JP2021147319A - 自己組織化ペプチドを含む組成物 - Google Patents
自己組織化ペプチドを含む組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021147319A JP2021147319A JP2020045109A JP2020045109A JP2021147319A JP 2021147319 A JP2021147319 A JP 2021147319A JP 2020045109 A JP2020045109 A JP 2020045109A JP 2020045109 A JP2020045109 A JP 2020045109A JP 2021147319 A JP2021147319 A JP 2021147319A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rada
- seq
- rxda
- radx
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 253
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 55
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 41
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 65
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 32
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 31
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 101001132499 Homo sapiens RPA-related protein RADX Proteins 0.000 claims description 17
- 102100033967 RPA-related protein RADX Human genes 0.000 claims description 17
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 15
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 claims description 6
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 claims description 6
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 102200042454 rs2070025 Human genes 0.000 claims 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 4
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 claims 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 81
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 72
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 72
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 46
- 230000006870 function Effects 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 12
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 5
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 2
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 2
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010086780 arginyl-glycyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
[態様2]活性タンパク質が、抗体、GFP、FGF、ラミニン、VEGF、およびN-カドヘリンから成る群より選択される、態様1に記載の医薬組成物。
[態様3]A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質とを含む、脳梗塞の治療に用いるための、医薬組成物。
[態様4]脳梗塞の発症から168時間経過後以降に投与するためのものである、態様3に記載の医薬組成物。
[態様5]A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質とを含む、血管生成の誘導に用いるための医薬組成物。
[態様6]A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたFGF2タンパク質とを含む、創傷治癒の促進に用いるための医薬組成物。
[態様7]徐放性の組成物である、態様3〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[態様8]自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物であって、
i) 自己組織化ペプチドが、
m個の(Arg-Ala-Asp-Ala)、および
n個の(Arg-X-Asp-Ala)または(Arg-Ala-Asp-X)
を任意の順序で並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドであって、
XがGlyまたはProであり、
3≦m≦6であり、
1≦n≦2かつ2n<mであり、
該自己組織化ペプチドのC末端が(Arg-X-Asp-Ala)もしくは(Arg-Ala-Asp-X)、またはN末端が(Arg-X-Asp-Ala)である、自己組織化ペプチドであるか、または、
ii) 自己組織化ペプチドが、
p個の(Arg-Ala-Asp-Ala)
を並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドであって、
3≦p≦8である、自己組織化ペプチドである、
組成物。
[態様9]XがGlyである、態様8に記載の組成物。
[態様10]活性物質がタンパク質またはペプチドである、態様8または9に記載の組成物。
[態様11]タンパク質またはペプチドが、抗体、GFP、FGF、ラミニン、VEGF、およびN-カドヘリンから成る群より選択される、態様8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
[態様12]2種以上の異なる自己組織化ペプチドを含む、態様8〜11のいずれか1項に記載の組成物。
[態様13](Arg-Ala-Asp-Ala)q(qは3〜8の整数)から成る自己組織化ペプチドをさらに含む、態様8〜12のいずれか1項に記載の組成物。
[態様14]自己組織化ペプチドが、RXDA-(RADA)3(配列番号5)、(RADA)3-RXDA(配列番号6)、(RADA)3-RADX(配列番号7)、RXDA-(RADA)4(配列番号8)、(RADA)4-RXDA(配列番号9)、(RADA)4-RADX(配列番号10)、RXDA-(RADA)5(配列番号11)、(RADA)5-RXDA(配列番号12)、(RADA)5-RADX(配列番号13)、RXDA-(RADA)6(配列番号14)、(RADA)6-RXDA(配列番号15)、(RADA)6-RADX(配列番号16)、(RXDA)2-(RADA)5(配列番号17)、RXDA-RADA-RXDA-(RADA)4(配列番号18)、RXDA-(RADA)2-RXDA-(RADA)3(配列番号19)、RXDA-(RADA)3-RXDA-(RADA)2(配列番号20)、RXDA-(RADA)4-RXDA-RADA(配列番号21)、RXDA-(RADA)5-RXDA(配列番号22)、RXDA-RADX-(RADA)5(配列番号23)、RXDA-RADA-RADX-(RADA)4(配列番号24)、RXDA-(RADA)2-RADX-(RADA)3(配列番号25)、RXDA-(RADA)3-RADX-(RADA)2(配列番号26)、RXDA-(RADA)4-RADX-RADA(配列番号27)、RXDA-(RADA)5-RADX(配列番号28)、RADA-RXDA-(RADA)4-RXDA(配列番号29)、(RADA)2-RXDA-(RADA)3-RXDA(配列番号30)、(RADA)3-RXDA-(RADA)2-RXDA(配列番号31)、(RADA)4-RXDA-RADA-RXDA(配列番号32)、(RADA)5-(RXDA)2(配列番号33)、RADX-(RADA)5-RXDA(配列番号34)、RADA-RADX-(RADA)4-RXDA(配列番号35)、(RADA)2-RADX-(RADA)3-RXDA(配列番号36)、(RADA)3-RADX-(RADA)2-RXDA(配列番号37)、(RADA)4-RADX-RADA-RXDA(配列番号38)、(RADA)5-RADX-RXDA(配列番号39)、RADA-RXDA-(RADA)4-RADX(配列番号40)、(RADA)2-RXDA-(RADA)3-RADX(配列番号41)、(RADA)3-RXDA-(RADA)2-RADX(配列番号42)、(RADA)4-RXDA-RADA-RADX(配列番号43)、(RADA)5-RXDA-RADX(配列番号44)、RADX-(RADA)5-RADX(配列番号45)、RADA-RADX-(RADA)4-RADX(配列番号46)、(RADA)2-RADX-(RADA)3-RADX(配列番号47)、(RADA)3-RADX-(RADA)2-RADX(配列番号48)、(RADA)4-RADX-RADA-RADX(配列番号49)、(RADA)5-(RADX)2(配列番号50)、(RXDA)2-(RADA)6(配列番号51)、RXDA-RADA-RXDA-(RADA)5(配列番号52)、RXDA-(RADA)2-RXDA-(RADA)4(配列番号53)、RXDA-(RADA)3-RXDA-(RADA)3(配列番号54)、RXDA-(RADA)4-RXDA-(RADA)2(配列番号55)、RXDA-(RADA)5-RXDA-RADA(配列番号56)、RXDA-(RADA)6-RXDA(配列番号57)、RXDA-RADX-(RADA)6(配列番号58)、RXDA-RADA-RADX-(RADA)5(配列番号59)、RXDA-(RADA)2-RADX-(RADA)4(配列番号60)、RXDA-(RADA)3-RADX-(RADA)3(配列番号61)、RXDA-(RADA)4-RADX-(RADA)2(配列番号62)、RXDA-(RADA)5-RADX-RADA(配列番号63)、RXDA-(RADA)6-RADX(配列番号64)、RADA-RXDA-(RADA)5-RXDA(配列番号65)、(RADA)2-RXDA-(RADA)4-RXDA(配列番号66)、(RADA)3-RXDA-(RADA)3-RXDA(配列番号67)、(RADA)4-RXDA-(RADA)2-RXDA(配列番号68)、(RADA)5-RXDA-RADA-RXDA(配列番号69)、(RADA)6-(RXDA)2(配列番号70)、RADX-(RADA)6-RXDA(配列番号71)、RADA-RADX-(RADA)5-RXDA(配列番号72)、(RADA)2-RADX-(RADA)4-RXDA(配列番号73)、(RADA)3-RADX-(RADA)3-RXDA(配列番号74)、(RADA)4-RADX-(RADA)2-RXDA(配列番号75)、(RADA)5-RADX-RADA-RXDA(配列番号76)、(RADA)6-RADX-RXDA(配列番号77)、RADA-RXDA-(RADA)5-RADX(配列番号78)、(RADA)2-RXDA-(RADA)4-RADX(配列番号79)、(RADA)3-RXDA-(RADA)3-RADX(配列番号80)、(RADA)4-RXDA-(RADA)2-RADX(配列番号81)、(RADA)5-RXDA-RADA-RADX(配列番号82)、(RADA)6-RXDA-RADX(配列番号83)、RADX-(RADA)6-RADX(配列番号84)、RADA-RADX-(RADA)5-RADX(配列番号85)、(RADA)2-RADX-(RADA)4-RADX(配列番号86)、(RADA)3-RADX-(RADA)3-RADX(配列番号87)、(RADA)4-RADX-(RADA)2-RADX(配列番号88)、(RADA)5-RADX-RADA-RADX(配列番号89)、(RADA)6-(RADX)2(配列番号90)、(RADA)4(配列番号2)、(RADA)5(配列番号3)、(RADA)6(配列番号4)、(RADA)7(配列番号91)、(RADA)8(配列番号92)からなる群から選択され、ここでXはGlyまたはProを表す、態様8〜13のいずれか1項に記載の組成物。
[態様15]自己組織化ペプチドがA16G(配列番号1)である、態様8〜14のいずれか1項に記載の組成物。
[態様16]脳梗塞の治療、血管生成の誘導、または創傷治癒の促進に用いるための医薬組成物である、態様8〜15のいずれか1項に記載の組成物。
上述のように、本発明者らは、A16Gペプチドなどの自己組織化ペプチドと、自己組織化ペプチドに融合された活性物質とを含む組成物が、活性物質を徐放させる性質を有することを見出した。よって、本開示のいくつかの実施形態は、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物に関する。ここで、自己組織化ペプチドは、m個の(Arg-Ala-Asp-Ala)、およびn個の(Arg-X-Asp-Ala)または(Arg-Ala-Asp-X)を任意の順序で並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドでありうるが、ここで、mは3≦m≦6、nは1≦n≦2かつ2n<mでありうる。XはGlyまたはProでありうる。そして、自己組織化ペプチドのC末端は(Arg-X-Asp-Ala)もしくは(Arg-Ala-Asp-X)、またはN末端が(Arg-X-Asp-Ala)でありうる。あるいは、自己組織化ペプチドは、p個の(Arg-Ala-Asp-Ala)を並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドであって、3≦p≦8である、自己組織化ペプチドでありうる。なお、本明細書では、しばしばアミノ酸残基を一文字で表記する。例えば、Arg(アルギニン)残基であればRで、Ala(アラニン)残基であればAで、Asp(アスパラギン酸)残基であればDで、Gly(グリシン)残基であればGで、そしてPro(プロリン)残基であればPで、それぞれ表す。したがって、「Arg-Ala-Asp-Ala」は、しばしば「RADA」と表記する。
いくつかの実施形態において、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物は、脳梗塞の治療のために用いられうる。よって、いくつかの実施形態は、A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質を含む、脳梗塞の治療に用いるための医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態において、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物は、血管生成(血管新生)を誘導するために用いられうる。よって、いくつかの実施形態は、A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質を含む、血管生成の誘導に用いるための医薬組成物に関する。上記のように、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、脈管形成および血管新生に関与する一群の糖タンパクである。本開示に係る血管生成誘導剤においては、任意のVEGFファミリーメンバータンパク質を適宜選択して使用することができる。よって、本開示に係る血管生成誘導剤においては、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質が有効成分として機能する。
いくつかの実施形態において、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物は、創傷治癒の促進のために用いられうる。よって、いくつかの実施形態は、A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたFGF2タンパク質とを含む、創傷治癒の促進に用いるための医薬組成物に関する。
本開示に係る医薬組成物は、必要に応じて薬学的に許容可能な担体を含むことができる。本明細書において「薬学的に許容可能な担体」とは、製剤技術分野において通常使用する添加剤をいう。例えば、溶媒、賦形剤、充填剤、乳化剤、流動添加調節剤、滑沢剤、ヒト血清アルブミン等が挙げられる。溶媒には、例えば、水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る水溶液、又は薬学的に許容される有機溶剤のいずれであってもよい。水溶液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助剤を含む等張液、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液が挙げられる。補助剤としては、例えば、D-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウム、その他にも低濃度の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
本開示の実施形態の一つは、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む組成物を対象に投与することを含む、疾患または状態の治療または予防方法に関する。疾患または状態は、上記のとおり、例えば、脳梗塞または創傷でありうるが、これらに限定はされない。疾患または状態は、特に、治療のために薬剤の徐放が要求されるものが選択されうる。対象には、処置を必要とするヒトを含む哺乳動物、ならびにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、およびブタなどの非ヒト哺乳動物が含まれる。投与量および投与頻度は、使用する薬剤の種類、投与する対象に応じて、適宜決定することができる。投与経路についても、疾患または状態に応じて適宜決定することができるが、好ましい投与経路としては、例えば、患部への注入、埋め込み、または塗布が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む組成物は、生体に投与される前にはゾル化しており、シリンジを用いた注入が可能であるが、生体に投与された後にはゲル化して、投与部位に滞留するように構成されうる。いくつかの実施形態においては、自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む組成物は、生体に投与される前に既にゲル化しており、生体内に埋め込まれて用いられうる。
(1)ペプチドの合成
計8種類のペプチド:(RADA)4ペプチド、RGDA-(RADA)3ペプチド、RADG-(RADA)3ペプチド、(RADA)2-RGDA-RADAペプチド、(RADA)2-RADG-RADAペプチド、(RADA)3-RGDAペプチド、(RADA)3-RADGペプチド、および(RADA)4-Gペプチドを、ポリスチレンレジンを用いるFmocペプチド固相合成法によって、以下の方法によりそれぞれ0.10mmolスケールで合成した。
2 mLのガラススクリューバイアル(AS ONE、ラボランスクリュー管瓶)において、(1)で凍結乾燥した各ペプチド粉末(1.0 mg)に2.2%トリフルオロ酢酸水溶液(200μL)を加え、水浴型超音波装置(AS12GTU、35 kHz、60 W)を用いて、25℃にて5分間超音波を照射してサンプルをゾル化した。ペプチド濃度は0.50重量%であった。その後、バイアルを垂直に立て、20℃の恒温槽(三菱電機エンジニアリング、クールインキュベーターCN-40A)内で一晩静置して自己組織化ペプチドをゲル化した。バイアルは、各ペプチドについて2本以上作製した。このときの、容器底面からゲル状サンプルの上端までの距離を基準距離h0として計測した結果、いずれのペプチドサンプルもh0=6mmであった。
1% A16G(RADA-RADA-RADA-RADG)溶液を上記の方法にて合成した。なお、合成方法については特願2019-028845にも記載されている。A16G配列を付加したGFP(GFP-A16G)および付加していないGFP(GFP w/o A16G)はそれぞれのタンパク質を発現するプラスミドを以下のような方法で作製した。6xHisTag配列がクローニングサイト直下に存在するpCAG-CST(Oshikawa et al., Development 2017, PMID: 28928282)に、EGFP cDNA配列を制限酵素Not I /Nhe Iサイトで挿入して、pCAG-GFPプラスミドを得た。下記6xHisTag-A16G配列のsense, antisense合成オリゴをアニーリングし、上記のpCAG-GFPを制限酵素NotI/XhoIで切断したものに挿入した (pCAG-GFP-A16G)。
6xHisTag-A16G-antisense: 5’-TCGAGTTAACCATCTGCTCTGGCGTCCGCTCTAGCATCCGCACGGGCGTCTGCTCGATGATGATGATGATGATG-3’ (配列番号94)
GFP-A16GはA16G配列を付加していないGFPに比べA16Gペプチドゲルへ優位に取り込まれた(図1)。これらの結果から、GFPへのA16G付加がA16Gペプチドゲルへの取り込みを促進することが示された。
GFP徐放実験は以下のように行った。上記実験にてGFP-A16GおよびGFPを取り込ませたA16Gペプチドゲルを10%FBSを含むPBS溶液200μlで懸濁し、37℃、500 rpmで連続撹拌した(東京理化器械社、CM-1000)。6, 12, 24, 72, 96, 168時間後に15,000 rpmで5分間遠心し溶液を回収し、これらの上清のGFP濃度をサンドイッチELISA法で測定し、取り込み量における放出量の割合(GFP release/GFP incorporation (%))を算出した。
A16G配列を付加していないGFPはペプチドゲルからの放出がほとんど認められなかったが、GFP-A16Gは経時的にA16Gペプチドゲルから放出された(図2)。これらの結果から、GFPへのA16G付加がA16Gペプチドゲルからの徐放効果を持つことが示された。
1% RADA16(RADA-RADA-RADA-RADA)溶液は、上記の方法にて合成した。RADA16配列を付加したGFP(GFP-RADA16)のタンパク質を発現するプラスミドを以下のような方法で作製した。下記6xHisTag-RADA16配列のsense, antisense合成オリゴをアニーリングし、上記のpCAG-GFPを制限酵素NotI/XhoIで切断したものに挿入した (pCAG-GFP-RADA16)。
6xHisTag-RADA16-antisense: 5’-TCGAGTTAAGCATCTGCTCTGGCGTCCGCTCTAGCATCCGCACGGGCGTCTGCTCGATGATGATGATGATGATG-3’ (配列番号96)
GFP-RADA16はRADA16配列を付加していないGFPに比べRADA16ペプチドゲルへ優位に取り込まれた(図3)。これらの結果から、GFPへのRADA16付加がRADA16ペプチドゲルへの取り込みを促進することが示された。また、A16Gでも同様な傾向が認められたことから(図1)、GFPのC末端に自己組織化ペプチド配列を付加することで、自己組織化ペプチドゲルへの取り込みが促進されることが示された。
実施例3の方法と同様にしてGFP徐放実験を行った。
(結果)
RADA16配列を付加していないGFPはペプチドゲルからの放出がほとんど認められなかったが、GFP-RADA16は経時的にRADA16ペプチドゲルから放出された(図4)。これらの結果から、GFPへのRADA16付加がRADA16ペプチドゲルからの徐放効果を持つことが示された。また、A16Gでも同様な傾向が認められたことから(図2)、GFPのC末端に自己組織化ペプチド配列を付加することで、自己組織化ペプチドゲルからの徐放効果機能が付加されることが示された。
A16G配列を付加したVEGF(VEGF-A16G)および付加していないVEGF(VEGF w/o A16G)については、それぞれのタンパク質を発現するプラスミドを以下のような方法で作製した。
CAG-PstI-HindIII-Rv: 5’-CAGCTATGACCATGATTACGCC-3’ (配列番号98)
Vegf-NotI-Rv: 5’-TTGCGGCCGCACCGCCTTGGCTTGTC-3’ (配列番号100)
VEGF-A16GはA16G配列を付加していないVEGFに比べA16Gペプチドゲルへ優位に取り込まれた(図5)。これらの結果から、VEGFへのA16G付加がA16Gペプチドゲルへの取り込みを促進することが示された。
実施例3の方法と同様に、6および96時間後に15,000 rpmで5分間遠心し溶液を回収した。これらの上清のVEGF濃度をサンドイッチELISA法で測定し、取り込み量における放出量の割合(VEGF release/ VEGF incorporation (%))を算出した。
A16G配列を付加していないVEGFはペプチドゲルからの放出がほとんど認められなかったが、VEGF-A16Gは経時的にA16Gペプチドゲルから放出された(図6)。これらの結果から、VEGFへのA16G付加がA16Gペプチドゲルからの徐放効果を持つことが示された。
A16G配列を付加したFGF2(FGF2-A16G)および付加していないFGF2(FGF2 w/o A16G)は、それぞれのタンパク質を発現するプラスミドを以下のような方法で作製した。
FGF2-Rv: 5’-TTGCGGCCGCTGCTCTTAGCAGACATTGG-3’ (配列番号102)
FGF2-A16GはA16G配列を付加していないFGF2に比べA16Gペプチドゲルへ優位に取り込まれた。これらの結果から、FGF2へのA16G付加がA16Gペプチドゲルへの取り込みを促進することが示された(図7)。また、GFPやVEGFでも同様な傾向が認められたことから(図1および5)、様々な機能性タンパク質に自己組織化ペプチド配列を付加することで、自己組織化ペプチドゲルへの取り込みが促進されることが示された。
実施例3の方法と同様に、6および96時間後に15,000 rpmで5分間遠心し溶液を回収した。これらの上清のFGF2濃度をサンドイッチELISA法で測定し、取り込み量における放出量の割合(FGF2 release/ FGF2 incorporation (%))を算出した。
A16G配列を付加していないFGF2はペプチドゲルからの放出がほとんど認められなかったが、FGF2-A16Gは経時的にA16Gペプチドゲルから放出された(図8)。これらの結果から、FGF2へのA16G付加がA16Gペプチドゲルからの徐放効果を持つことが示された。また、GFPやVEGFでも同様な傾向が認められたことから(図2および6)、様々な機能性タンパク質に自己組織化ペプチド配列を付加することで、自己組織化ペプチドゲルからの徐放効果機能が付加されることが示された。
A16G配列を付加したNcad-Fc(Ncad-Fc-A16G)タンパク質を発現するプラスミドを以下のような方法で作製した。
Ncad-Fc-His-Rv: AACTCGAGTTAATGATGATGATGATGATGTCTAGATTTACCAGGAGAGTGGGAGA(配列番号104)
ゲル化させていないインプット(input)に比べ、A16G添加でゲル化させた場合の非ゲル化画分(unbound)では、N-cad-Fc-A16Gバンドがほとんど検出されなかった。したがって、Ncad-Fc-A16GもA16Gペプチドゲルに取り込まれたと結論づけられる(図9)。したがって、蛍光タンパク質や増殖因子に限らず、細胞接着因子や抗体なども含む様々な機能性タンパク質に自己組織化ペプチド配列を付加することで、自己組織化ペプチドゲルへの取り込みが促進されることが示された。
マウス脳梗塞モデルは、発明者らが過去に報告した中大脳動脈遠位部梗塞(dMCAO)モデルを用いた(Oshikawa et al., Adv Healthc Mater. 2017, PMID: 28488337)。脳梗塞モデル作製7日目に発明者らの過去の報告に準じて歩行機能解析を行った(Jinnou et al., Cell Stem Cell. 2018, PMID: 29276142)。歩行機能解析後に、dMCAOモデル作製時に開頭した側頭部の中大脳動脈遠位部からA16Gペプチドゲルを投与した。ペプチドゲルの作製は1.5mlチューブに、1% A16G溶液25μlと、モル比が105分の1となるようにH2Oで希釈したVEGF-A16GあるいはVEGFを25μl加え、ピペッティングの後、1個体あたり2μl投与し、ゲル化させた。その後、投与7日目(脳梗塞モデル作製14日目)に歩行機能解析を行い、灌流固定後に脳切片を作製した。歩行機能の評価は、総歩数のうち足を滑らせた歩数の割合を算出して行った。
A16G単独、VEGF単独、さらにA16Gを付加していないVEGFとA16Gの混合溶液を投与しても歩行機能改善効果は認められなかったが、VEGF-A16GとA16Gの混合溶液を投与した場合、歩行機能改善効果が認められた(図10)。自己組織化ペプチド配列を付加したVEGFと自己組織化ペプチドを混合投与することで、脳梗塞で生じるの脳機能障害を改善することが示された。また、脳切片において、7日後も投与部位にA16Gが残存していることが確認され(データは示さず)、VEGFの徐放が維持されていることが示唆された。
A16Gペプチドゲルを投与後、EdUを発明者らの過去の報告(Oshikawa et al., Development 2017, PMID: 28928282)と同じ方法で8時間おきに1週間投与し、灌流固定後に脳切片を作製した。血管内皮細胞のマーカーであるラミニンの陽性細胞を抗ラミニン抗体(アブカム社, ab11575)で可視化し、EdUはAlexa 647 Azide(Invitrogen社, A10277)を用いたクリック反応にて可視化した。血管新生促進能はEdUとラミニンの共陽性細胞の割合を測定して評価した。
VEGF-A16GとA16Gの混合溶液を投与した場合、損傷脳領域における血管内皮細胞の増殖が促進されることが示され、血管新生が促進されることが示された(図11)。自己組織化ペプチド配列を付加したVEGFと自己組織化ペプチドを混合投与することで、血管新生が促進されることが示された。
マウス創傷モデルは過去の報告に従って作製した(Dunn L et al., J Vis Exp 2013, PMID: 23748713)。創傷作製直後にA16Gペプチドゲルを塗布した。ペプチドゲルの作製は1.5mlチューブに、1% A16G溶液50μlと、モル比が105分の1となるようにH2Oで希釈したFGF2-A16Gを50μl加え、ピペッティングの後、1個体あたり100μl滴下した。コントロールにはPBS溶液を100μl滴下した。その後、塗布7日目に創傷部位の面積を測定して、創傷治癒の程度を評価した。
FGF2-A16GとA16Gの混合溶液を塗布した場合、創傷領域の面積が減少し、創傷治癒が促進されることが示された(図12aおよび図12b)。自己組織化ペプチド配列を付加したFGF2と自己組織化ペプチドを混合投与することで、創傷治癒が促進されることが示された。
Claims (16)
- A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合された活性タンパク質とを含む、活性タンパク質を徐放させるための医薬組成物。
- 活性タンパク質が、抗体、GFP、FGF、ラミニン、VEGF、およびN-カドヘリンから成る群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質とを含む、脳梗塞の治療に用いるための医薬組成物。
- 脳梗塞の発症から168時間経過後以降に投与するためのものである、請求項3に記載の医薬組成物。
- A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたVEGFタンパク質とを含む、血管生成の誘導に用いるための医薬組成物。
- A16Gペプチドと、A16Gペプチドに融合されたFGF2タンパク質とを含む、創傷治癒の促進に用いるための医薬組成物。
- 徐放性の組成物である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 自己組織化ペプチドと、 自己組織化ペプチドに連結された活性物質とを含む、活性物質を徐放させるための組成物であって、
i) 自己組織化ペプチドが、
m個の(Arg-Ala-Asp-Ala)、および
n個の(Arg-X-Asp-Ala)または(Arg-Ala-Asp-X)
を任意の順序で並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドであって、
XがGlyまたはProであり、
3≦m≦6であり、
1≦n≦2かつ2n<mであり、
該自己組織化ペプチドのC末端が(Arg-X-Asp-Ala)もしくは(Arg-Ala-Asp-X)、またはN末端が(Arg-X-Asp-Ala)である、自己組織化ペプチドであるか、または、
ii) 自己組織化ペプチドが、
p個の(Arg-Ala-Asp-Ala)
を並べてなるいずれか1の自己組織化ペプチドであって、
3≦p≦8である、自己組織化ペプチドである、
組成物。 - XがGlyである、請求項8に記載の組成物。
- 活性物質がタンパク質またはペプチドである、請求項8または9に記載の組成物。
- タンパク質またはペプチドが、抗体、GFP、FGF、ラミニン、VEGF、およびN-カドヘリンから成る群より選択される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 2種以上の異なる自己組織化ペプチドを含む、請求項8〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- (Arg-Ala-Asp-Ala)q(qは3〜8の整数)から成る自己組織化ペプチドをさらに含む、請求項8〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己組織化ペプチドが、RXDA-(RADA)3(配列番号5)、(RADA)3-RXDA(配列番号6)、(RADA)3-RADX(配列番号7)、RXDA-(RADA)4(配列番号8)、(RADA)4-RXDA(配列番号9)、(RADA)4-RADX(配列番号10)、RXDA-(RADA)5(配列番号11)、(RADA)5-RXDA(配列番号12)、(RADA)5-RADX(配列番号13)、RXDA-(RADA)6(配列番号14)、(RADA)6-RXDA(配列番号15)、(RADA)6-RADX(配列番号16)、(RXDA)2-(RADA)5(配列番号17)、RXDA-RADA-RXDA-(RADA)4(配列番号18)、RXDA-(RADA)2-RXDA-(RADA)3(配列番号19)、RXDA-(RADA)3-RXDA-(RADA)2(配列番号20)、RXDA-(RADA)4-RXDA-RADA(配列番号21)、RXDA-(RADA)5-RXDA(配列番号22)、RXDA-RADX-(RADA)5(配列番号23)、RXDA-RADA-RADX-(RADA)4(配列番号24)、RXDA-(RADA)2-RADX-(RADA)3(配列番号25)、RXDA-(RADA)3-RADX-(RADA)2(配列番号26)、RXDA-(RADA)4-RADX-RADA(配列番号27)、RXDA-(RADA)5-RADX(配列番号28)、RADA-RXDA-(RADA)4-RXDA(配列番号29)、(RADA)2-RXDA-(RADA)3-RXDA(配列番号30)、(RADA)3-RXDA-(RADA)2-RXDA(配列番号31)、(RADA)4-RXDA-RADA-RXDA(配列番号32)、(RADA)5-(RXDA)2(配列番号33)、RADX-(RADA)5-RXDA(配列番号34)、RADA-RADX-(RADA)4-RXDA(配列番号35)、(RADA)2-RADX-(RADA)3-RXDA(配列番号36)、(RADA)3-RADX-(RADA)2-RXDA(配列番号37)、(RADA)4-RADX-RADA-RXDA(配列番号38)、(RADA)5-RADX-RXDA(配列番号39)、RADA-RXDA-(RADA)4-RADX(配列番号40)、(RADA)2-RXDA-(RADA)3-RADX(配列番号41)、(RADA)3-RXDA-(RADA)2-RADX(配列番号42)、(RADA)4-RXDA-RADA-RADX(配列番号43)、(RADA)5-RXDA-RADX(配列番号44)、RADX-(RADA)5-RADX(配列番号45)、RADA-RADX-(RADA)4-RADX(配列番号46)、(RADA)2-RADX-(RADA)3-RADX(配列番号47)、(RADA)3-RADX-(RADA)2-RADX(配列番号48)、(RADA)4-RADX-RADA-RADX(配列番号49)、(RADA)5-(RADX)2(配列番号50)、(RXDA)2-(RADA)6(配列番号51)、RXDA-RADA-RXDA-(RADA)5(配列番号52)、RXDA-(RADA)2-RXDA-(RADA)4(配列番号53)、RXDA-(RADA)3-RXDA-(RADA)3(配列番号54)、RXDA-(RADA)4-RXDA-(RADA)2(配列番号55)、RXDA-(RADA)5-RXDA-RADA(配列番号56)、RXDA-(RADA)6-RXDA(配列番号57)、RXDA-RADX-(RADA)6(配列番号58)、RXDA-RADA-RADX-(RADA)5(配列番号59)、RXDA-(RADA)2-RADX-(RADA)4(配列番号60)、RXDA-(RADA)3-RADX-(RADA)3(配列番号61)、RXDA-(RADA)4-RADX-(RADA)2(配列番号62)、RXDA-(RADA)5-RADX-RADA(配列番号63)、RXDA-(RADA)6-RADX(配列番号64)、RADA-RXDA-(RADA)5-RXDA(配列番号65)、(RADA)2-RXDA-(RADA)4-RXDA(配列番号66)、(RADA)3-RXDA-(RADA)3-RXDA(配列番号67)、(RADA)4-RXDA-(RADA)2-RXDA(配列番号68)、(RADA)5-RXDA-RADA-RXDA(配列番号69)、(RADA)6-(RXDA)2(配列番号70)、RADX-(RADA)6-RXDA(配列番号71)、RADA-RADX-(RADA)5-RXDA(配列番号72)、(RADA)2-RADX-(RADA)4-RXDA(配列番号73)、(RADA)3-RADX-(RADA)3-RXDA(配列番号74)、(RADA)4-RADX-(RADA)2-RXDA(配列番号75)、(RADA)5-RADX-RADA-RXDA(配列番号76)、(RADA)6-RADX-RXDA(配列番号77)、RADA-RXDA-(RADA)5-RADX(配列番号78)、(RADA)2-RXDA-(RADA)4-RADX(配列番号79)、(RADA)3-RXDA-(RADA)3-RADX(配列番号80)、(RADA)4-RXDA-(RADA)2-RADX(配列番号81)、(RADA)5-RXDA-RADA-RADX(配列番号82)、(RADA)6-RXDA-RADX(配列番号83)、RADX-(RADA)6-RADX(配列番号84)、RADA-RADX-(RADA)5-RADX(配列番号85)、(RADA)2-RADX-(RADA)4-RADX(配列番号86)、(RADA)3-RADX-(RADA)3-RADX(配列番号87)、(RADA)4-RADX-(RADA)2-RADX(配列番号88)、(RADA)5-RADX-RADA-RADX(配列番号89)、(RADA)6-(RADX)2(配列番号90)、(RADA)4(配列番号2)、(RADA)5(配列番号3)、(RADA)6(配列番号4)、(RADA)7(配列番号91)、(RADA)8(配列番号92)からなる群から選択され、ここでXはGlyまたはProを表す、請求項8〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己組織化ペプチドがA16G(配列番号1)である、請求項8〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 脳梗塞の治療、血管生成の誘導、または創傷治癒の促進に用いるための医薬組成物である、請求項8〜15のいずれか1項に記載の組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020045109A JP7537678B2 (ja) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | 自己組織化ペプチドを含む組成物 |
PCT/JP2021/010595 WO2021187478A1 (ja) | 2020-03-16 | 2021-03-16 | 自己組織化ペプチドを含む組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020045109A JP7537678B2 (ja) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | 自己組織化ペプチドを含む組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021147319A true JP2021147319A (ja) | 2021-09-27 |
JP7537678B2 JP7537678B2 (ja) | 2024-08-21 |
Family
ID=77771543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020045109A Active JP7537678B2 (ja) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | 自己組織化ペプチドを含む組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7537678B2 (ja) |
WO (1) | WO2021187478A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023171577A1 (ja) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 公立大学法人名古屋市立大学 | ニューロンの移動促進剤およびその利用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2860194B1 (en) | 2006-09-26 | 2018-11-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Modified self-assembling peptides |
US11370822B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-06-28 | The Governors Of The University Of Alberta | Self-assembling peptide for activating human mast cells |
-
2020
- 2020-03-16 JP JP2020045109A patent/JP7537678B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-16 WO PCT/JP2021/010595 patent/WO2021187478A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023171577A1 (ja) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 公立大学法人名古屋市立大学 | ニューロンの移動促進剤およびその利用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7537678B2 (ja) | 2024-08-21 |
WO2021187478A1 (ja) | 2021-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7399831B2 (en) | Targeted delivery of biological factors using self-assembling peptide nanofibers | |
EP1636250B1 (en) | Self-assembling peptides incorporating modifications and uses thereof | |
US8691944B2 (en) | Fibronectin polypeptides and methods of use | |
US8759300B2 (en) | Polypeptides and methods of use | |
US20130101628A1 (en) | Novel vegf mimetic peptide-based scaffolds for therapeutic angiogenesis and methods for their use | |
CN104603148B (zh) | 包含来自胎盘生长因子的序列的偶联物及其作为生物材料组成成分和在医药中的应用 | |
JP7466876B2 (ja) | 自己組織化ペプチド | |
CN108135974A (zh) | 用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增殖的病症的联合组合物 | |
CN109789188A (zh) | 具有低峰-谷比的pth化合物 | |
US9540428B2 (en) | Extracellular matrix heparin-binding domains | |
JPWO2005014625A1 (ja) | 脳移行活性を有するポリペプチド、およびその利用 | |
US20240092867A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of wounds | |
JP2013518119A (ja) | プロミニン−1の血管新生促進フラグメントおよびその使用 | |
CN107108712A (zh) | 提高重组蛋白产量的方法 | |
WO2021187478A1 (ja) | 自己組織化ペプチドを含む組成物 | |
CN100436480C (zh) | 血小板糖蛋白IB-α变体融合多肽及其用法 | |
WO2022025209A1 (ja) | 自己組織化ペプチド | |
CN104208659A (zh) | 中风产生的血管发生增强剂及其用途 | |
US10836795B2 (en) | Dual functional novel peptide having cell permeability and bone tissue regeneration ability, and use thereof | |
TW201245221A (en) | FGF based fibrin binding peptides | |
JP2003529345A (ja) | 新規走触性ペプチド | |
JP2017538683A (ja) | 抗血管形成薬としてのオリゴペプチド体 | |
KR102404717B1 (ko) | Tgf-베타 슈퍼패밀리의 ab6 패밀리 디자이너 리간드 | |
WO2023171577A1 (ja) | ニューロンの移動促進剤およびその利用 | |
US20240010694A1 (en) | Hydrogels containing affibodies and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200330 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230302 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240606 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240703 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240729 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7537678 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |