表面に接着する。培養中の単離された胎盤細胞は、全体的に線維芽細胞様であり、中央の細胞本体から伸長する多数の細胞質内プロセスにより星のような外観を呈する。しかしながら、単離された胎盤細胞はこのようなプロセスを線維芽細胞より多く示すため、このような細胞は、同じ条件下で培養された線維芽細胞と形態学的に区別することができる。形態学的には、単離された胎盤細胞はさらに、造血幹細胞とも区別することができるが、これは、造血幹細胞は、培養中、より曲線的であるかまたは丸石のような形態を全体的に呈するためである。
本明細書で開示された方法において有用な、単離された胎盤細胞、例えば単離された複能性胎盤細胞または単離された胎盤幹細胞、およびこのような単離された胎盤細胞の集団は、複能性細胞または幹細胞の特徴を有し、幹細胞を含む細胞または細胞集団を同定および/または単離するのに使用できる複数のマーカーを発現する、組織培養プラスチック接着性のヒト胎盤細胞である。ある特定の実施形態において、PDACは、例えばin vitroまたはin vivoにおいて血管原性である。本明細書に記載される単離された胎盤細胞および胎盤細胞集団(すなわち、2つまたはそれより多くの単離された胎盤細胞)としては、胎盤またはそのあらゆる部分(例えば、柔毛膜、胎盤絨毛叢など)から直接得られた胎盤細胞および胎盤細胞を含有する細胞集団が挙げられる。また単離された胎盤細胞集団としては、培養中の(すなわち、2以上の)単離された胎盤細胞の集団、および容器、例えばバッグ中の集団も挙げられる。本明細書に記載される方法において有用な単離された胎盤細胞は、骨髄由来間葉細胞、脂肪由来間葉幹細胞、または臍帯血、胎盤血、もしくは末梢血液から得られた間葉細胞ではない。本明細書に記載される方法において有用な胎盤細胞、例えば、複能性胎盤細胞および胎盤細胞が本明細書に記載されており、例えば、特許文献7;特許文献8;および特許文献9;ならびに特許文献10に記載されており、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
5.2.1 幹細胞収集組成物
一般的に、上記のセクション5.1に記載される単離された胎盤細胞は、生理的に許容される溶液、例えば細胞収集組成物を使用して、哺乳類胎盤から得られる。例示的な細胞収集組成物は、「Improved Medium for Collecting Placental Stem Cells and Preserving Organs」という表題の関連する特許文献11で詳細に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
一般的に、ヒト胎盤は、出産後に排除された直後に回収される。好ましい実施形態において、胎盤は、インフォームドコンセントの後、および患者の完全な病歴を把握し、胎盤と関連付けた後に、患者から回収される。好ましくは、病歴は、分娩後も継続する。このような病歴は、それに続く胎盤または胎盤から回収された単離された胎盤細胞の使用と連携させるのに使用することができる。例えば、単離されたヒト胎盤細胞は、病歴を考慮して、胎盤に関連する乳児のための、または乳児の親、兄弟もしくは他の親族のための個別化薬に使用することができる。
胎盤細胞は、臓器の一部または全ての物理的な破壊によって、哺乳類胎盤から収集することができる。例えば、胎盤またはその部分を、例えば、粉砕する、剪断する、細かく刻む、さいの目に切る、切り刻む、ほぐす等することができる。次いで組織を培養して、単離された胎盤細胞の集団を得ることができる。典型的には、胎盤組織は、例えば、培養培地、塩類溶液、または幹細胞収集を使用して破壊される。
胎盤細胞、例えば、上記の5.1章に記載される胎盤細胞はまた、哺乳類胎盤の潅流によっても得ることができる。胎盤細胞を得るための哺乳類胎盤を潅流する方法は、例えば、ハリリ(Hariri)の特許文献15および特許文献16、特許文献10ならびに特許文献11で開示されており、これらそれぞれの開示は、この参照によりそれらの全体が開示に組み入れられる。
単離された胎盤細胞、例えば上記の5.1章に記載される細胞は、潅流により得られたか、または物理的な破壊、例えば酵素消化により得られたかにかかわらず、最初に、Ficoll勾配遠心分離によって他の細胞から精製することができる(すなわち、それから単離することができる)。このような遠心分離は、遠心分離速度などに関してどのような標準的なプロトコールに従っていてもよい。一実施形態において、例えば、胎盤から収集された細胞を、5000×gで15分、室温での遠心分離によって潅流液から回収し、それにより例えば混入している死細胞片および血小板から細胞を分離する。別の実施形態において、胎盤潅流液を約200mlに濃縮し、穏やかにFicoll上に層化して、約1100×gで20分、22℃で遠心分離し、さらなる加工のために低密度の細胞の境界層を収集する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法において有用な単離された胎盤の細胞集団は、本明細書に記載の方法で使用する前に、保存されており、例えば低温保存されている。細胞、例えば幹細胞などの低温保存のための方法は当業界において周知である。ある特定の実施形態において、胎盤細胞は、個体に容易に投与可能な形態で調製され、例えば、単離された胎盤細胞集団は、医学的用途に好適な容器内に含有される。このような容器は、例えば、シリンジ、滅菌プラスチックバッグ、フラスコ、ジャー、またはそれから単離された胎盤細胞集団を容易に分配することができる他の容器であり得る。例えば、容器は、血液バッグ、またはレシピエントへの液体の静脈内投与に好適な他のプラスチックの医学的に許容できるバッグであり得る。ある特定の実施形態において、容器は、組み合わされた細胞集団の低温保存を可能にするものである。
6.1 実施例1:細胞効力アッセイ
この実施例は、CD10+、CD34−、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を使用して実行される細胞効力アッセイを記載している。
本発明の開示は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されないものとする。実際に、記載されたものに加えて、前述の説明から本明細書で提供される主題の様々な改変が当業者には明らかになると予想される。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
Claims (31)
- 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)一旦その期間にわたり当該細胞を培養すると細胞数における変動性が最小化される期間にわたり当該細胞を培養するステップ;および
(iii)アッセイを実行して、当該細胞が当該細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生するかどうかを決定するステップを含む、方法。 - 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)当該細胞を約48時間培養するステップ;および
(iii)アッセイを実行して、当該細胞が当該細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生するかどうかを決定するステップを含む、方法。 - 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)当該細胞を約48時間培養するステップ;および
(iii)アッセイを実行して、当該細胞が、プロスタグランジンE2(PGE2)を産生するかどうかを決定するステップを含み、PGE2の発現は当該細胞の効力のサロゲートである、方法。 - 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)一旦その期間にわたり当該細胞を培養すると細胞数における変動性が最小化される期間にわたり当該細胞を培養するステップ;
(iii)当該細胞中で一または複数の遺伝子の産生を誘導することが可能な一または複数の薬剤を含む培地中で、当該細胞をさらに培養するステップ;および
(iv)アッセイを実行して、当該細胞が当該細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生するかどうかを決定するステップを含む、方法。 - 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)当該細胞を約48時間培養するステップ;
(iii)当該細胞中で一または複数の遺伝子の産生を誘導することが可能な一または複数の薬剤を含む培地中で、当該細胞をさらに培養するステップ;および
(iv)アッセイを実行して、当該細胞が当該細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生するかどうかを決定するステップを含む、方法。 - 細胞効力を評価するための方法であって、
(i)細胞の集団を得るステップ;
(ii)当該細胞を約48時間培養するステップ;
(iii)当該細胞によるプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を誘導することが可能な薬剤を含む培地中で、当該細胞をさらに培養するステップ;および
(iv)アッセイを実行して、当該細胞がPGE2を産生するかどうかを決定するステップを含み、PGE2の発現は当該細胞の効力のサロゲートである、方法。 - 前記細胞によるPGE2の産生を誘導することが可能な薬剤が、インターロイキン−1(IL−1)ベータである、請求項6に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、細胞療法として使用するのに好適である、請求項1〜7のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、間葉幹細胞、骨髄由来間葉幹細胞(BM−MSC)、組織培養プラスチック接着性CD34−、CD10+、CD105+、CD200+胎盤幹細胞、胚幹細胞、胚性生殖細胞、誘導多能性幹細胞、間葉幹細胞、骨髄由来間葉幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着細胞(AMDAC)、骨形成性胎盤接着細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、辺縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋原細胞、内皮前駆細胞、ニューロン幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛包幹細胞、皮膚幹細胞、単為生殖由来幹細胞、再プログラム化幹細胞、羊膜由来接着細胞、またはサイドポピュレーション幹細胞を含む、請求項1〜8のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項1〜8のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、胎盤幹細胞を含む、請求項1〜8のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記胎盤細胞が、組織培養プラスチックに接着し、フローサイトメトリーにより検出可能な、CD34-、CD10+、CD105+およびCD200+である、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、以前に低温保存された細胞のロットから得られる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞数における変動性が最小化される期間が、24時間より長い、請求項1または4に記載の方法。
- 前記細胞数における変動性が最小化される期間が、48時間であるかまたは約48時間である、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞数における変動性が最小化される期間が、約30時間、約36時間、約42時間、約48時間、約54時間、約60時間、または約66時間である、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞数における変動性が最小化される期間が、30時間から36時間の間、36時間から42時間の間、42時間から48時間の間、48時間から54時間の間、54時間から60時間の間、または60時間から66時間の間である、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞の集団中の前記細胞の効力のサロゲートとして作用する前記マーカーが、前記細胞の免疫抑制活性と相関する、請求項1〜17のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞の集団中の前記細胞の効力のサロゲートとして作用する前記マーカーが、PGE2である、請求項1、2、4、5、または7〜18のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞の集団中の前記細胞の効力のサロゲートとして作用する前記マーカーが、ANG、EGF、ENA−78、FGF2、フォリスタチン、G−CSF、GRO、HGF、IL−6、IL−8、レプチン、MCP−1、MCP−3、PDGFB、PLGF、Rantes、TGFB1、トロンボポエチン、TIMP1、TIMP2、uPAR、VEGF、VEGFD、アンジオポエチン−1、アンジオポエチン−2、PECAM−1(CD31;血小板内皮細胞接着分子)、ラミニンおよび/またはフィブロネクチンである、請求項1〜18のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞効力のサロゲートとして作用するマーカーが、ELISAによって検出される、請求項1〜20のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞効力のサロゲートとして作用するマーカーが、MulitplexBeadアッセイによって検出される、請求項1〜20のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞効力のサロゲートとして作用するマーカーが、遺伝子発現を測定するアッセイによって検出される、請求項1〜20のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記遺伝子発現を測定するアッセイが、RT−PCRである、請求項23に記載の方法。
- 前記細胞培養からの馴化培地の収集をさらに含む、請求項1〜24のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が前記細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生する場合、元の培養されていない細胞の集団が、ヒト対象への投与に好適な細胞のロットに分割される、請求項1〜25のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ロットが、低温保存される、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、細胞のロットに由来する、請求項1〜25のうちいずれか1項に記載の方法。
- 細胞の前記ロットが、低温保存される、請求項28に記載の方法。
- 前記細胞が前記細胞の効力のサロゲートとして作用するマーカーを産生する場合、前記ロット由来の細胞が、対象に投与される、請求項28または29に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項30に記載の方法。
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