JP2015522173A - 信頼性のある非侵襲的診断検査を提供するための方法 - Google Patents

Abstract

肝疾患の組み合わせられた診断スコアを評価し、かつモデルから信頼性のないパラメータを除外するための分散およびＲＯＣ曲線に基づくノンパラメトリックな感度分析を用いて診断の正確性を高めるための、特にエキスパートシステムの形態であるコンピューター化されたシステム。【選択図】図１

Description

本発明は、非侵襲的診断検査の信頼性を高めるための方法に関する。より具体的には、本発明は、疾患の存在および／または重症度を評価する非侵襲的検査を実施して得られた初期指標の信頼性を分析し、かつ前記検査の診断の正確性を高めるための方法に関する。

本発明の方法を、疾患の現在の診断および／または重症度を評価するあらゆる非侵襲的方法の信頼性を高めるために適用してもよく、特に肝疾患に適用する。

肝疾患の診断は、肝線維症の分析によって行うことができる。肝線維症は、例えば、ウイルス（肝炎ウイルスＨＣＶおよびＨＢＶなど）感染、大量のアルコール摂取、毒素または薬物などの様々な病因による肝細胞の損傷に応答して肝臓に線維性の瘢痕組織が蓄積する状態を指す。線維化病変部が進行すると、肝硬変すなわち肝臓が機能する能力が損なわれた状態に至ることがある。線維症の進行を減速または停止することができ、かつ既存の肝臓損傷を回復させることさえできる肝線維症の治療法が存在する。一方、肝硬変は通常、非可逆的であると考えられている。

肝生検は、患者の肝疾患を診断するために従来から行われてきた手段である。線維症および肝硬変を段階評価するために、例えば、ＭｅｔａｖｉｒおよびＩｓｈａｋ（肝硬変を段階評価する）などの肝生検に基づく各種分類が使用される。例えば、線維症のためのＭｅｔａｖｉｒスコア分類を用いて、５つのクラス（Metavir Fステージと称す）すなわちＦ０（線維化なし、瘢痕化なし）、Ｆ１（門脈の線維化あり、最小の瘢痕化あり）、Ｆ２（僅かな隔壁構造あり、瘢痕化が生じ、かつ血管を含む肝臓の領域の外側まで延びている）、Ｆ３（多くの隔壁構造あり、線維性架橋形成が拡がり、かつ線維化を含む他の領域に結合している）および最後にＦ４（肝硬変すなわち肝臓の瘢痕化の進行）に分けられる。本出願におけるＦ０、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４という言及は全て、Ｍｅｔａｖｉｒステージを参照している。

しかし、肝生検は侵襲的かつ高価であるため、肝生検の代わりとして肝線維症の非侵襲的診断が過去１０年間にわたってかなりの注目を集めている。第一世代の単純な線維症血液検査は、一般的な間接的血液マーカーをＡＰＲＩ（Waiら、Hepatology 2003）またはＦＩＢ−４(Valley-Pichardら、Hepatology 2007）のような単純な比と組み合わせたものである。第二世代の計算検査は、ロジスティック回帰により間接的および／または直接的線維症マーカーを組み合わせたものであり、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）(Imbert-Bismutら、Lancet 2001)、ＥＬＦスコア(Rosenbergら、Gastroenterology 2004)、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）(Calesら、Hepatology 2005)、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）(Patelら、J Hepatol 2004)およびＨｅｐａｓｃｏｒｅ(Adamsら、Clin Chem 2005)のようなスコアが得られる。例えば、国際公開第２００５／１１６９０１号は、生物学的変数および臨床的変数などの特定の変数のレベルを測定し、かつ前記変数を数学関数の中に組み合わせて、多くの場合「線維症スコア」と呼ばれるスコアを得て、肝疾患の存在およびその重症度を評価する非侵襲的方法について記載している。

しかし、これらの非侵襲的診断検査は１００％正確ではない。実際に、偽陽性または偽陰性の結果が生じ、患者を誤分類してしまうことがある。誤りは主に、基準（肝生検）または検査の構築（学問的データに関する観察）に起因し得る。さらに、誤りのその他の原因は、実施者または患者自体による、検査の基礎をなすマーカーまたは物理的データの測定から生じることもある。

そこで、患者の誤分類の発生を制限し、かつ非侵襲的検査の正確性を高める方法が必要とされている。ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＲＯＣ：area under the ROC curve）に基づくＦｉｂｒｏｓｃａｎの信頼性に関する先行技術の仮説の非有効性の例が実施例６に示されており、信頼性のない生検における肝硬度評価（ＬＳＥ）のＡＵＲＯＣは、信頼性のある生検におけるＡＵＲＯＣとは有意に異なっていなかった。

国際公開第２０１０／０１３２３５号は、標準的な呼気検査由来のデータおよび例えば生理的雑音などの他のパラメータを含む信頼性のあるスコアを計算する工程を含む肝疾患の診断方法について記載している。生理的雑音の測定は、エキスパート決定システムの使用を含んでもよい。但し、国際公開第２０１０／０１３２３５号の方法は、標準的な呼気検査の実施を含む診断検査に特有のものであり、その他の非侵襲的診断方法には適用することができない。

本発明者らは、Liver International ISSN1478-3223 (2008), pp 1352-1362の中で、「Evaluating and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C（慢性Ｃ型肝炎における肝線維症のための血液検査の信頼性のある診断率の評価および増加）」という表題の論文を公開した。信頼性は、生物統計学では異なる意味を有する言葉であることをここに強調しておく。この先行技術文献では、「信頼性のある」または「信頼性」という用語を、信頼性のある診断間隔（ＲＤＩ）を定義するために使用されている。ＲＤＩは、線維症ステージに関するより正確な診断を取り扱う。従って、Ｆ２／Ｆ３／Ｆ４ステージの広範な診断（患者は、有意な線維症（Ｆ２）、進行した線維症（Ｆ３）または肝硬変（Ｆ４）を有すると診断される）の代わりに、Ｆ３／Ｆ４診断（患者は、進行した線維症（Ｆ３）または肝硬変（Ｆ４）を有すると診断される）によりＲＤＩを得ることができ、この先行技術文献では、信頼性は診断の正確性を指す。

本発明では、信頼性は、ＲＤＩに関するものではない。本発明は、検査の信頼性を高めるための方法およびエキスパートシステムであり、ＲＤＩを定義するために使用することはできない。

本発明では、先行技術文献とは異なり、ＲＤＩは定義されておらず、信頼性クラスは、正確性の独立した予測因子により定められる異なる正確性レベルを有する患者群を表すことを強調しておく。例えば、腎不全に罹患している患者では、診断検査は、正常な腎機能を有する患者における同じ検査よりも著しく低い正確性を有する。

また、本発明に記載されている分散指標は、結果の値分散の新しい指標、特に標準偏差に匹敵するスコアであることを強調しておく。

従って、診断検査の信頼性を高めるための方法が必要とされている。

定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。

「肝疾患」とは、急性肝機能障害、慢性肝疾患、肝炎ウイルス感染、特にＢ型肝炎、Ｃ型肝炎またはＤ型肝炎ウイルスによって引き起こされた感染、肝毒性、肝癌、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、自己免疫疾患、代謝性肝疾患または肝臓の二次的合併症を伴う疾患を指す。

一実施形態によれば、肝毒性は、アルコール誘発性肝毒性および／または薬物誘発性肝毒性（すなわち、アルコールまたは薬物のような生体異物化合物によって誘発されるあらゆる肝毒性）である。

一実施形態によれば、自己免疫疾患は、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）からなる群から選択される。

別の実施形態によれば、代謝性肝疾患は、ＮＡＦＬＤ、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病およびα１抗トリプシン欠乏症からなる群から選択される。

「対象」とは、動物を指す。一実施形態では、動物は哺乳類であり、例えば、ラットあるいはペット（例えば、ネコまたはイヌ）などである。好ましい実施形態によれば、動物はヒトである。

一実施形態によれば、ヒトを含む動物は、本明細書の上に定義した肝疾患に罹患するリスクがあるか罹患している。

「非侵襲的診断検査」とは、疾患の存在および／または重症度を診断または評価するための検査を指し、データ、指標またはスコアが得られる。そのような検査は、バイオマーカー、臨床マーカー、物理データ（例えば、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎにより得られるもの）の測定値またはスコアを使用してもよい。一実施形態では、データは、バイオマーカー、臨床マーカー、物理データ、指標またはスコアであってもよい。

バイオマーカーの例としては、血糖、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）、ＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）、ＡＳＴ／ＡＬＴ、ＡＳＴ．ＡＬＴ、フェリチン、血小板（ＰＬＴ）、ＡＳＴ／ＰＬＴ、プロトロンビン時間（ＰＴ）またはプロトロンビン指数（ＰＩ）、ヒアルロン酸（ＨＡまたはヒアルロナート）、ヘモグロビン、トリグリセリド、α−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、γグルタミントランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、尿素、ビリルビン、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）、プロコラーゲンＩＩＩ型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ３ＮＰ）、γ−グロブリン（ＧＢＬ）、ナトリウム（Ｎａ）、アルブミン（ＡＬＢ）、フェリチン（Ｆｅｒ）、グルコース（Ｇｌｕ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ＹＫＬ−４０（ヒト軟骨糖タンパク質３９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ−１）、ＴＧＦ、サイトケラチン１８およびマトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）〜マトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）、それらの比および数学的組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

臨床マーカーの例としては、体重、ボディマス指数、年齢、性別、腰回りの長さ、腹部周りの長さまたは身長およびそれらの比、例えば腰回りの長さ／腹部周りの長さなどが挙げられるが、これらに限定されない。

肝疾患を評価するための物理的方法の例としては、医用画像データおよび、例えば、脾臓、特に脾臓長さの測定などの臨床的測定が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態によれば、物理的方法は、超音波検査、特にドップラー超音波検査、超音波弾性率測定および超音波速度測定を含む群から選択される（前記データを用いる好ましい検査は、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）、ＡＲＦＩ、ＶＴＥ、超音速画像処理、分光法で使用されるＭＲＩ（磁気共鳴画像法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）、特にＮＭＲ弾性率測定または速度測定である）。データは、肝硬度評価（ＬＳＥ）データまたは脾臓硬度評価データであることが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、物理的方法から得られるデータは、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）から得られる。本発明の好ましい実施形態によれば、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）から得られる測定値またはデータは、本発明の方法に関わる指標のうちの１つである。

検査の例としては、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）、ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＥＬＦは、ヒアルロン酸、Ｐ３Ｐ、ＴＩＭＰ−１および年齢に基づく血液検査である。

ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）は、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ−１およびＡ２Ｍに基づく血液検査である。

ＡＰＲＩは、血小板およびＡＳＴに基づく血液検査である。

ＦＩＢ−４は、血小板、ＡＳＡＴ、ＡＬＴおよび年齢に基づく血液検査である。

Ｈｅｐａｓｃｏｒｅは、ヒアルロン酸、ビリルビン、α２−マクログロブリン、ＧＧＴ、年齢および性別に基づく血液検査である。

Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）は、α２−マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、総ビリルビン、ＧＧＴ、年齢および性別に基づく血液検査である。

ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）およびＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）は一緒になって血液検査ファミリーを形成し、その内容は、慢性肝疾患の原因および診断標的によって決まり、この血液検査ファミリーはＦＭファミリーと称され、実施例１に詳述されている。

ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）は、ＦＭファミリーの変数（実施例１に詳述されている）またはＦＭファミリーの検査の結果とＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）の結果との数学的組み合わせに基づく検査のファミリーである。一実施形態では、前記数学的組み合わせは、二項ロジスティック回帰である。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒは、肝臓または脾臓の弾性率測定から得られた物理データ、例えばＩＱＲまたはＩＱＲ／中央値または中央値などのＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）から得られた分散指標、好ましくはＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、血糖、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）、ＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）、ＡＳＴ／ＡＬＴ、ＡＳＴ．ＡＬＴ、フェリチン、血小板（ＰＬＴ）、ＡＳＴ／ＰＬＴ、プロトロンビン時間（ＰＴ）またはプロトロンビン指数（ＰＩ）、ヒアルロン酸（ＨＡまたはヒアルロナート）、ヘモグロビン、トリグリセリド、α−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、γグルタミントランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、尿素、ビリルビン、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）、プロコラーゲンＩＩＩ型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ３ＮＰ）、γ−グロブリン（ＧＢＬ）、ナトリウム（Ｎａ）、アルブミン（ＡＬＢ）、フェリチン（Ｆｅｒ）、グルコース（Ｇｌｕ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ＹＫＬ−４０（ヒト軟骨糖タンパク質３９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ−１）、ＴＧＦ、サイトケラチン１８およびマトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）〜９（ＭＭＰ−９）、糖尿、体重、ボディマス指数、年齢、性別、腰回りの長さ、腹部周りの長さまたは身長およびそれらの比ならびにそれらの数学的組み合わせを含む一覧から選択される少なくとも３種、好ましくは少なくとも４種、５種、６種、７種またはそれ以上、より好ましくは７種または８種または９種のバイオマーカーおよび／または臨床的データとの数学的組み合わせに基づくスコアである。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒは、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、α−２−マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、プロトロンビン指数（ＰＩ）、血小板（ＰＬＴ）、ＡＳＴ、尿素、ＧＧＴ、ビリルビン（Ｂｉｌｉ）、ＡＬＴ、フェリチン、グルコース、年齢、性別および体重を含む一覧から選択される少なくとも３種、好ましくは少なくとも４種、５種、６種、７種またはそれ以上、より好ましくは７種または８種または９種のバイオマーカーおよび／または臨床的データとの数学的組み合わせに基づくスコアである。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、血小板、ＰＩ、ＡＳＴ、ＨＡ、Ａ２Ｍ、性別および年齢との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。好ましい実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）は、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値（肝硬度）と以下の表の中でチェックされているマーカーを用いるＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒとの数学的組み合わせに基づくスコアである。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、血小板、ＰＩ、ＡＳＴ、ＨＡ、Ａ２Ｍ、尿素、ＡＬＴ、性別および年齢との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、血小板、ＰＩ、ＡＳＴ、ＨＡ、Ａ２Ｍ、尿素、性別および年齢との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、血小板、ＰＩ、ＡＳＴ、ＨＡ、Ａ２Ｍ、ＡＬＴ、性別および年齢との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、ＰＩ、ＡＳＴ、Ａ２Ｍ、糖尿および年齢との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、ＰＩ、ＡＳＴ／ＡＬＴ、Ａ２Ｍ、血小板および糖尿との数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

一実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、ＰＩ、ＨＡおよびＡ２Ｍとの数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

別の実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）のスコア、好ましくはＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコアとの数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

別の実施形態では、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）により、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値と、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）のスコア、好ましくはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコアとの数学的組み合わせに基づくスコアが得られる。

ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒ（商標）は、ＡＬＴ、Ａ２Ｍ、ＰＩおよび血小板を含む壊死性炎症活性を反映するコンパニオン検査である。

本発明の好ましい実施形態によれば、ＦＭファミリーのうちの少なくとも１つの検査が本発明の方法に関わる。

「指標」とは、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含む、疾患の存在および／または重症度を診断または評価するための検査により得られる任意の数値を指す。本発明の一実施形態では、数学的組み合わせは、ａ＋ｂｘ＋ｃｙ（ａ、ｂ、ｃ．．．は係数である）のようないくつかのマーカー（ｘ、ｙ．．．）の一次結合、好ましくは二項ロジスティック回帰または複数の線形回帰である。一実施形態では、指標は、数値、好ましくは非束縛数値である。一実施形態では、スコアは、束縛数値である。一実施形態では、スコアは、例えばロジット関数などの数学関数による非束縛指標から束縛値への変換から得られる。好ましくは、スコアは、０〜１の範囲である。一実施形態では、指標、好ましくはスコアにおいて数学的に組み合わせられたデータは独立しており、すなわちその他のデータによって得られる情報とは異なり、かつ関連していない各情報が得られる。当業者に知られているように、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒ（商標）、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）およびＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）の実施により、束縛値を有するスコアが得られ、ＡＰＲＩおよびＦＩＢ−４により指標が得られる。本発明によれば、指標またはスコアは、少なくとも１種のバイオマーカー、少なくとも１種の臨床マーカー、肝疾患を評価するための物理的方法から得られる少なくとも１種のデータの測定値および／またはそれらの任意の数学的組み合わせであってもよい。

「被説明データ」は、疾患を決定するための非侵襲的方法を実施して得られたデータ、指標またはスコアに対応する。被説明データを生データとみなしてもよい。被説明データがスコアまたは指標である場合、それを「初期指標」と呼ぶ。

「説明データ」は、被説明データの信頼性を評価するために使用される基準データ、指標またはスコアであるデータ、指標またはスコアに対応する。説明データは、基準集団におけるデータのレベルであってもよい。説明データは、例えば、基準集団における期待データまたは信頼性予測因子などの内部もしくは外部データであってもよい。

「最終指標または最終データ」は、本発明の方法により初期指標または被説明データをそれぞれ処理して得られる指標またはデータに対応する。一実施形態では、最終指標または最終データは、エキスパートシステムにより実施者に提供される診断検査結果の最終値を指す。一実施形態では、エキスパートシステムが、初期指標または被説明データを信頼性のあるものとみなした場合、最終指標または最終データはそれぞれ、初期指標または被説明データに等しい。別の実施形態では、エキスパートシステムが、初期指標または被説明データを信頼性のないものとみなした場合、最終指標または最終データはそれぞれ、初期指標または被説明データとは異なる（差が有意でないとみなされない限り）。最終指標または最終データを処理データとみなしてもよい。

「内部データ」とは、所与の検査において数学的に組み合わせられたデータを指す。

「外部データ」とは、対応する指標を計算するために所与の検査で使用されないデータを指す。

「正確性」とは、診断検査により正確に分類される患者の割合を指す。

「検査の信頼性を分析する」とは、診断検査の信頼性を分析することを意味し、ここでは、信頼性は、個々の対象または対象のサブグループに対する診断検査結果が正確である確率である。従って、本発明によれば、個々の対象または対象のサブグループに対する検査の信頼性を測定し、集団全体に対して正確性を測定する。本出願では、「信頼性が低い」「信頼できない」および「信頼性の（が）ない」は、同じ意味を有し、すなわち、診断検査結果が正確ではない（正確性＜５０％）とみなされる確率を表す。本発明の一実施形態では、検査の信頼性を分析することは、前記検査に関する診断の誤りの確率を評価すること、すなわち前記検査から得られたデータが誤っている確率を確認することに対応する。検査の信頼性が高くなる程、分類の誤りの確率は低くなる。従って、信頼性は、患者の小集団における診断の正確性にも対応し得、診断の正確性とは、集団全体において正しく診断された患者の割合を指す。

「データの信頼性を確認する」とは、異常データ、不整合データおよび／または不均質データを特定することを意味する。本出願では、「信頼性が低い」および「信頼できない」は同じ意味を有し、データに当てはめると、異常データ、不整合データまたは不均質データを指す。

「イベント警告」は、信頼できないデータまたは信頼できない検査が特定された場合に発行される警告に対応する。イベント警告は応答を誘発する。一実施形態では、イベント警告により、実施者または専門医師への警告メッセージまたは信号の送信を誘発してもよい。

「エキスパートシステム」とは、コンピュータシステムを指す。一実施形態では、エキスパートシステムは、エキスパート規則および自動化分析を含む。

従って、本発明は、疾患を決定するための非侵襲的方法を実施して得られるデータ、指標またはスコアである被説明データが得られる信頼性のある非侵襲的診断検査を提供するための方法に関し、前記方法は、
ａ．被説明データを収集する工程と、
ｂ．被説明データの信頼性を分析する工程と、
ｃ．被説明データが信頼性のあるものであるか否かの情報を提供し、信頼性が低い場合、信頼性のある最終データを提供する工程と、
を含む。

一実施形態では、本方法は、
ａ．少なくとも１種のバイオマーカー、少なくとも１種の臨床マーカー、疾患を評価するための物理的方法から得られた少なくとも１種のデータおよび／または少なくとも１種のスコアまたは指標から選択される少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種のデータの測定値を収集することを意味する、被説明データを収集する工程と、
ｂ．例えば基準集団における期待データなどの内部もしくは外部データであってもよい少なくとも１種の説明データまたは信頼性予測因子のいずれかと比較して、工程ａ）で収集したデータが異常データ、不整合データおよび／または不均質データであるか否かを特定し、かつ／または分散指標を計算することにより、各データの信頼性を分析することを意味する、被説明データの信頼性を分析する工程と、
ｃ．被説明データが信頼性のあるものであるか否かの情報を提供し、信頼性が低い場合、被説明データを交換して信頼性のある最終データを提供する工程と、
を含む。

本発明の一実施形態では、工程ｃ）すなわち被説明データが信頼性のあるものであるか否かの情報を提供し、かつ信頼性が低い場合、信頼性のある最終指標を提供する工程は、
ａ．その説明データまたは信頼性予測因子に従ってデータが信頼できない場合および／または被説明データが信頼できない場合には必ずイベント警告を生成し、かつイベント警告が発行された場合、イベント警告の予備分析を行う工程と、
ｂ．イベント警告の存在または不存在への応答を誘発する工程であって、
ｉ．イベント警告が生じなかった場合または前処理後のままである場合に被説明データを最終データとして公開すること、または
ｉｉ．コメントと共に被説明データよりも信頼性の高い最終データを計算および公開すること
であってもよい工程と、
を含む。

一実施形態では、本発明の方法は、
− データが異常データであるか否かを特定し、かつ異常データ警告であるイベント警告を発行する工程、および／または
− データが不整合データであるか否かを特定し、かつ不整合データ警告であるイベント警告を発行する工程、および／または
− データが不均質データであるか否かを特定し、不均質データ警告であるイベント警告を発行する工程、
を含む。

一実施形態では、発行されたイベント警告を処理し、この処理は、
− １つ以上のイベント警告を抑制する工程、および／または
− いくつかのイベント警告が発行された場合に、前記イベント警告の優先順位づけを行って主要イベント警告を特定する工程、
を含む。

本発明の一実施形態では、応答を誘発する工程は、イベント警告が発行され、かつ前処理した後に、新しい指標、好ましくは新しいスコアを計算する工程を含む。

一実施形態では、被説明データを収集する工程は、初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程を意味し、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ。

被説明データが初期指標である一実施形態では、１種のイベント警告が発行された場合、以下の新しい指標：
− イベント警告を発行したデータが抑制されている代替指標、好ましくは代替スコア、および／または
− イベント警告を発行したデータが、例えばその平均値などのその代表値で置換されている推定指標、好ましくは推定スコア
のうちの少なくとも１つを計算する。

被説明データが初期指標である別の実施形態では、少なくとも２種のイベント警告が発行された場合、以下の指標、好ましくはスコア：
− 主要イベント警告を発行したデータが抑制され、二次イベント警告を発行したデータが、例えばそれらの平均値などのそれらの代表値で置換されている混合指標、好ましくは混合スコア、および／または
− イベント警告を発行した全てのデータが、例えばそれらの平均値などのそれらの代表値で置換されている推定指標、好ましくは推定スコア
のうちの少なくとも１つを計算する。

被説明データが初期指標である本発明の一実施形態では、前記イベント警告への応答を誘発する工程は、初期指標および新しい指標の中で最も信頼性のある指標、好ましくはスコアを特定する工程をさらに含む。

本発明の一実施形態では、説明データは、少なくとも１つの信頼性予測因子である。本発明によれば、信頼性予測因子は、以下に記載する非侵襲的検査に含まれるかそれに由来する変数と呼ばれるデータ群、好ましくはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒ（商標）およびＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）、より好ましくは、尿素、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコア、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコア、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）クラス、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値、ＩＱＲ、ＩＱＲ／Ｍ、血小板、Ａ２Ｍ、尿素／Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）の比および初期指標の分散指標から選択される。

一実施形態では、被説明データは、指標またはスコア（「初期指標」）であり、初期指標の分散指標を計算し、初期指標に含まれる各データの信頼性を、分散指標に対するその影響により評価する。分散指標に対するデータの影響を評価する工程は、初期指標の１〜（ｎ−２）個のデータが削除されているｎ個のデータを含む初期指標の分散指標の一連の計算を行い、それにより、分散指標を最も低下させているデータを特定およびランクづけする工程を意味する。一連の中の最も低い分散指標は、どのデータを削除すべきかを示す。従って、本発明の方法は、この評価を含み、データを特定したら、分散指標を低下させている（応答を誘発した）データが削除されている代替指標の計算を行う。

一実施形態では、疾患の存在および／または重症度に関する信頼性のある非侵襲的診断検査を提供するための本発明の方法は、
ａ．初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程であって、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ工程と、
ｂ．以下の行為：
ｉ．各データを基準集団における期待データと比較すること、
ｉｉ．内部または外部の信頼性予測因子に対して工程ａ）の指標を予測すること、
ｉｉｉ．初期指標の分散指標を計算した後、１〜（ｎ−２）個のデータが削除されているｎ個のデータを含む初期指標に対応する代替指標の分散指標の一連の計算を行い、それにより、分散指標を最も低下させているデータを特定およびランクづけすること、あるいは
ｉｖ．基準集団において得られたデータに基づいて、この指標を信頼性分類の信頼性クラスに位置づけること
により、工程ａ）で収集した指標の少なくとも１つのデータが異常データ、不整合データおよび／または不均質データであるか否か、あるいは、他のデータで観察されたものよりも分散指標を最も低下させているものであるか否かを特定することにより、各データの信頼性を分析する工程と、
ｃ．データが、異常データ、不整合データおよび／または不均質データあるいは分散指標を低下させているデータである場合、イベント警告を生成する工程と、
ｄ．イベント警告を生成した場合、まだ行っていなければ、
ｉ．異常データ、不整合データおよび／または不均質データが抑制されている（代替指標）、その代表値、好ましくはその平均値で置換されている（推定指標）、あるいは少なくとも２種のデータが異常、不整合または不均質である場合には、最も不調和なものが抑制され、かつその他は、その／それらの代表値、好ましくはその／それらの平均値で置換されている（混合指標）こと以外は初期指標と同じ指標、あるいは
ｉｉ．最も低い分散指標の原因となるデータが削除されている代替指標に対応する指標
である、新しい指標、好ましくは新しいスコアを計算する工程と、
ｅ．異常データ、不整合データおよび／または不均質データあるいは分散指標を低下させているデータを含む初期指標を、代替指標、推定指標または混合指標で置換する工程と、
を含む。

一実施形態では、本発明の方法は、
− ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がマーカーから削除されている）から得られる、初期指標と呼ばれる指標を収集する工程と、
− 工程ａ）で収集した初期指標の分散指標を計算し、かつ初期指標の１〜（ｎ−２）個のデータが削除されているｎ個のデータを含む初期指標の分散指標の一連の計算を行って分散指標に影響を与えているデータを特定する工程と、
− ＤＩを低下させているデータが削除されている代替指標を含む初期指標を置換する工程と、
を含む。

一実施形態では、初期指標の分散指標が、その中間十分位数の指標、好ましくは、基準集団の第２〜９、２〜８、２〜７、３〜９、３〜８、３〜７、４〜９、４〜８、４〜７十分位数（初期指標の分散指標の患者分位数による十分位数−１０％−）に対応しているか否かを計算した後に、工程ｃ）を行う。

本発明の一実施形態では、検査結果は、スコアまたは指標であり、検査の信頼性を、前記スコアまたは指標の内部データを考慮して分析する。本発明の第２の実施形態では、検査結果は、スコアまたは指標であり、検査の信頼性を、外部データ（内部データを含む場合と含まない場合）を考慮して分析する。

［第１の実施形態−ＥＳ２Ｇ］
一実施形態では、本発明は、
ａ１．少なくとも１種のバイオマーカー、少なくとも１種の臨床マーカー、疾患を評価するための物理的方法から得られた少なくとも１種のデータおよび／または少なくとも１種のスコアまたは指標から選択される少なくとも２種のデータの測定値を収集する工程、
ａ２．好ましくはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）ファミリー由来の検査により工程（ａ）で収集した測定値または指標またはスコアを用いて初期指標（被説明データ）を計算する工程、
ｂ１．上記検査で使用した各データの信頼性を確認する工程、および／または
ｂ２．例えば、内部データおよび／または信頼性予測因子を考慮して、初期指標の信頼性を分析する工程、
ｃ１．データが信頼できない場合および／または初期指標が信頼できない場合には常にイベント警告を生成する工程、
ｄ１．最終指標を提供する工程を含む、前記イベント警告への応答を誘発する工程、
を含む、非侵襲的診断検査の信頼性を高めるための方法に関する。

データを収集する工程（工程ａ）および初期指標を計算する工程（工程ｂ）
一実施形態では、本方法は、少なくとも１種のバイオマーカー、少なくとも１種の臨床マーカー、疾患を評価するための物理的方法から得られた少なくとも１種のデータおよび／またはスコアまたは指標から選択される少なくとも２種のデータの測定値を対象から収集する工程で開始する。

本実施形態では、好ましくは少なくとも３種のデータ、より好ましくは少なくとも４種のデータ、さらにより好ましくは少なくとも５種のデータを測定すると有利である。本発明の一実施形態では、２種のデータ、好ましくは３、４、５、６、７種またはそれ以上のデータを収集する。

少なくとも２種のデータを数学的に１つにまとめて、指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）から選択されるスコアを得る。

各データの信頼性を確認する前にこの指標を計算するので、本明細書ではこれを初期指標と称す。

本実施形態では、指標の内部データを考慮して、上記検査の信頼性を分析してもよい。

異常データ、不整合データおよび／または不均質データを特定する工程
異常データ
本明細書に使用されている「データ」という用語の前の「異常な」という用語（「異常データ」）は、基準集団において測定されたこのデータの通常の数値の範囲内に入らない数値を指し、異常データは一般に、測定誤差または誤った記録から生じる。

一実施形態では、異常データは、基準集団において測定された最も小さい期待データよりもよりも小さく、好ましくは２倍小さく、より好ましくは３倍小さく、さらにより好ましくは５または１０倍小さい。

別の実施形態では、異常データは、基準集団において測定された最も高い期待データよりも高く、好ましくは２倍高く、より好ましくは３倍高く、さらにより好ましくは５または１０倍高い。

一実施形態では、基準集団は、少なくとも５００人の対象、好ましくは少なくとも１０００人の対象からなる集団である。一実施形態では、基準集団は、健康な対象で構成されている。別の実施形態では、基準集団は、健康でない対象で構成されており、前記健康でない対象は、肝疾患に罹患していることが好ましい。別の実施形態では、基準集団は、健康な対象と健康でない対象の両方で構成されている。

実施例３は、いくつかのバイオマーカーおよび臨床的データについて異常であるとみなされるデータの例を示す。

不整合データ
本明細書に使用されている「不整合データ」は、指標を参照して使用し、前記データが整合範囲外であるデータのことであり、以下のとおり測定する。
− 指標の結果がこの指標にとって高いまたは低い値になるように、前記指標内の数学的に組み合わせられた全てのデータの値を任意に固定する。一例として、指標が０〜１の範囲のスコアである場合、スコアに関わる各データの値を、０．６〜０．９の範囲、好ましくは０．７または０．８のスコア（高い値）、あるいは０．１〜０．４の範囲、好ましくは０．２または０．３のスコア（低い値）が得られるように任意に固定し、
− データの１つの値を任意に変動させ、それ以外を一定にし、指標に対する前記変動の影響を測定し、
− 前記データに対して、誤りに導く、すなわち信頼性の点で指標に影響を与えるものとみなされるデータの値に対応する２種類の「影響の閾値」すなわち高い閾値および低い閾値を固定し、すなわち偽陽性または偽陰性の結果を与えるリスクのある指標を入れる。

本発明によれば、データの整合範囲は指標に依存している。例えば、ＥＬＦスコア内のバイオマーカーＴＩＭＰ−１について測定した整合範囲は、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）スコア内のＴＩＭＰ−１の整合範囲とは異なってもよい。

一実施形態では、指標はスコアであり、影響の閾値は、±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３または±０．３５よりも大きいスコアの変動が生じるデータの値である。

診断方法では、スコアを測定する場合、０のスコアは通常、疾患の不存在（または診断標的の０％の確率または欠如）を表し、１のスコアは、疾患のより深刻な形態（または診断標的の１００％の確率または存在）を表す。

従って、一実施形態では、このスコア計算のために使用される他のデータを、例えば０．２などの低い値または例えば０．８などの高い値が生じるように任意に固定した場合に、０．０５、０．１、０．２、０．３または０．３５を超えるスコアの減少または上昇を引き起こすデータにより、偽陰性または偽陽性が生じる可能性がある。

偽陽性の不整合は、その他のデータによって得られた検査結果から臨床的に有意な正（上昇）の偏差を生じるデータ値である。例えば、８種のマーカーを含む指標では、７種のマーカーにより得られたスコア結果が０．６である場合、その入力により０．７５以上のスコア結果が生じた場合、８番目のマーカーが陽性の結果の原因である。

偽陰性の不整合は、他のデータによって得られた検査結果から臨床的に有意な負（減少）の偏差を生じるデータ値である。例えば、８種のマーカーを含む指標では、７種のマーカーにより得られたスコア結果が０．６である場合、その入力により０．４５以下のスコア結果が得られた場合、８番目のマーカーが陰性の結果の原因である。

どちらの場合も、マーカー／データの有意な偏差の計算は、シミュレーションにより行う。以下の異なる設定値：
− ２種類のスコア値：低いスコア値（０．１〜０．３）と高いスコア値（０．６〜０．８）、
− ２種類の偏差の有意性の程度：低い有意性と高い有意性（例えば、０〜１のスコアに対してそれぞれ０．１５〜＜０．３０および≧０．３０）、
を用いてシミュレーションを行う。

一実施形態では、偽陰性の不整合範囲を不整合の程度が増加するいくつかの範囲に分割してもよい。一実施形態では、偽陰性の不整合範囲を以下の２つの範囲：
− スコア計算のために使用される他のデータの値を、例えば０．３のスコアなどの低いスコアおよび例えば０．７のスコアなどの高いスコアを生じるように任意に固定した場合（好ましくは臨床的にもっともらしい設定値を模倣している）に０．１５〜≦０．３０の範囲の負（減少）のスコア偏差を生じるデータの値に対応する緑色の区域と、
− スコア計算のために使用される他のデータの値を、例えば、０．３のスコアなどの低いスコアおよび例えば０．７のスコアなど高いスコアを生じるように任意に固定した場合に≧０．３の負（減少）のスコア偏差を生じるデータの値に対応する青色の区域と、
に分割してもよい。

本発明の一実施形態では、緑色の区域のデータは、青色の区域のデータよりも不整合が小さいとみなされる。

一実施形態では、偽陽性の不整合範囲を不整合の程度が増加するいくつかの範囲に分割してもよい。一実施形態では、偽陽性の不整合範囲を以下の２つの範囲：
− スコア計算のために使用される他のデータの値を、例えば０．３のスコアなどの低いスコアおよび例えば０．７のスコアなどの高いスコアを生じるように任意に固定した場合に０．１５〜≦０．３０の範囲の正（上昇）のスコア偏差を生じるデータの値に対応する黄色の区域と、
− スコア計算のために使用される他のデータの値を、例えば０．３のスコアなどの低いスコアおよび例えば０．７のスコアなどの高いスコアを生じるように任意に固定した場合に≧０．３の正（上昇）のスコア偏差を生じるデータの値に対応する赤い区域と、
に分割してもよい。

本発明の一実施形態では、黄色の区域のデータは、赤い区域のデータよりも不整合が小さいとみなされる。

実施例３は、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）のいくつかのバイオマーカーおよび臨床的データの整合範囲、偽陽性の不整合範囲および偽陰性の不整合範囲の例を示す。

不均質データ
本明細書に使用されている「不均質データ」は、指標またはスコアを計算するために検査で測定した他のデータと不均質すなわち調和または一貫していないデータである。

一実施形態では、あるデータを除くと実際の指標（またはスコア）の１０％の変動、より好ましくは２０％の変動、好ましくは３０％の変動が生じる場合、前記データを他のデータと不均質であるとみなす。そうでない場合は、データを均質であるとみなす。

別の実施形態では、当業者によって知られているか計算された前記検査の分散指標の閾値未満である場合、データを不均質であるとみなす。前記検査の分散指標の閾値を超える場合、データを均質であるとみなす。

分散指標
本発明の一実施形態では、本方法で使用されるデータまたは検査の分散指標（ＤＩ）を測定して（バイオマーカー、臨床マーカー、疾患を評価するための物理的方法から得られたデータおよび／またはそれらの任意の数学的組み合わせの測定）、検査の信頼性を確認する。

分散指標は、前記データの分散を表す指標であり、一実施形態では、前記データを数学的に組み合わせて指標（例えば初期指標）を得る。一実施形態では、上記指標がｎ個のデータの組み合わせを含む場合、これらのｎ個のデータのｎ−１個の数学的組み合わせを用いる別の診断指標を測定して分散指標を決定する。１（１００％）の分散指標は、データの完全な均質性に対応し、０の分散指標は、データの全分散に対応する。

指標値は、分散閾値に到達した場合に、信頼性がないものとみなす。上に定義した初期指標と最終指標との絶対差δ_１に対するＤＩのプロットによって、ＤＩの分散閾値を計算する（実施例２および図１に示す）。

例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの場合、ＤＩの信頼性閾値は０．８１である。

従って、本発明は、
− ＤＩが分散閾値以上である場合（すなわち、データが均質である場合）、初期指標は影響をほとんど受けず、これは、初期指標が信頼性のあるものであることを意味していること、
− ＤＩが分散閾値未満である場合、初期指標は信頼性が低く、代替指標または推定指標が要求されること、
を示す。

一実施形態では、前記分散指標を以下のように測定してもよい。Ｘは指標のｎ個のｘ_ｉ値のサンプルであり、ここでは、ｘ_ｉの値はａ〜ｂの範囲であり、従って
ＲＩ＝ｓ（Ｘ）／ｓ_ｍ（ａ，ｂ）
（式中、ｓ（Ｘ）は、Ｘの経験的標準偏差であり、ｓ_ｍ（ａ，ｂ）は、ｎが奇数である場合はｎ個の値またはｎが偶数である場合はｎ＋１個の値を含むサンプルの［ａ，ｂ］に対する最大の経験的標準偏差である）。

一実施形態では、分散指標を使用する場合、本発明の方法は、
（ａ）指標において数学的に組み合わせられたｎ個のデータを全て使用して、本明細書の上に記載したように分散指標を計算する工程と、
（ｂ）分散指標の閾値（それに満たない場合は診断検査の正確性の割合は有意に減少する）を決定する工程と、
（ｃ）この分散閾値に到達した場合、ｎ個の代替指標（本明細書の上に記載したｎ−１個のデータの数学的組み合わせに対応する指標）を比較する工程と、
（ｄ）分散指標における最大の変化の原因である代替指標すなわち初期指標（または工程ｆのための過去の指標）と比較して最も分散した値を有するデータを決定し、そのデータを除外する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の除外されたデータを含めずに新しい分散指標を計算する工程と、
（ｆ）分散閾値になお到達している場合、分散指標の閾値に到達しなくなるまで、あるいは残りのデータの数が４未満になるまで、工程（ｂ）〜（ｅ）を繰り返す工程と、
を含む。

一実施形態では、ｎ個のデータの組み合わせから得られる指標では、除外されるデータの最大数は、ｎ／３以下、好ましくはｎ／４以下である。

分散閾値に到達しない分散指標を生じさせる初期指標または代替指標を、最終指標とみなす。

従って、前記最終指標を、対象における肝疾患の存在および／または重症度を評価するために最終的に使用してもよい。一実施形態では、前記評価は、対象を線維症ステージ分類のクラスすなわち各クラスが例えば１つ以上のMetavir Fステージなどの線維症ステージに関連づけられている分類のクラスに分類することを含む。

一実施形態では、本発明の方法は、
− イベント警告の数を示す工程、
− イベント警告または主要イベント警告を発行したデータを示す工程、
− データのうちのどのデータを除外するかを示す工程、
− 最終指標を示す工程、
のうちの１つを含む信頼性に関するコメントを公開する工程を含む。

イベント警告
イベント警告の種類
本発明の一実施形態によれば、信頼できないデータが特定された場合に、イベント警告が発行される。

一実施形態では、前記イベント警告は、異常データ（異常データ警告）、不整合データ（不整合データ警告）および／または不均質データ（不均質データ警告）の特定に対応してもよい。

一実施形態では、データは、不整合データ警告および不均質データ警告の両方を生成してもよい。

一実施形態では、本明細書の上に記載した不整合範囲に従って、不整合データ警告は、
− 偽陽性の不整合データ警告（データが偽陽性の不整合範囲に属する場合）、または
− 偽陰性の不整合データ警告（データが偽陰性の不整合範囲に属する場合）
であってもよい。

一実施形態では、偽陽性の不整合データ警告は、
− 赤色の警告（データが赤色の偽陽性の不整合区域に属する場合）、または
− 黄色の警告（データが黄色の偽陽性の不整合区域に属する場合）
であってもよい。

一実施形態では、偽陰性の不整合データ警告は、
−青色の警告（データが赤色の偽陰性の不整合区域に属する場合）、または
−緑色の警告（データが黄色の偽陰性の不整合区域に属する場合）
であってもよい。

イベント警告の予備分析
一実施形態では、前記イベント警告への応答を誘発する前に、イベント警告の予備分析を行ってもよい。

一実施形態では、前記予備分析は、イベント警告の抑制（すなわち、イベント警告を発行したデータを最終的に信頼性のあるものとみなす）または前記警告の優先順位づけに対応していてもよく、それにより、「主要イベント警告」および「二次イベント警告」を定める。

イベント警告の抑制
一実施形態では、各データを別々に検討し、１つのデータが不整合データ警告を生成するが不均質データ警告を生成しない場合すなわちデータが指標内の数学的に組み合わせられた他のデータと不整合であるが均質である場合、不整合データ警告をその後に抑制する（すなわち、スコア変化を生じさせない）。指標の各データに対して、この実施形態を繰り返す。

本発明の別の実施形態では、いくつかのデータを同時に検討し、同じ種類の少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つのデータ不整合警告、すなわち２つまたは３つまたは４つまたはそれ以上の偽陽性または偽陰性の不整合データ警告を同時に誘発し、前記不整合データ警告を、その後に抑制してもよい（すなわち、スコア変化を生じさせない）。本発明の一実施形態では、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つの陰性の不整合データ警告を同時に誘発する場合、前記不整合データ警告を抑制しない。

当業者は、上記内容を考慮して、データを前処理するためのさらなる規則（例えば、特定のバイオマーカーまたは臨床的データ（例えば、年齢、性別またはＡＳＡＴなど）が関わる場合に単一のイベント警告を抑制する、偽陰性の不整合データ警告を決して抑制しない等）を作成することができる。ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）を行う場合のそのような規則の例が実施例４に示されている。

優先順位づけ
一実施形態では、いくつかのイベント警告が発行された場合、前記警告の優先順位づけを含む予備分析を行い、それにより「主要イベント警告」および「二次イベント警告」を定めてもよい。

いくつかの不整合データ警告が発行された場合の予備分析の規則の例を以下に示す。
− ある偽陽性の不整合データ警告（すなわち「主要警告」）を、ある偽陽性の不整合データ警告（故に、これが「二次警告」となる）よりも重要なものとみなしてもよい、
− 青色の警告は緑色の警告よりも重要であってもよい、
− 赤色の警告は黄色の警告よりも重要であってもよい、
− 例えば、２つの青色の警告などの２つの同様のイベント警告が発行された場合、主要警告は、中間値のようなその代表値から最も離れているデータまたはスコア値に最大の影響を有するデータによって発行されたものであってもよい等。

ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）を行う場合のイベント警告の予備分析規則のその他の例は、実施例４に示されている。

新しい指標−データの処理
本発明の一実施形態では、イベント警告が発行され、かつ前処理した後に、前記予備分析後にいくつかのイベント警告が存続する場合、新しい指標、好ましくは新しいスコアを計算する。

一実施形態では、単一のイベント警告が発行されると、以下の指標、好ましくはスコア：
− イベント警告を発行したデータが抑制されている代替指標、好ましくは代替スコア、および／または
− イベント警告を発行したデータが例えばその平均値などのその代表値で置換されている推定指標、好ましくは推定スコア
のうちの少なくとも１つを計算する。

一実施形態では、少なくとも２種のイベント警告が発行されると、以下の指標、好ましくはスコア：
− 主要イベント警告を発行したデータが抑制され、かつ二次イベント警告を発行したデータが平均値のようなそれらの代表値で置換されている混合指標、好ましくは混合スコア、および／または
− イベント警告を発行したデータが全て、例えばそれらの平均値などのそれらの代表値で置換されている推定指標、好ましくは推定スコア
のうちの少なくとも１つを計算する。

本発明の一実施形態では、データの平均値は、基準集団で測定された前記データの平均値（好ましくは算術平均値）に対応する。

誘発される応答
本発明の一実施形態では、新しい指標、好ましくは新しいスコアの前処理または計算および好ましくはコメントと共に初期指標（代替指標または推定指標）とは異なる最終指標の公開後にイベント警告が残っていない場合には、応答は、最終指標としての初期指標の公開であってもよい。

最も信頼性のある指標の選択
一実施形態では、単一のイベント警告が発行されると、初期指標（ＩＩ）の値を代替指標（ＡＩ）および／または推定指標（ＥＩ）の値と比較して、最も適当な指標の選択を行う。

一実施形態では、｜ＩＩ−ＡＩ｜がδ_２（δ_２は臨床的有意差である）よりも大きい場合、ＡＩを最も信頼性のある指標とみなす。一実施形態では、δ_２は０．０５〜０．３、好ましくは０．１〜０．２の範囲であり、より好ましくは約０．１５である。

一実施形態では、｜ＩＩ−ＡＩ｜がδ_２（ここで、δ_２は本明細書の上に記載したとおりである）以下である場合、以下の６つの状況に分けられる。
− ＩＩ＜Ｃｔ≦ＡＩである場合、ＡＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは臨界閾値を表し、指標の肝硬変閾値すなわち対象を肝硬変またはＦ４のＭｅｔａｖｉｒステージに分類する前記指標の数値に対応する）
− ＡＩ≦Ｃｔ＜ＩＩである場合、ＡＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− Ｃｔ≦ＩＩ≦ＡＩである場合、ＡＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− Ｃｔ≦ＡＩ≦ＩＩである場合、ＡＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− ＡＩ≦ＩＩ≦Ｃｔである場合、ＩＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− ＩＩ≦ＡＩ≦Ｃｔである場合、ＩＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）

本発明の一実施形態では、当該検査はＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^１Ｇであり、Ｃｔは約０．８８である。

一実施形態では、少なくとも２種のイベント警告が発行されると、初期指標（ＩＩ）の値を混合指標（ＭＩ）および／または推定指標（ＥＩ）の値と比較して、最も適当な指標の選択を行う。

一実施形態では、｜ＩＩ−ＭＩ｜がδ_２（ここで、δ_２は臨床的有意差である）よりも大きい場合、ＭＩを最も信頼性のある指標とみなす。一実施形態では、δ_２は、０．０５〜０．３、好ましくは０．１〜０．２の範囲、より好ましくは約０．１５である。

一実施形態では、｜ＩＩ−ＭＩ｜がδ_２（ここで、δ_２は本明細書の上に記載したとおりである）以下である場合、以下の６つの状況に分けられる。
− ＩＩ＜Ｃｔ≦ＭＩである場合、ＭＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは臨界閾値を表し、指標の肝硬変閾値すなわち対象を肝硬変またはＦ４のＭｅｔａｖｉｒステージに分類する前記指標の数値に対応する）
− ＭＩ≦Ｃｔ＜ＩＩである場合、ＭＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− Ｃｔ≦ＩＩ≦ＭＩである場合、ＭＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− Ｃｔ≦ＭＩ≦ＩＩである場合、ＭＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− ＭＩ≦ＩＩ≦Ｃｔである場合、ＩＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）
− ＩＩ≦ＭＩ≦Ｃｔである場合、ＩＩを最も信頼性のある指標であるとみなす（ここで、Ｃｔは本明細書の上に記載したとおりである）

本発明の一実施形態では、当該検査はＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^１Ｇであり、Ｃｔは約０．８８である。

本発明の一実施形態では、選択した指標を最終指標と呼ぶ。従って、対象における肝疾患の存在および／または重症度を評価するために、前記指標を最終的に使用してもよい。一実施形態では、前記評価は、対象を線維症ステージ分類のクラス、すなわち、各クラスが例えば１つ以上のMetavir Fステージなどの線維症ステージに関連づけられている分類のクラスに分類することを含む。

一実施形態では、本発明の方法は、コメントを公開する工程を含む。一実施形態では、前記コメントは、イベント警告の数およびイベント警告または主要イベント警告を発行したデータを示すことを含む。一実施形態では、前記コメントは、指標のうちのどの指標を最も信頼性のあるものとみなしたかを示すことを含む。一実施形態では、前記コメントは警告メッセージを含み、ここでは、警告の数が多い程、より多くの結果を慎重に検討しなければならない。

［第２の実施形態−ＥＳ３Ｇ］
本発明は
ａ’１−対象において実施された非侵襲的検査から得られた少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種の指標またはスコアまたは物理データを収集する工程と、
ｂ’１−各指標またはスコアの信頼性を分析する工程と、
ｃ’１−検査が信頼できない場合はイベント警告を生成する工程と、
ｄ’１−前記イベント警告への応答を誘発する工程と、
を含む、信頼性のある診断検査を提供するための方法に関する。

データ
本実施形態では、工程ａ’１では、好ましくは少なくとも２、３、４、５種またはそれ以上の指標またはスコアまたは物理データを測定する。本発明の一実施形態では、前記指標またはスコアまたは物理データは、好ましくは指標、より好ましくはスコアおよび／または物理データである。

一実施形態では、本発明の方法は、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査から得られた少なくとも１種のスコアと、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）から得られた少なくとも１種の物理データとを含む。特定の実施形態によれば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）（スコア）およびＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）（物理データ）から収集した結果は、６ヶ月以内、好ましくは２ヶ月以内に同じ対象から得たものである。

信頼性の分析
一実施形態では、検査の信頼性を分析することは、１つのデータ（本発明者らの実施形態におけるスコアまたは物理データ）を被説明データとみなし、それ以外のデータは説明データであることを意味する。

本実施形態では、指標の内部および／または外部データを考慮して、検査の信頼性を分析する。

信頼性予測因子
一実施形態では、スコアという用語は、二項ロジスティック回帰に含まれるロジット関数により得られるスコアを意味し、ここで、ロジット関数は、１／１−ｅＲ（式中、Ｒ＝ｃ＋ａｘ＋ｂｙ．．．である）である。これらのスコアにより独立した信頼性予測因子が得られる。従って、それらにより、信頼性のない診断検査結果から非常に信頼性のある診断検査結果までの定性的信頼性記述子により、信頼性クラスを決定する。大部分の結果を、以下の診断標的に基づき、特に明記しない限り詳細な線維症分類（例えば、２つの標的および／または存在または不存在など）により正確に診断する。

区分けを有しない（集団全体に対する）信頼性予測因子
信頼性予測因子の例は、スコア、ＡＳＴ、ＡＬＴ、分散指標とＡＳＴとを組み合わせたスコアの分散指標である。

区分けを有する（患者の小集団に対する）信頼性予測因子
患者の特定の小集団では、検査（例えば、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）、ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）など）の信頼性予測因子の例は、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）分類、ＩＱＲ／Ｍ、ＩＱＲ、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）分類、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）分類、尿素、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコア、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコアであり、信頼性予測因子により、陰性の予測値のための閾値および陽性の予測値のための別の閾値を定めてもよい。

一実施形態では、信頼性分析は、以下の２つの工程を含む。
− 第１の工程は、信頼性クラスを決定するランクづけされた確率の計算に対応する。例えば、対象サブグループにおける大多数の対象の結果が誤分類されている場合、その結果を信頼性のないものとみなす。一実施形態では、正確な結果の確率または頻度が９０％以上である場合、その結果は非常に信頼性のあるものと言える。
− 第２の工程は、信頼性クラスの予測因子の決定を含む。これは、信頼性クラスを特定するために必須である。この工程は、正確性と信頼性との主な違いである。例えば、診断の正確性が９０％である診断検査は、当該検査により、９０％の患者で正しい分類が得られることを意味する。当該検査は、集団全体の患者の１０％において不正確である、すなわち、かなり（１００％）信頼性がない。信頼性評価により、対象サブグループ（例えば２％の患者）において確度が３０％であれば（すなわち集団全体における不確度よりも高ければ）、それを信頼性のない結果であると決定してもよい。この信頼性のない結果は、他のマーカーと比べて高い体重および／または不一致なマーカーなどの１種または数種の有意な信頼性予測因子によって診断する（例えば、第１のマーカーは極めて異常であるが、全ての他のマーカーは正常であるかそれほど異常ではない）。

一実施形態では、検査の正確性が５０％超、好ましくは６０、７０、７５、８０、８５、９０または９５％超である場合、検査を、診断にとって十分に信頼性のあるものとみなす。従って、診断にとって許容される確率よりも高いとみなされる診断の誤りの確率は、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％または５％である。言い換えると、誤診断された対象の割合が５０％未満、好ましくは４０、３０、２０、１５、１０または５％未満である場合、検査を十分に信頼性のあるものとみなす。

一実施形態によれば、本発明の方法は、
ａ．初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程であって、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ工程と、
ｂ．基準集団において得られたデータに基づいて指標を信頼性分類の信頼性クラスに位置づけることにより各データの信頼性を分析する工程と、
を含む。

本実施形態によれば、被説明データの信頼性を、前記データを信頼性分類の信頼性クラスに位置づけることにより決定する。一実施形態では、前記信頼性分類により、各データセット（すなわち、被説明データと説明データとの各組み合わせ）に対して、被説明データの信頼性が得られる。一実施形態では、基準集団において得られたデータに基づいて、前記信頼性分類を確立した。一実施形態では、初期指標の信頼性を、前記指標を基準集団に基づいて確立された被説明データおよび説明データ（予測因子）の二項目表を含む信頼性分類の信頼性クラスに位置づけることにより決定し、この表の中の指標の位置を読み出すことにより、説明データを考慮した指標の信頼性が得られる。一実施形態では、実施される異なる検査は、正しく分類された患者の好ましくは独立した予測因子である。一実施形態では、被説明データにより正しく分類された患者の独立した予測因子は、例えば二項ロジスティック回帰などの多変量解析により決定されたものである。

一実施形態では、患者の結果（被説明データ）と信頼性クラスとの比較に基づいて検査の信頼性を決定し、ここでは、信頼性クラスは、基準データベースにおいて決定された検査結果（被説明データ）の信頼性レベルに基づく分類の一部である。

一実施形態では、この基準データベースにおいて、正しく分類された患者の独立した予測因子は、多変量解析（例えば、二項ロジスティック回帰すなわちＲＬＢ）により決定されたものであり、ここでは、従属変数は、診断検査により正しく分類された患者であり、独立変数は、当該検査に含まれる全ての複合変数（内部データ）、人口統計データにより得られた利用可能な変数、および他の利用可能な検査に含まれる複合変数（外部データ）である。ＲＬＢにより、いくつかの変数または区分けされた分類を含むスコアが得られる。どちらによっても、信頼性分類が得られる。
− 上記スコアを正しく分類された患者の割合に対してプロットし、このグラフに対してエキスパートにより選択された閾値によりクラスを決定する（図３の例を参照）。
− 独立変数間の関係により変数を区分けすることにより、区分けされた分類を決定する。両方の変数をプロットしているグラフまたはヨーデン指標のような古典的な指標により、閾値を決定することができる。この分類は、２つの独立変数間に有意な相互作用が存在する場合に得られることが好ましい。
− ＲＬＢにより決定された信頼性クラスと、単一の変数により得られた信頼性クラス（例えば、本明細書の上に定義されているような不整合な変数など）とを含む混合されたモデルが生じ得る。

最後に、患者の結果（被説明データ）をこれらの信頼性クラスと比較し、この検査を受けるこの患者のために、その後の信頼性レベルを固定する。

一実施形態では、被説明データは、診断検査結果または指標、好ましくはスコアであり、それらが独立した予測因子であるか否かを定めるために検査される予測因子は、
− 指標（内部データ）を計算するための数学的に組み合わせられたデータ、および
− 本明細書の上に記載したような説明データ（外部データ）、および／または
− 診断検査により利用可能な外部データ
である。

検査の内部変数の例は、本明細書の上に記載したような分散指標（ＤＩ）である。

信頼性予測因子の例としては、以下に記載するような非侵襲的検査に含まれるかそれに由来する変数、好ましくはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ、ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒおよびＦｉｂｒｏｓｃａｎ、より好ましくは、尿素、ＡＬＴ、ＡＳＴ、分散指標、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコア、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇのスコア、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）クラス、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値、ＩＱＲ、ＩＱＲ／Ｍ、血小板、Ａ２Ｍおよびｔ＝尿素／Ｆｉｂｒｏｓｃａｎの比が挙げられるが、これらに限定されない。

ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２ＧおよびＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）の信頼性予測因子の例は、実施例６に示されている。

イベント警告
一実施形態では、被説明データが信頼できない場合に、イベント警告が発行される。

誘発される応答
一実施形態では、イベント警告が被説明データに対して発行された場合、説明データを被説明データとしてそれぞれを順番に検討し、本明細書の上に記載したようにそれらの信頼性を確認する。

例示的な一実施形態では、第１の工程において被説明データとして検討されるＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の結果を用いて、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）およびＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）を行う。イベント警告がＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）に対して発行された場合、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の結果を説明データとして用いて、第２の工程において、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）の結果を被説明データとして検討し、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）の信頼性を確認する。

本発明の一実施形態では、１つの検査のみが信頼性のあるものである場合、その結果を最終データとして検討する。本発明の別の実施形態では、いくつかの検査が信頼性のあるものである場合、最も信頼性のあるものを所与の最終データとして検討する。本発明の別の実施形態では、いくつかの検査が信頼性のあるものである場合、それらの組み合わせを所与の最終データとして検討する。例えば、一実施形態では、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）およびＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）またはＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）が信頼性のあるものである場合、対応するＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）を所与の最終データとして検討する。

従って、一実施形態では、対象における肝疾患の存在および／または重症度を評価するために、最終データを最終的に使用してもよい。一実施形態では、前記評価は、線維症ステージ分類のクラス、すなわち、各クラスが例えば１つ以上のMetavir Fステージなどの線維症ステージに関連づけられている分類のクラスに対象を分類することを含む。

一実施形態では、本発明の方法は、コメントを公開する工程を含む。一実施形態では、前記コメントは、データのうちのどのデータが最も信頼性のあるものとして検討されたかを示すことを含む。一実施形態では、前記コメントは、警告メッセージを含み、ここでは、信頼できないものとして検討されたデータが多い程、より多くの結果を慎重に検討しなければならない。

ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）およびＦｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）を実施する工程を含む本発明の方法の例が、実施例５に示されており、信頼性分類の確立は、実施例７に示されている。

一実施形態では、本発明の方法は、予測値により診断の正確性を高める。一実施形態では、基準データベースにおいて以前に得られたいくつかの診断検査を用いて、主要な診断標的に対して１００％の予測値の閾値を固定する。一実施形態では、患者の結果が１００％陽性の予測値に対応する閾値以上である場合、診断標的を肯定する。別の実施形態では、患者の結果が１００％陰性の予測値に対応する閾値以上である場合、診断標的を除外する。

本発明は、本発明の方法を実施するエキスパートシステムにも関する。

本発明は、本発明の方法を実施するためのソフトウェアにも関する。

一実施形態では、エキスパートシステムは、
ａ．ソフトウェアに入力データ（バイオマーカー、物理データ、臨床的データ、スコアのレベルなど）を入力し、
ｂ．上記ソフトウェアは、入力データ（バイオマーカー、物理データ、臨床的データ、スコアのレベルなど）に基づいて個々の対象のために、各種戦略を用いる各種検査を実行し、
ｂ．上記ソフトウェアは、各検査の入力データの信頼性を確認し、
ｃ．上記ソフトウェアは、工程ａ）で実行した各検査の信頼性を分析し、
ｄ．上記ソフトウェアは、この個人に対して最も信頼性のある検査に対応する最終検査、および任意に最終検査の信頼性に関するコメントを出力する、
ソフトウェアである。

別の実施形態では、エキスパートシステムは、
ａ．上記ソフトウェアに、被説明データと呼ばれる入力検査（物理データ、スコアなど）を入力し、
ｂ．上記ソフトウェアは、説明データを用いて被説明データの信頼性を分析し、
ｄ．上記ソフトウェアは、任意に最終検査の信頼性に関するコメントと共に、この個人に対して最も信頼性のある検査に対応する最終検査を出力する、
ソフトウェアである。

初期のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の分散指標が、初期のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）（エキスパートシステム（ＥＳ）なし）と本発明の方法に従って修正された最終のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）（ＥＳあり）との差と十分に相関していること（斜めの破線）を示すグラフである。水平線は平均を示す。慢性Ｃ型肝炎に罹患している８２５人の患者集団。 分散指標が、本発明の方法により修正されていないＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（ＥＳなし）または修正されたＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（ＥＳあり）（右の箱は９．２％の事例）の値の間で有意に異なることを示すグラフである。箱ひげ図：中央値、四分位数間範囲および極値。慢性Ｃ型肝炎に罹患している８２５人の患者集団。 ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの信頼性スコアに従い、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＦＭ^２Ｇ）を用いて、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）クラス＜３（Ａ）または＞２（Ｂ）に正確に分類された患者の割合を示すグラフの組み合わせである。 信頼性クラスの関連性を示すグラフの組み合わせである。（４Ａ）は、Ｘ軸上のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒの１０個の信頼性クラスの関数としてＹ軸上にＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコア（連続した線）と正確性（破線）との関係を示す。Ｘ軸上の信頼性クラスは、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコアの増加に従ってランクづけされている。（４Ｂ）は、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒの１０個の信頼性クラスの関数としてＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコアの正確性を示す。図の中で、最初の５個のクラスは、ＦＳクラスが＜３（ｐ＜０．００１）のクラスであり、後の５個のクラスはＦＳクラスが≧３（ｐ＜０．００１）のクラスである。 ３つのクラス分類およびＩＱＲ／Ｍの関数として、Ｃａｓｔｅｒａらのカットオフ値に由来する肝硬度評価（ＬＳＥ）分類により正しく分類された患者の割合を示すグラフであり、ＩＱＲ／Ｍは良好な信頼性予測因子であることを示している。 ＬＳＥ中央値およびＩＱＲ／Ｍの関数として、（Ａ）有意な線維症（診断のカットオフ値：７．１ｋＰａ）または（Ｂ）肝硬変（診断のカットオフ値：１２．５ｋＰａ）の診断のためのＬＳＥにより正しく分類された患者の割合を示すグラフの組み合わせである。

以下の実施例により本発明をさらに例示する。

実施例１：ＦＭファミリーの組成

ＦＭ：ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ、ＣＭ：ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ
Ａ２Ｍ：α−２マクログロブリン、ＨＡ：ヒアルロン酸、ＰＩ：プロトロンビン指数、ＰＬＴ：血小板、Ｂｉｌｉ：ビリルビン、Ｆｅｒ：フェリチン、Ｇｌｕ：グルコース、ＦＳ：Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ
^ａ変数の数
^ｂＨＡをＧＧＴで置き換えてもよい

一実施形態では、被説明データは、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査であり、ここでは、尿素はマーカーから削除されている。

参考文献
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3. Boursier J, Bacq Y, Halfon P, Leroy V, de Ledinghen V, de Muret A, Bourliere M, et al. Improved diagnostic accuracy of blood tests for severe fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21:28-38.
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実施例２：本発明の方法により修正されたＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒの分散指標
図１および図２は、本発明の方法を行う前（すなわち初期スコア）および本発明の方法を行った後（すなわち最終スコア）のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の分散指標の分析により示されるように、本発明の方法により、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の信頼性の測定が向上することを示している。分散閾値（Ｙ軸）に満たない患者は、低い信頼性を有している。この８２５人の患者集団において、大部分の患者の記号が左上の角で重なり合っていることに留意されたい。

図１は、分散指標（ＤＩ）が高い場合、本発明のエキスパートシステムにより代替指標または推定指標が得られず、最終指標は初期指標であることを示している。言い換えると、ＤＩは、肝疾患の存在および／または重症度を評価するための非侵襲的方法の良好な信頼性予測因子である。図１は、本発明の方法の有効性を示している。

実施例３：ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）の異常データ、整合および不整合範囲（表１）

Ａ２Ｍ：α−２マクログロブリン、ＨＡ：ヒアルロン酸、ＰＩ：プロトロンビン指数、ＰＬＴ：血小板、ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノ基転移酵素

実施例４：ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）を行った場合に発行されたイベント警告の予備分析規則の例
ここに、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）を行った場合に発行された不整合データイベント警告のいくつかの予備分析規則を示す。この実施例では、実施例１の表による４種類すなわち赤色、黄色、緑色および青色の不整合データ警告が発行される。

イベント警告の抑制
− ＡＳＴがたった１つの赤色の警告であり、かつ黄色の警告がない場合、赤色の警告を抑制する。
− １つの赤色の警告および１つの黄色の警告がある場合、「年齢」データによりこれらのイベント警告のうちの１つが発行された場合を除き、どちらも抑制してもよい。この状況では、年齢により発行されるイベント警告のみを抑制する。
− ２つ以上の赤色または２つの黄色の警告がある場合、これらの警告を抑制する。
− 「年齢」データによりイベント警告が発行された場合、前記イベント警告を抑制する。

イベント警告の優先順位づけ
本明細書の上に記載したようなイベント警告の抑制後にいくつかの不整合データ警告が存続する場合、以下のように、前記イベント警告の優先順位づけ（すなわち、主要警告の選択）を行う（表２−全ての状況は示さず）

同じ種類のいくつかのイベント警告（例えば、２つの赤色の警告または２つの緑色の警告など）が発行された場合、主要なものは、その平均値から最も離れているデータにより発行されたものである。

実施例５：信頼性分類の例
以下の表では、「信頼性」は、所与のクラスにおいて正確に分類された患者の割合に対応する。「患者の割合（％）」は、この所与のクラスにおいて分類された基準集団に対する患者の割合に対応する。「Ｆ」クラスに対する言及は全て、推定されるMetavir Fステージを参照している。基準集団は約６００人の患者を含む。

Ｆｉｂｒｏｓｃａｎの信頼性（表３）
被説明データは、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎに基づく分類であり、説明データは、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＣＭ^２Ｇ）のスコア、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＦＭ^２Ｇ）のスコア、ＡＳＴおよびＡＬＴである。

結論として、表３に示すように、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎを行った後に≦Ｆ２として分類され、かつ０．１３以下のＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇスコアおよび２６ＩＵ／Ｌ以上のＡＳＡＴ定量を有する９２％超の患者が正しく分類されている。この状況は、約６０％の患者に関する。

一方、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ後に≧Ｆ３に分類され、かつ０．４０未満のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇスコアを有する約８０％の患者が誤診断されている。従って、約２％の患者を表すこれらの患者にとってＦｉｂｒｏｓｃａｎは信頼性のある検査ではない。

ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの信頼性（表４）
被説明データは、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＦＭ^２Ｇクラス）に基づく分類であり、説明データは、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎによる分類（ＦＳクラス）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＦＭ^２Ｇ）のスコア、尿素／Ｆｉｂｒｏｓｃａｎから得られたスコアの比（尿素／ＦＳ）、ＩＱＲ（Ｆｉｂｒｏｓｃａｎの四分位数間範囲）および血小板である。

結論として、表４に示すように、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇを行った後に≦Ｆ２として分類され、かつ１．０以下のＩＱＲによりＦｉｂｒｏｓｃａｎ後にＦ＜２として分類された９１％超の患者は、正しく分類されている。従って、集団の約２３％を表すこれらの患者にとって、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇは信頼性のある検査である。ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇを行った後に≧Ｆ３として分類され、かつ１．０１５未満の尿素／ＦＳ比を有する患者に対して同じ結論を下すことができる。

一方、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ後に≧Ｆ３に分類され、かつ０．４３未満のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇスコアを有する約７８％の患者は、誤診断されている。従って、集団の約２．５％を表すこれらの患者にとって、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇは信頼性のある検査ではない。

実施例６：信頼性予測因子の例
ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの信頼性予測因子（表５）
ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの信頼性予測因子の例を以下の表５に示す。慢性Ｃ型肝炎に罹患している５９７人の患者集団。ＦＳ：Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ、ＦＭ：ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ。

患者のためにＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇの信頼性を測定するための本発明の方法は、この例では、以下の２つの工程を含む。
１．１００％誤分類される患者を決定する変数閾値（ＡＳＴまたはＡＬＴの変数閾値）を当てはめる工程
２．次いで、多変量スコアを他の患者に当てはめる工程

図３および図４は、信頼性クラスの関連性を示す。

Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（ＦＳ）線維症クラス＜３に分類された患者について、３種類の予測因子を含む予測スコア（スコア＃１）の有効性が図３Ａに示されており、ここでは、スコアは、Ｘ軸上で４つの信頼性クラス（信頼性スコア）に分けられている（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．００１）。

ＦＳクラス＞２に分類された患者について、３種類の予測因子を含む予測スコア（スコア＃２）の有効性が図３Ｂに示されており、ここでは、スコアは、Ｘ軸上で４つの信頼性クラス（信頼性スコア）に分られている（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．００１）。

図４では、最初の５つのクラスは、ＦＳクラスが＜３（ｐ＜０．００１）であり、後の５つはＦＳクラスが≧３（ｐ＜０．００１）である。図４Ａは、Ｘ軸上のＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒの１０個の信頼性クラスの関数として、Ｙ軸にＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコア（連続した線）と正確性（破線）との関係を示す。Ｘ軸上の信頼性クラスは、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコアの増加に従ってランクづけされている。図４Ｂは、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒの１０個の信頼性クラスの関数としてＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒスコアの正確性を示す。

ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）の信頼性予測因子（表６）
ＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）の信頼性予測因子の例を、以下の表６に示す。ここには、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎクラス、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ中央値、尿素、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇ（ＦＭ^２Ｇ）のスコア、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇクラス（ＣＭ２Ｇクラス）およびＡＳＴが含まれている。

実施例７：ＬＳＥの正確性の分類
患者および方法
患者
肝生検およびＬＳＥを行う２つの集団を本調査に含めた。ＬＳＥは、肝硬度評価（ＬＳＥ）を表し、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ装置による検査の間に記録される全ての測定値に対応する。第１の集団は、２００４年〜２００９年の間にフランスの３箇所の施設（アンジェー：ｎ＝３８３、ボルドー：ｎ＝３０９およびグルノーブル：ｎ＝１４２）でリクルートした慢性肝疾患に罹患している患者で構成されていた。アンジェーおよびボルドーの施設に含まれる患者は、様々な原因の慢性肝疾患に罹患しており、グルノーブルからの患者はＣＨＣに罹患していた。第２の集団は、フランスのエイズおよび肝炎における国立調査機関（French National Agency for Research in AIDS and Hepatitis）によって推進されている多施設ANRS/HC/EP23 Fibrostar研究(Zarskiら, J Hepatol 2012; 56:55-62)の患者であった。両集団に含まれる患者を特定し、かつ最終的に、統計学的分析のための単一観察としてグループ化した。全ての患者がそれらの書面によるインフォームドコンセントに同意した。調査手順は、現在のヘルシンキ宣言の倫理指針に準拠しており、地域の倫理委員会から認可を受けていた。

組織学的評価
Ｍｅｔａｖｉｒ線維症（Ｆ_Ｍ）病期分類に従って肝線維症を評価した。有意な線維症をMetavir F_M≧2とし、深刻な線維症をMetavir F_M≧3とし、肝硬変をMetavir F_M4として定めた。第１の集団では、肝臓学を専門とする盲検化された上級病理学者により各施設で組織学的評価を行った。Ｆｉｂｒｏｓｔａｒ研究では、不一致の場合はコンセンサス読影により、２人の上級の専門家が組織学的病変部を中心的に評価した。肝臓標本の長さが１５ｍｍ以上であり、かつ／または門脈路の数が８以上である場合に、線維症病期分類を信頼性のあるものとみなした。

肝硬度の評価
検査条件−患者データに対して盲検化された経験豊富な観察者（本調査の前に５０回を超える検査経験）により、Ｍプローブ（Ｍプローブは標準的なプローブであり、肥満の患者または児童に特異的なプローブである）を用いて、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（Ｅｃｈｏｓｅｎｓ社、フランスのパリ）によりＬＳＥを行った。本調査の目的では、肝生検とＬＳＥとの間の３ヶ月以下の時間間隔を容認可能なものとみなした。検査条件は、少なくとも１０個の有効な測定値を得るために、製造業者によって推奨されるものであった。ＬＳＥ測定は、単一すなわちＦｉｂｒｏｓｃａｎプローブのボタンを押した後の肝硬度測定に対応する。Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ製造業者によって定められた内部プロセスにより測定値の有効性を決定した。各ＬＳＥ測定値の有効性を評価する。測定値を「有効」とみなした場合に肝硬度を画面に表示し、「無効」とみなした場合は表示しない。結果を、全ての有効な測定値の中央値およびＩＱＲ（キロパスカル）として表した。ＬＳＥ中央値（ｋＰａ）は、ＬＳＥの間に行われた全ての有効な測定値の中央値に対応し、ＬＳＥ四分位数間範囲（ＩＱＲ）（ｋＰａ）は、第２５〜第７５百分位数の間の５０％の有効な測定値を含むＬＳＥ中央値の周りの間隔に対応する。

通常の定義に従って、６０％以上の成功率および０．３０以下のＩＱＲ／Ｍを有する１０個以上の有効な測定値を含んでいた場合に、ＬＳＥを信頼性のあるものとみなし、有効な測定値の数のＬＳＥの間に行われた測定値の総数に対する比として成功率（％）を計算する。

ＬＳＥの結果の解釈−過去の調査で公開された診断のカットオフ値に従って、ＬＳＥ中央値を解釈した。本発明者らの調査対象母集団（６８％）において、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）は肝疾患の主要な原因であったため、本発明者らは、Ｃａｓｔｅｒａらによって公開されたカットオフ値(Casteraら, Gastroenterology, 2005; 128:343-50)すなわちＦ_Ｍ≧２では７．１ｋＰａ以上、Ｆ_Ｍ４では１２．５ｋＰａ以上、Ｚｉｏｌらによるカットオフ値(Hepatology 2005; 41:48-54)すなわちＦ_Ｍ≧２では８．８ｋＰａ以上、Ｆ_Ｍ４では１４．６ｋＰａ以上ならびにＳｔｅｂｂｉｎｇらのメタ分析においてＣＨＣのために具体的に計算されたカットオフ値(Journal of Clinical Gastroenterology 2010; 44:214-9)すなわちＦ_Ｍ≧２では８．５ｋＰａ以上、Ｆ_Ｍ４では１６．２ｋＰａ以上を検査した。本発明者らの調査対象母集団における慢性肝疾患には様々な原因があるため、本発明者らは、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｒｕｓｔらのメタ分析において公開されたカットオフ値(Gastroenterology 2008; 134:960-74)すなわちＦ_Ｍ≧２では７．７ｋＰａ以上、Ｆ_Ｍ４では１３．１ｋＰａ以上も検査した。診断のカットオフ値を用いて、ＬＳＥ中央値を、最も可能性の高いMetavir Fステージに従って、推定されるＦ_ＦＳステージに分類した。この手法により、以下のＬＳＥ分類：ＬＳＥの結果がＦ_Ｍ≧２のカットオフ値未満：Ｆ_ＦＳ０／１、Ｆ_Ｍ≧２のカットオフ値以上であってＦ_Ｍ４のカットオフ値未満：Ｆ_ＦＳ２／３、Ｆ_Ｍ４のカットオフ値以上：Ｆ_ＦＳ４が得られた。

統計分析
大部分の定量的変数の分布が歪んでいたため、それらを中央値として第１四分位数および第３四分位数をカッコに入れて表した。診断の正確性を主に、ＡＵＲＯＣ（有意な線維症、深刻な線維症または肝硬変の二項診断）またはＬＳＥ分類により正しく分類された患者の割合として表した。対である群はＤｅｌｏｎｇら(Biometrics 1988; 44:837-45)に従って比較し、対でない群はＨａｎｌｅｙら(Radiology 1982; 143:29-36)に従って、ＡＵＲＯＣを比較した。

ＬＳＥの正確性に影響を与えている因子を特定するために、本発明者らは、段階的順方向二項ロジスティック回帰により、以下の診断標的：有意な線維症、深刻な線維症または肝硬変に独立して関連づけられた変数を決定した。実際には、定義上、多変量解析により選択された各変数は、調査される診断標的の独立した予測因子である。言い換えると、ＬＳＥ中央値により選択した場合、独立した予測因子は、肝硬度の各固定されたレベルに対する結果（診断標的）に影響を与える。従って、多変量解析により、線維症病期分類に関するＬＳＥの正確性に影響を与える予測因子を識別することができた。本調査では、以下の独立変数：年齢、性別、ボディマス指数、慢性肝疾患の原因（ＣＨＣ対その他の疾患）、１０個以上のＬＳＥ有効測定値、ＬＳＥ成功率、ＩＱＲ／Ｍ（ここでは、ＩＱＲ／Ｍは、ＬＳＥのＩＱＲ／ＬＳＥ中央値の比に対応する）、および推定上の交絡変数としての生検長さを用いて、従属変数（ＬＳＥ中央値）を検査した。ＳＰＳＳバージョン１８．０ソフトウェア（ＩＢＭ社、米国ニューヨーク州アーモンク）およびＳＡＳ９．１（SAS Institute社、米国ノースカロライナ州ケアリー）を用いて、統計学的分析を行った。

結果
患者
本調査に含まれていた１１６５人の患者の主要な特性を表７に示す。慢性肝疾患の原因は、ＣＨＣが患者の６８．５％、Ｂ型肝炎単一菌感染が５．７％、アルコールが１２．４％、非アルコール性脂肪性肝疾患が３．３％およびその他が１０．１％であった。肥満状態（ボディマス指数が２５．０ｋｇ／ｍ^２以上）が４４．０％の患者に存在した。症例の９２．０％において肝生検を信頼性のあるものとみなした。有意な線維症、深刻な線維症および肝硬変の有病率はそれぞれ、６３．３％、３８．９％および２１．０％であった。

ＣＨＣ：慢性Ｃ型肝炎単一菌感染、ＩＱＲ／Ｍ：ＬＳＥ四分位数間範囲／ＬＳＥ中央値、^ａＣＨＣと肝疾患の他の原因との間、^ｂＬＳＥ信頼性の通常の定義に従う（１０個以上の有効測定値および６０％以上の成功率および０．３０以下のＩＱＲ／Ｍ）

ＬＳＥの正確性
有意な線維症、深刻な線維症および肝硬変の診断のためのＬＳＥのＡＵＲＯＣ（±標準偏差）はそれぞれ、０．８２２±０．０１２、０．８７２±０．０１０および０．９１０±０．０１１であった（表８）。

ＣＨＣ：慢性Ｃ型肝炎単一菌感染、^ａＬＳＥ信頼性のための通常の定義に従う（１０個以上の有効測定値および６０％以上の成功率および０．３０以下のＬＳＥ四分位数間範囲／ＬＳＥ中央値を有するＬＳＥ）、^ｂ信頼性があるＬＳＥと信頼性がないＬＳＥとの間、^ｃＣＨＣ患者に対してｐ≦１０^−３、^ｄＣＨＣ患者に対してｐ≦０．０１０、^ｅＣＨＣ患者に対してｐ≦０．０５

信頼性のない生検におけるＬＳＥのＡＵＲＯＣは、信頼性のない生検とは有意に異なっていなかった（詳細は示さず）。検査した各種診断のカットオフ値に従って正しく分類された患者の割合を表９に示す。

ＣＨＣ：慢性Ｃ型肝炎単一菌感染、^ａＣＨＣとその他との間、^ｂその他に対してｐ＜０．０５、^ｃＺｉｏｌに対してｐ＜０．０５、^ｄＺｉｏｌまたはＳｔｅｂｂｉｎｇに対してｐ≦０．０５、^ｅＳｔｅｂｂｉｎｇに対してｐ≦０．０５、^fＬＳＥ分類は、以下のとおり有意な線維症カットオフ値および肝硬変のカットオフ値に由来している：７．１ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ０／１、７．１ｋＰａ以上であって１２．５ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ２／３、１２．５ｋＰａ以上：Ｆ_ＦＳ４、^ｇＬＳＥ分類：８．８ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ０／１、８．８ｋＰａ以上であって１４．６ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ２／３、１４．６ｋＰａ以上：Ｆ_ＦＳ４、^ｈＬＳＥ分類：８．５ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ０／１、８．５ｋＰａ以上であって１６．２ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ２／３、１６．２ｋＰａ以上：Ｆ_ＦＳ４、^ｉＬＳＥ分類：７．７ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ０／１、７．７ｋＰａ以上であって１３．１ｋＰａ未満：Ｆ_ＦＳ２／３、１３．１ｋＰａ以上：Ｆ_ＦＳ４

Ｃａｓｔｅｒａらによって公開されたカットオフ値により、有意な線維症およびＬＳＥ分類のために最も高い正確性が得られたため、それをさらなる統計分析に使用した。

ＬＳＥ信頼性の通常の定義
９２．８％のＬＳＥには少なくとも１０個の有効な測定値が含まれ、８９．８％が６０％以上の成功率で達成され、８５．５％が０．３０以下のＩＱＲ／Ｍを有していた（表７）。これらの条件はいずれもＬＳＥのＡＵＲＯＣにおける有意な増加を引き起こさなかった。

７５．７％のＬＳＥがこれらの３つの診断基準を満たしていた。従って、それらを、ＬＳＥ信頼性の通常の定義に従って、信頼性のあるものとみなした。単一のＬＳＥ測定値は、各種条件（プローブ位置または傾斜、呼吸運動など）が原因で、誤っていることがある。従って、ＬＳＥの信頼性診断基準は、ＬＳＥ中央値を「真の」肝硬度とみなす前に必要な条件に対応する。この設定では、肝硬度評価は通常、以下の全ての診断基準：１０個以上の有効な測定値、６０％以上の成功率および０．３０以下のＩＱＲ／中央値の比（ＩＱＲ／Ｍ）を満たす場合に、信頼性のあるものとみなす。

有意な線維症、深刻な線維症または肝硬変のＡＵＲＯＣは、信頼性のあるＬＳＥと信頼性のないＬＳＥとの間で有意に異なっていなかった（表８）。Ｃａｓｔｅｒａらのカットオフ値（Ｆ_Ｍ≧２では７．１ｋＰａ以上、Ｆ_Ｍ４では１２．５ｋＰａ以上）を用いて、ＬＳＥの正確性は、有意な線維症（それぞれ７５．５％対７２．１％、ｐ＝０．２５５）または肝硬変（８５．８％対８１．５％、ｐ＝０．０８２）の診断では、信頼性のあるＬＳＥと信頼性のないＬＳＥとの間で有意に異なっていなかった。同様に、Ｃａｓｔｅｒａのカットオフ値に由来するＬＳＥ分類（Ｆ_ＦＳ０／１、Ｆ_ＦＳ２／３、Ｆ_ＦＳ４）により正しく分類された患者の割合は、信頼性のあるＬＳＥと信頼性のないＬＳＥとの間で有意に異なっていなかった（それぞれ６３．５％対５７．２％、ｐ＝０．０６４）。

線維症病期分類の独立した予測因子
有意な線維症、深刻な線維症または肝硬変の独立した予測因子を表１０に詳細に示す。

簡単に言うと、ＬＳＥ中央値に加えて、ＩＱＲ／Ｍは、ＬＳＥの有効な測定値の数、ＬＳＥ成功率または肝疾患の原因の有意な影響のない、線維症の３つの診断標的に独立して関連づけられた唯一のＬＳＥ特性であった。ＬＳＥ中央値とＩＱＲ／Ｍとの間に共直線性はなかった（スピアマン相関係数＝０．０４７、ｐ＝０．１０９）。多変量解析において（詳細は示さず）、変数を二分の結果として導入した場合、独立した予測因子は同じであった（ＩＱＲ／Ｍ：０．３０以下、ＬＳＥ成功率：６０％以上、「信頼性のある生検」対「信頼性のない生検」）。

ＬＳＥの正確性の分類
本発明者らは、正確性の上記独立した予測因子を用いる分類をここで開発する。

ＩＱＲ／Ｍ−ＬＳＥの正確性は、ＩＱＲ／Ｍが上昇した際に低下し、ＬＳＥの３つのサブグループを、ＩＱＲ／Ｍが０．１０以下（１６．６％の患者）、ＩＱＲ／Ｍが０．１０超であって０．３０以下（６９．０％）、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超（１４．５％）として特定した。ＩＱＲ／Ｍが０．１０以下のＬＳＥは、ＩＱＲ／Ｍが０．１０超のＬＳＥよりも有意に高い正確性を有していた（表１１）。

^ａ有意な線維症（Ｆ_Ｍ≧２）の診断のためにＬＳＥカットオフ値として７．１ｋＰａ、肝硬変（ＦＭ４）の診断のために１２．５ｋＰａまたは２種類の上記診断のカットオフ値に由来するＬＳＥ分類（Ｆ_ＦＳ０／１、Ｆ_ＦＳ２／３、Ｆ_ＦＳ４）（Ｃａｓｔｅｒａら）を用いて正しく分類された患者の割合、^ｂＩＱＲ／Ｍの３つのサブグループにまたがる線形トレンドのｐ

ＩＱＲ／Ｍが０．１０超であって０．３０以下のＬＳＥは、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超のＬＳＥよりも高い正確性を有していたが、その差は統計的有意性に到達していなかった。

ＬＳＥ中央値−診断のカットオフ値として７．１ｋＰａを用いて（Ｃａｓｔｅｒａら、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｒｕｓｔら）、有意な線維症について正しく分類された患者の割合は、ＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ以上の場合は非常に良好であったが、ＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ未満の場合は単に中程度であった（それぞれ８１．５％対６４．５％、ｐ＜１０^−３）。診断のカットオフ値として１２．５ｋＰａを用いることにより（Ｃａｓｔｅｒａら、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｒｕｓｔら）、肝硬変について正しく分類された患者の割合は、ＬＳＥ中央値が１２．５ｋＰａ未満の場合は優れていたが、ＬＳＥ中央値が１２．５ｋＰａ以上の場合は単に中程度であった（それぞれ９４．３％対６０．４％、ｐ＜１０^−３）。従って、ＬＳＥは、肝硬変に対して優れた陰性の予測値と、有意な線維症に対して非常に良好な陽性の予測値とを実証した。一方、ＬＳＥは、肝硬変に対する陽性の予測値および有意な線維症に対する陰性の予測値に対しては不十分であった。最終的に、Ｃａｓｔｅｒａらのカットオフ値に由来するＬＳＥ分類により正しく分類された患者の割合は、その３つのクラスの中で有意に異なっていなかった（Ｆ_ＦＳ０／１：６４．５％、Ｆ_ＦＳ２／３：６０．４％およびＦ_ＦＳ４：６０．４％、ｐ＝０．３７９）。

ＩＱＲ／ＭおよびＬＳＥ中央値−ＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ未満である患者では、Ｃａｓｔｅｒａらのカットオフ値に由来するＬＳＥ分類の診断の正確性は、３つのＩＱＲ／Ｍサブグループの中で有意に異なっていなかった（ｐ＝０．４５８、図５）。一方、ＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ以上の患者では、ＬＳＥ分類の診断の正確性は、ＩＱＲ／Ｍが０．３０以下のＬＳＥと比較してＩＱＲ／Ｍが０．３０超のＬＳＥでは有意に低かった（４３．８％対６４．１％、ｐ＜１０^−３、図５）。ＩＱＲ／ＭおよびＬＳＥ中央値の関数として、有意な線維症または肝硬変の二項診断に対して正しく分類された患者の割合が図６に詳細に示されている。簡単に言うと、ＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ以上の患者では、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超のＬＳＥは、ＩＱＲ／Ｍが０．３０以下のＬＳＥよりも有意な線維症の正確性が低かった（６７．６％対８４．３％、ｐ＜１０^−３）。ＬＳＥ中央値が１２．５ｋＰａ以上の患者では、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超のＬＳＥは、ＩＱＲ／Ｍが０．３０以下のＬＳＥよりも肝硬変の正確性が低かった（４５．１％対６４．０％、ｐ＝０．０１１）。

ＬＳＥにおける新しい信頼性診断基準の提案
上記発見により、本発明者らは、ＬＳＥの結果の解釈のために新しい診断基準を開発することができた（表１２）。

^aＣａｓｔｅｒａらの診断のカットオフ値すなわち有意な線維症に対して７．１ｋＰａ、肝硬変に対して１２．５ｋＰａ（Ｃａｓｔｅｒａら）に従って、ＬＳＥ中央値を推定されるMetavir Fステージ（Ｆ_ＦＳ）に分類した後のＬＳＥ診断、^ｂＩＱＲ／Ｍが０．３０超であり、かつＬＳＥ中央値が７．１未満であるサブグループを含む

ＩＱＲ／Ｍが０．１０以下のＬＳＥを有するサブグループにおけるＬＳＥの正確性は、集団全体における正確性よりも高かった（表１３）。

^ａ有意な線維症（Ｆ_Ｍ≧２）の診断のためにＬＳＥカットオフ値として７．１ｋＰａ、肝硬変（Ｆ_Ｍ４）の診断のために１２．５ｋＰａまたは２種類の上記診断のカットオフ値（Ｃａｓｔｅｒａら）に由来するＬＳＥ分類（Ｆ_ＦＳ０／１、Ｆ_ＦＳ２／３、Ｆ_ＦＳ４）を用いて正しく分類された患者の割合、^ｂ既に表２に示されているこの結果をサブグループとの比較のためにここに示す、^ｃＬＳＥの３つのサブグループにまたがる線形トレンドのｐ

従って、このサブグループ内のＬＳＥを「非常に信頼性がある」ものとみなした。ＩＱＲ／Ｍが０．１０超であって０．３０以下またはＩＱＲ／Ｍが０．３０超であり、かつＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ未満のＬＳＥにより、集団全体の正確性と同様の正確性が得られたため、これを「信頼性がある」ものとみなした。最終的に、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超であり、かつＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ以上のＬＳＥにより、集団全体の正確性よりも低い正確性が得られたため、これを「信頼性が乏しい」ものとみなした。文献データおよび／またはカットオフ値の決定のための古典的な統計学的技術の関数として閾値を決定した。ＩＱＲ／Ｍが０．１０以下のＬＳＥを有するサブグループにおけるＬＳＥの正確性は、集団全体における正確性よりも高かった。従って、このサブグループにおけるＬＳＥを「非常に信頼性がある」ものとみなした。ＩＱＲ／Ｍが０．１０超であって０．３０以下またはＩＱＲ／Ｍが０．３０超であり、かつＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ未満のＬＳＥにより、集団全体の正確性と同様の正確性が得られたため、これを「信頼性がある」ものとみなした。最終的に、ＩＱＲ／Ｍが０．３０超であり、かつＬＳＥ中央値が７．１ｋＰａ以上のＬＳＥにより、集団全体の正確性よりも低い正確性が得られたため、これを「信頼性が乏しい」ものとみなした。

これらの新しい診断基準に従って、ＬＳＥの１６．６％を「非常に信頼性がある」、７４．３％を「信頼性がある」、９．１％を「信頼性が乏しい」ものとみなした。重要なことに、ＬＳＥのＡＵＲＯＣおよび診断の正確性はこれらの３つのサブグループの中で有意に異なった（表１３）。最終的に、新しい診断基準による信頼性が乏しいＬＳＥの割合は、通常の定義による信頼性のないＬＳＥの割合よりも有意に低かった（９．１％対２４．３％、ｐ＜１０^−３）。

感度分析
本発明者らは、本発明者らの新しい診断基準を、いくつかの潜在的に影響を与える特性：肝疾患の原因（ＣＨＣ対その他）、診断指標（ＡＵＲＯＣ、有意な線維症または肝硬変の二項診断、ＬＳＥ分類）ならびにＺｉｏｌら、ＳｔｅｂｂｉｎｇらおよびＦｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｒｕｓｔらによって公開されている診断のカットオフ値の関数として、ＬＳＥの信頼性について評価した。簡単に言うと、潜在的に影響を与える因子が何であっても、本発明者らの新しい診断基準によるＬＳＥの信頼性の低下は、ＬＳＥの正確性の低下と関連していた。ＢＭＩ（「２５ｋｇ／ｍ^２未満」対「２５ｋｇ／ｍ^２以上」）はＬＳＥの信頼性の３つの新しい分類のいずれにおいても、ＬＳＥの正確性に影響を与えなかった。Ｂ型肝炎、アルコール中毒またはＮＡＦＬＤを有する患者の数が少なかったため、慢性肝疾患のこれらの原因について感度分析を行うことはできなかった。

Claims (12)

1. 疾患の存在および／または重症度に関する信頼性のある非侵襲的診断検査を提供するための方法であって、
   ａ．初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がそのマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程であって、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ工程、
   ｂ．以下の行為：
   ｉ．各データをその基準集団における期待データと比較すること、
   ｉｉ．内部または外部の信頼性予測因子を考慮して、工程ａ）の前記指標を予測すること、
   ｉｉｉ．工程ａ）で収集した前記初期指標の分散指標（高い分散指標は前記初期指標の均質なデータを意味する）を計算し、かつ前記初期指標の１〜（ｎ−２）個のデータが削除されているｎ個のデータを含む前記初期指標の分散指標の一連の計算を行い、それにより、前記分散指標を最も低下させているデータをランクづけすること、あるいは
   ｉｖ．基準集団において得られたデータに基づいて、前記指標をその信頼性分類の信頼性クラスに位置づけること
   により、工程ａ）で収集した指標の少なくとも１つのデータが異常データ、不整合データおよび／または不均質データであるか否か、あるいは、その他のデータで観察される低下よりも大きな前記分散指標の低下に寄与しているか否かを特定することにより、各データの信頼性を分析する工程、
   ｃ．データが異常データ、不整合データおよび／または不均質データである場合に、イベント警告を生成する工程、
   ｄ．イベント警告を生成した場合は、新しい指標、好ましくは新しいスコアを計算する工程であって、前記新しい指標は、前記初期指標と同じ指標であるが、前記異常データ、不整合データおよび／または不均質データが抑制されている（代替指標）か、その代表値、好ましくはその平均値で置換されている（推定指標）か、少なくとも２種のデータが異常、不整合または不均質である場合は、最も不調和なものが抑制され、かつそれ以外のデータは、その／それらの代表値、好ましくはその／それらの平均値で置換されている（混合指標）工程、または
   ｅ．異常データ、不整合データおよび／または不均質データを含む前記初期指標または前記分散指標に影響を与えているデータを、代替指標、推定指標または混合指標で置換する工程
   を含む方法。
2. − ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標））またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がそのマーカーから削除されている）から得られる初期指標と呼ばれる指標を収集する工程と、
   − 工程ａ）で収集した前記初期指標の分散指標を計算し、前記初期指標の１〜（ｎ−２）個のデータが削除されているｎ個のデータを含む前記初期指標の分散指標の一連の計算を行うことにより、前記データのどのデータが前記分散指標を最も低下させているかを特定する工程と、
   − 前記分散指標を最も低下させているデータを含む前記初期指標を、前記分散指標を低下させている前記データが削除されている代替指標で置換する工程と、
   を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記初期指標の前記分散指標が、その基準集団のその中間十分位数の指標、好ましくは第２〜９十分位数に対応しているか否かを計算した後に、工程ｃ）を行う、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. ａ．初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がそのマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程であって、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ工程と、
   ｂ．基準集団において得られたデータに基づいて前記指標をその信頼性分類の信頼性クラスに位置づけることにより、各データの信頼性を分析する工程と、
   ｃ．異常データ、不整合データおよび／または不均質データを含む前記初期指標を、代替指標、推定指標または混合指標で置換する工程と、
   を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. データが異常データである場合、前記イベント警告は異常データ警告であり、データが不整合データである場合、前記イベント警告は不整合データ警告であり、データが不均質データである場合、前記イベント警告は不均質データ警告である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 工程ｃ）で発行されたイベント警告を工程ｄ）の前に予備分析し、かつ前記処理は、
   − 前記イベント警告を誘発したデータが信頼性のあるものであると分かった場合に１つ以上のイベント警告を抑制すること、および／または
   − いくつかのイベント警告が発行された場合に、前記イベント警告の優先順位づけを行って、初期指標に対するその影響に従って主要イベント警告を特定すること、
   を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 信頼性予測因子を、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ、ＩｎｆｌａＭｅｔｅｒおよびＦｉｂｒｏｓｃａｎ、より好ましくは、尿素、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ^２Ｇスコア、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ^２Ｇスコア、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）クラス（線維症病期分類による）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）クラス、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（商標）中央値、ＩＱＲ、ＩＱＲ／Ｍ、血小板、Ａ２Ｍ、尿素／Ｆｉｂｒｏｓｃａｎの比および前記初期指標の分散指標を含む群から選択する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. ａ．初期指標と呼ばれる診断指標、好ましくはスコア、より好ましくは、ＥＬＦ、ＦｉｂｒｏＳｐｅｃｔ（商標）、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（商標）を含む血液検査から選択されるスコアまたはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー（例えば、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ（商標）＋ＣｉｒｒｈｏＭｅｔｅｒ（商標）など）またはＣｏｍｂｉＭｅｔｅｒ（商標）またはＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒファミリー由来の検査（ここでは、尿素がそのマーカーから削除されている）あるいは別の診断検査から得られたスコアを収集する工程であって、前記指標は、少なくとも２種のデータ、好ましくは少なくとも２種のバイオマーカー、臨床マーカーおよび／または物理的方法から得られたデータの数学的組み合わせを含み、前記指標を初期指標と呼ぶ工程と、
   ｂ．以下の行為：
   ｉ．各データをその基準集団における期待データと比較すること、あるいは
   ｉｉ．内部または外部の信頼性予測因子を考慮して、工程ａ）の前記指標を予測すること
   により、工程ａ）で収集した指標の少なくとも１つのデータが異常データ、不整合データおよび／または不均質データであるか否か、あるいは、その他のデータで観察される低下よりも大きな前記分散指標の低下に寄与しているか否かを特定することにより、各データの信頼性を分析する工程、
   ｃ．データが異常データ、不整合データおよび／または不均質データである場合、イベント警告を生成する工程、
   ｄ．イベント警告を生成した場合は、新しい指標、好ましくは新しいスコアを計算する工程であって、前記新しい指標は、
   ｉ．前記初期指標と同じ指標であるが、前記異常データ、不整合データおよび／または不均質データが抑制されている（代替指標）か、その代表値、好ましくはその平均値で置換されている（推定指標）か、少なくとも２種のデータが異常、不整合または不均質である場合、最も不調和なものが抑制され、かつそれ以外のデータは、その／それらの代表値、好ましくはその／それらの平均値で置換されている（混合指標）工程、または
   ｅ．異常データ、不整合データおよび／または不均質データを含む前記初期指標を、代替指標、推定指標または混合指標で置換する工程と、
   を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記指標を、基準集団に基づいて確立された被説明データおよび説明データ（予測因子）の二項目表を含む信頼性分類の信頼性クラスに位置づけることにより、初期指標の信頼性を決定し、前記表内の前記指標の位置を読み取ることにより、前記説明データを考慮した前記指標の信頼性が得られる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 工程ｆ）で、前記初期指標を、代替指標、推定指標または混合指標からなる群から選択される最も信頼性のある指標で置換する工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実行するエキスパートシステム。
12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実行するソフトウェア。

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