JP2021144048A - 非アルコール性脂肪性肝炎を診断及び評価するための方法 - Google Patents
非アルコール性脂肪性肝炎を診断及び評価するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断のための、NASHの活性、ステージ若しくは重症度を決定するための、又はNASHの処置のレシーバー候補若しくは非レシーバー候補として被験者を分類するための方法に関する。本発明はまた本発明の方法を実施するためのキット、及びNASHの処置法に使用するための化合物に関し、処置しようとする被験者は、本発明の方法に従って同定、評価、又は分類される。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、脂肪酸の蓄積、肝細胞の損傷、及びアルコール性肝炎に似た炎症によって組織学的に特徴付けられる、進行性肝疾患である。NASHは、脂肪肝から肝硬変及び肝不全に至る過程において重要な段階である。相当な量のアルコールの摂取がないという慎重な病歴が、この診断を確立するのに必須である。NASHは、肝臓学者に評価のために照会された患者において上昇したアミノトランスフェラーゼの最も一般的な原因の1つである。肥満及び2型糖尿病はNASHに関連している。これらの疾患の罹患率は上昇しつつあるので、NASHの罹患率も上昇することが予想され、それ故、この疾患は、米国並びに他の諸国において新興の大衆問題となりつつある。
本発明は、患者の肝生検材料から得られた組織学的データを含む、出願人によって実施された臨床試験(GFT505−212−7−NCT01694849)中にNASH患者から得られた300を超える高品質の試料から決定された莫大な数の変数の非常に精密かつ完全な分析に基づく。この試験により、NASH及びその重症度又はステージ又は活性の指標となる重要な循環中の因子(又はバイオマーカー)の発見がもたらされた。
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断のための、又はNASHの活性、ステージ、若しくは重症度の決定のための方法に関する。
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200のレベルの決定
で示される測定の実行を含み、対照試料と比較した該レベルの増加は、NASHの指標となる、及び/又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度の指標となる。
−測定(ii)は、少なくともHbA1cのレベルの決定を含み;及び/又は
−測定(iv)は、少なくともhsa−miR−34のレベルの決定を含む。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される。
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である。
kは25.13であり;
aは0.60であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45であり;
閾値は0.102から0.462の間に含まれ、より特定すると0.23である。
kは21.35であり;
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39であり;
閾値は0.2319〜0.6465の間に含まれ、より特定すると0.4343である。
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置のレシーバー又は非レシーバーとして被験者を分類するための方法に関する。
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベルの決定
で示される測定の実行を含み、NASHスコアは、(i)から(v)の測定で決定されたレベルから計算され、被験者は、該スコアに基づいてNASHの処置のためのレシーバー又は非レシーバーとして分類される。
−測定(ii)は、少なくともHbA1cのレベルの決定を含み;及び/又は
−測定(iv)は、少なくともhsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)のレベルの決定を含む。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される。
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である。
kは25.13であり;
aは0.6であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45であり;
閾値は0.102〜0.462であり、より特定すると0.23である。
kは21.35であり;
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39であり;
閾値は0.2319〜0.6465の間に含まれ、より特定すると0.4343である。
(i)α2マクログロブリン、
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーの測定に基づく。
(i)α2マクログロブリンのレベル;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベル;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル;
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベル;及び
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベル。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンのレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される。
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である。
kは25.13であり;
aは0.6であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45である。
kは21.35であり;
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39である。
(i)α2マクログロブリン;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド;
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)からなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のレベルの決定のための手段を含むキットに関する。
(a)上記の方法に従って被験者におけるNASHを診断するか、又はNASHの活性、ステージ、若しくは重症度を決定する工程;
(b)工程(a)に基づいて該被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための方法に関する。
(c)上記の方法に従って被験者を分類する工程;
(d)該被験者が工程(a)に従って処置のレシーバーとして分類された場合、被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、該被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための方法に関する。
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2は、G2−R2基を示し;
G1及びG2は、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基若しくはアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を示し、ここでR3は水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し;
R4及びR5は、同一又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基を示す)
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を被験者に投与する工程を含む。
本発明は、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断のための、又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度の決定のための方法に関する。本発明はまた、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のための処置のレシーバー又は非レシーバーとして被験者を分類するための方法にも関する。この分類はまた、被験者が、肝生検を受けることによるなどの当技術分野において公知の方法によるNASHのさらなる確認を受けるべきであるかどうかをさらに決定するための基礎であり得る。
−(i)、(ii)及び(iii)の群において選択された少なくとも1つのマーカー、並びに(iv)及び(v)の群からの少なくとも1つのマーカー、
−(i)及び(ii)、又は(ii)及び(iii)、又は(i)及び(iii)の各々の群から選択された少なくとも1つのマーカー、並びに(iv)及び(v)の群から選択された少なくとも1つのマーカー;
−(i)、(ii)及び(iii)の各々の群から選択された少なくとも1つのマーカー、並びに(iv)及び(v)の群から選択された少なくとも1つのマーカー;
−以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)の各々のマーカー群における少なくとも1つのマーカー、すなわち:
−(i)に列挙されたマーカー;及び
−(ii)に列挙された少なくとも1つのマーカー;及び
−(iii)に列挙されたマーカー;及び
−(iv)に列挙された少なくとも1つのマーカー;
−(v)に列挙されたマーカー
のレベルの測定を含む。
(i)α2マクログロブリン、
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)。
−脂肪肝等級≧1
−肝細胞風船様腫大等級≧1
−小葉内炎症等級≧1
−NAS(NAFLD活動性スコア)≧4(NASは、脂肪肝等級と肝細胞風船様腫大等級と小葉内炎症等級の合計として定義される)
−線維症ステージ≧2(例えば、線維症は2、3又は4、特に2又は3である)。
−α2マクログロブリン(LVBP_A2M_GL)のレベル;及び
−HbA1c(LBBC_HBA1C_PERC)のレベル;及び
−III型コラーゲンのN末端プロペプチド(LVB_P3NP)のレベル;及び
−hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)(LVMK_HSA_MIR34A_MULTI1_CQ)のレベル;及び
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)(LVMK_HSA_MIR200A_MULTI1_CQ)のレベル。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり(例えば、測定されたHbA1c%が10%である場合、Bは10である);
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
として定義される。
(式中、
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である)
に従って計算される。
kは25.13であり;
aは0.6であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45であり;
閾値は、0.102〜0.462の間に含まれ、より特定すると0.23である。
kは21.35であり;
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;及び
fは−0.39であり;
閾値は、0.2319〜0.6465の間に含まれ、より特定すると0.4343である。
(i)α2マクログロブリン;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド;
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとmiR−34a−5p)、hsa−miR−122(特に、hsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特に、hsa−miR−192−5p)からなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のレベルを決定するための手段を含むキットに関する。
(a)上記に提供された方法に従って、被験者におけるNASHを診断するか又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度を決定する工程;
(b)工程(a)に基づいて該被験者に、NASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者におけるNASHを処置するための方法に関する。
(a)上記に定義されているような分類法に従って前記被験者を分類する工程;
(b)該被験者が工程(a)に従って処置のレシーバーとして分類された場合、被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者におけるNASHを処置するための方法に関する。
(a)上記に定義されているような分類法に従って前記被験者を分類する工程;
(b)該被験者が工程(a)に従って処置の非レシーバーとして分類された場合、食事及び生活様式に関する忠告を提供する工程
を含む、被験者における低いNASH活性又は中程度のNASHを管理するための方法に関する。
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2は、G2−R2基を示し;
G1及びG2は、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基若しくはアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を示し、ここでR3は水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し;
R4及びR5は、同一又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基を示す)
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩などの1つ以上の化合物(群)の、それを必要とする被験者への投与を含む。
試料の収集及び分析
臨床試験
臨床試験(NASHの第2相GOLDEN−505試験(GFT505−212−7−NCT01694849))は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)患者における脂肪肝に対する1日1回のエラフィブラノール(1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]−プロパ−2−エン−1−オン)の有効性及び安全性を評価するための多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。
血液試料を、セントラルラボのプロトコール及びマニュアル−ジェンフィ社−GFT505−212−7に従って収集した。
−尿試験紙による分析(比重、pH、赤血球、白血球、ブドウ糖、タンパク質、ケトン、ビリルビン、ウロビリノーゲン、及び亜硝酸塩)、
−赤血球、白血球、円柱、結晶、細菌、上皮細胞、及び酵母を含む、顕微鏡による分析、
−化学分析(アルブミン及びクレアチニン)
を含む。
このバイオマーカー試験に使用された血液試料は、処置期間前に505.212.7試験の患者から採取された。追加の試料の収集、保存及び使用に関する書面によるインフォームドコンセントが全ての患者から得られた。
miRNAの保存された全RNAを、製造業者の説明書に従って、miRNeasy抽出キット(miRNeasy血清/血漿キット(製造番号217184))によって及び1:5の血漿/QIAzol比を使用して400μlの血小板非含有の血漿から抽出した。RNA抽出前にRNA抽出過程の内部対照として、合成スパイクイン線虫miR−39を試料[3,125フェムトモル]に加えた。溶出を18μlの溶出緩衝液中で実施した。
目的及び定義
これらの分析の目的は、処置しようとするNASH患者の同定に関連する可能性のあるバイオマーカーを発見することであった。処置しようとする患者(TBT)(patients to be treated)は以下のように定義された:
・線維症のステージ≧2、及び
・NAS≧4、及び
・小葉内炎症等級≧1、及び
・脂肪肝の等級≧1、及び
・風船様腫大≧1。
本試験で使用されたデータセットはGolden−505試験に由来し、最初は274人の患者及び121個の変数から構成された。データセットの管理は、以下の工程を含んでいた:
1.miRNAを測定していない28人の患者の除去
2.10個を超える欠損値を有する9つの変数の除去
3.極値を有する7人の患者及び欠損値が残っている28人の患者の除去。
量的変数間のピアソン相関を2つずつ計算した。2つの変数が0.7を上回る相関を提示した場合、患者のTBT(処置する予定)を定める反応変数に関連したその平均値の差の単変量検定を実施した。選択された変数はより有意であった。共線性及び選択された変数を表2に提示する。
データセットを、TBT(処置する予定)及びNTBT(処置しない予定)の患者分布で層別化された、2/3の学習用セット及び1/3の検証用セットに100万回分割した。これらの異なり得る分配において、27,477個は、全ての説明変数及び組織学的等級において学習用セットと検証用セットとの間に有意差を全く示さず、これを分析のために使用した。
・総合精度:80.28%
・感度:81.25%
・特異度:79.49%
・PPV(陽性適中率):76.47%
・NPV(陰性適中率):83.78%
・総合精度:63.38%
・感度:90.63%
・特異度:41.03%
・PPV(陽性適中率):55.77%
・NPV(陰性適中率):84.21%
・総合精度:70.42%
・感度:43.75%
・特異度:92.31%
・PPV(陽性適中率):82.35%
・NPV(陰性適中率):66.67%
211人全ての患者を使用したロジスティック回帰を、70個全ての説明変数を使用してフルモデルとして計算し、赤池情報量基準を用いて変数を選択することによって最適モデルを得る(表6)。次いで、変数係数の有意性を1000個のブートストラップ試料を使用して試験した(表6)。
・総合精度:75.36%
・感度:74.74%
・特異度:75.86%
・PPV:71.72%
・NPV(陰性適中率):78.57%
・総合精度:65.88%
・感度:90.53%
・特異度:45.69%
・PPV(陽性適中率):57.72%
・NPV(陰性適中率):85.48%
・総合精度:73.46%
・感度:52.63%
・特異度:90.52%
・PPV(陽性適中率):81.97%
・NPV(陰性適中率):70.00%
NASHスコアを確立するための方法は、文献に以前に記載されていた:
−Angulo指数(Angulo et al, 2007)、
−ELF(Guha et al, 2008)(ELFの説明文http://www.healthcare.siemens.com/clinical-specialities/liver-disease/elf-test-now-availも参照)、
−フィブロテスト(Ratziu et al, 2006)、
−フィブロメーター(Cales et al, 2009)、
−FLI(Bedogni et al, 2006)、
−脂肪肝等級又はステアトテスト(Poynard et al, 2005)。
本開示は特に以下の目的に関する:
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のように定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、目的1記載の方法。
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200のレベルの決定
で示される測定(対照試料と比較した該レベルの増加は、NASHの指標となる、及び/又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度の指標となる)
の実行を含む、目的1又は2記載の方法。
−測定(iv)が少なくともhsa−miR−34のレベルを決定する工程を含む、
目的2〜3記載の方法。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、目的6記載の方法。
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である、目的7記載の方法。
aは0.60であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45であり;
閾値は0.102から0.462であり、より特定すると0.23である、目的9記載の方法。
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39であり;
閾値は0.2319〜0.6465であり、より特定すると0.4343である、目的9記載の方法。
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のように定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、目的12記載の方法。
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200のレベルの決定
で示される測定の実行を含み、NASHスコアは、(i)から(v)の測定で決定されたレベルから計算され、被験者は、該スコアに基づいてNASHの処置のためのレシーバー又は非レシーバーとして分類される、目的12又は13記載の方法。
−測定(iv)が少なくともhsa−miR−34のレベルを決定する工程を含む、
目的13又は14記載の方法。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、目的16記載の方法。
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である、目的17記載の方法。
aは0.6であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45であり;
閾値は0.102から0.462であり、より特定すると0.23である、目的19記載の方法。
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39であり;
閾値は0.2319〜0.6465であり、より特定すると0.4343である、目的19記載の方法。
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
のように定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーの測定に基づく。
(i)α2マクログロブリンのレベル;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベル;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベル;及び
(v)hsa−miR−200のレベル;
で示される(i)から(v)の測定値が決定される、目的22記載の方法。
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、目的24の方法。
aは0.11から1.07の数であり;
bは0.001から1.02の数であり;
cは0.001から0.23の数であり;
dは−0.77から−0.001の数であり;
fは−0.78から−0.04の数である、目的25記載の方法。
aは0.6であり;
bは0.48であり;
cは0.1であり;
dは−0.43であり;及び
fは−0.45である、目的25記載の方法。
aは0.62であり;
bは0.55であり;
cは0.14であり;
dは−0.38であり;及び
fは−0.39である、目的25記載の方法。
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(v)hsa−miR−200
のレベルを決定するための手段を含むキット。
(b)工程(a)に基づいて該被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための方法。
(d)該被験者が工程(a)に従って処置のレシーバーとして分類された場合、該被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための方法。
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2は、G2−R2基を示し;
G1及びG2は、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基若しくはアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を示し、ここでR3は水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し;
R4及びR5は、同一又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基を示す)
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を被験者に投与する工程を含む、目的31又は32記載の方法。
Claims (16)
- 以下:
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断のための、又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度を決定するための方法。 - 前記被験者の血液、血清、又は血漿試料から、以下の測定
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200のレベルの決定
の実行を含み、対照試料と比較した該レベルの増加は、NASHの指標となる、及び/又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度の指標となる、請求項1記載の方法。 - α2マクログロブリン、HbA1c、III型コラーゲンのN末端プロペプチド、hsa−miR−34、及びhsa−miR−200のレベルを決定する工程を含む、請求項1又は2記載の方法。
- NASHスコアが(i)〜(v)の測定で決定されたレベルから計算され、該NASHスコアに基づいてNASHが診断される、及び/又はNASHのステージ、若しくは活性、若しくは重症度が決定される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- NASHスコアが、以下の対数関数:
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、請求項4記載の方法。 - 0.102から0.6465の間に含まれる閾値よりも高いNASHスコアが、重度のNASHの指標となるか、又は中等度若しくは高度のNASH活性の指標となる、請求項5記載の方法。
- 以下:
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置のレシーバー又は非レシーバーとして被験者を分類するための方法。 - 前記被験者の血液、血清、又は血漿試料の、以下の測定:
(i)α2マクログロブリンのレベルの決定;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベルの決定;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122、及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカーのレベルの決定;及び
(v)hsa−miR−200のレベルの決定
の実行を含み、NASHスコアは、(i)〜(v)の測定で決定されたレベルから計算され、被験者は、該スコアに基づいてNASHの処置のレシーバー又は非レシーバーとして分類される、請求項7記載の方法。 - α2マクログロブリン、HbA1c、III型コラーゲンのN末端プロペプチド、hsa−miR−34、及びhsa−miR−200のレベルを決定する工程を含み、ここでNASHスコアは、以下の対数関数:
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、請求項7又は8記載の方法。 - 前記被験者は、Sが0.102〜0.6465の間に含まれる閾値よりも高い場合、処置のレシーバーとして分類される、請求項9記載の方法。
- 被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の指標となるか、又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度の指標となる、NASHスコアを計算するための方法であって、該スコアは、以下:
(i)α2マクログロブリン
(ii)糖化ヘモグロブリン(HbA1c)、空腹時血糖値、フルクトサミンレベル、
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド、
(iv)hsa−miR−34(特にhsa−miR−34a、より特定するとhsa−miR−34a−5p)、hsa−miR−122(特にhsa−miR−122−5p)及びhsa−miR−192(特にhsa−miR−192−5p)、
(v)hsa−miR−200(特にhsa−miR−200a、より特定するとhsa−miR−200a−3p)
に定義された(i)、(ii)又は(iii)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカー、及び(iv)又は(v)の群のいずれかから選択された少なくとも1つのマーカーの測定に基づく、該方法。 - α2マクログロブリン、HbA1c、III型コラーゲンのN末端プロペプチド、hsa−miR−34、及びhsa−miR−200のレベルを決定する工程を含み、ここでNASHスコアは、以下の対数関数:
(式中、
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D+f*Fであり、
SはNASHスコアであり;
Aはα2マクログロブリンレベル(g/L)であり;
BはHbA1cレベル%であり;
CはIII型コラーゲンのN末端プロペプチドのレベル(ng/mL)であり;
Dはhsa−miR−34のレベル(Cq)であり;
Fはhsa−miR−200のレベル(Cq)であり;
kは5.26から36.76の数であり;
aは0.11から1.07の数であり;
bは0から1.02の数であり;
cは0から0.23の数であり;
dは−0.77から0の数であり;
fは−0.78から0の数である)
に従って計算される、請求項11の方法。 - (i)α2マクログロブリン;
(ii)HbA1c、空腹時血糖値、フルクトサミンレベルからなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;
(iii)III型コラーゲンのN末端プロペプチド;
(iv)hsa−miR−34、hsa−miR−122及びhsa−miR−192からなる群において選択された少なくとも1つのマーカー;及び
(v)hsa−miR−200
のレベルを決定するための手段を含むキット。 - a)請求項1〜6のいずれか一項の方法に従って被験者におけるNASHを診断するか、又はNASHの活性、ステージ若しくは重症度を決定するか、又は請求項7〜12のいずれか一項の方法に従って該被験者を分類する工程;
b)工程(a)に基づいて該被験者にNASHのための処置を投与する工程
を含む、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための方法。 - 前記処置が、式(I):
(式中、
X1は、ハロゲン基、R1基、又はG1−R1基を示し;
Aは、CH=CH基又はCH2−CH2基を示し;
X2は、G2−R2基を示し;
G1及びG2は、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を示し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているアリール基若しくはアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基、又はヘテロ環式基を示し;
R2は、少なくとも1つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を示し、ここでR3は水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基を示し;
R4及びR5は、同一又は異なり、1つ以上のハロゲン原子によって置換されているか又は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環式基を示す)
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を被験者に投与する工程を含む、請求項14記載の方法。 - 前記化合物が、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]−プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、及び2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸イソプロピルエステル;又はその薬学的に許容される塩からなる群において選択される、請求項15記載の方法。
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