JP2021136880A - 嗅覚トレーニングに用いるにおい成分組成物の提供及びその利用 - Google Patents

Abstract

【課題】嗅覚受容体の応答性に関する情報の生成方法、及び、前記情報を利用した、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物の決定方法の提供。
【解決手段】ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、を含み、前記応答性の評価結果を、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定するための応答性情報として取得する。
【選択図】なし

Description

本明細書は、嗅覚トレーニングに用いるにおい成分組成物の提供及びその利用に関し、より具体的には、嗅覚トレーニングに用いるにおい成分組成物のスクリーニング方法、当該組成物の生産方法、当該組成物のための情報の生成方法及び当該組成物を用いた嗅覚トレーニング方法等に関する。

ヒトの嗅覚のにおい成分に対する嗅覚感度（検知域値）や応答性は、加齢に応じて低下する場合があることが知られている。嗅覚機能の低下を放置すると、例えば、腐敗臭に気が付かずに食中毒に罹患しやすくなったり、食事の風味がわからず食欲減退を招くことになったりなど、ＱＯＬが低下する場合がある。

加齢に伴う嗅覚機能低下は、主に、嗅覚感度に認められるが、その主な要因としては、嗅覚受容体を生産し発現している嗅細胞の異常（新生能力低下）と考えられている（非特許文献１）。

嗅覚障害で嗅覚外来を受診すると、ステロイドや漢方薬（当帰芍薬散）、ビタミン剤などが処方される場合がある。近年では、嗅覚トレーニングによる機能改善効果が報告されており、臨床においても注目されている（非特許文献2，3）。嗅覚トレーニングは、定期的に「香り」を嗅ぐという単純な行為である。

丹生健一、加齢による嗅覚の変化、AROMA RESEARCH, 25: 2-5, 2010 Sorokowska A et. al., Effects of olfactory training: a meta-analysis, Rhinology 2017 Mar 1;55(1):17-26 Al Ain S et. al., Smell training improves olfactory function and alters brain structure, Neuroimage 2019 Apr 1;189:45-54

嗅覚トレーニングによる嗅覚機能改善効果は、多数報告されている。しかしながら、嗅覚トレーニングに使用する最適なにおい成分や濃度については、特段検討されているわけではない。

嗅覚トレーニングにおいては、経鼻的な嗅ぐ行為によって、嗅いだガスに含まれるにおい成分は嗅覚受容体で認識され、その信号が脳に伝達される。一度の「嗅ぐ」という行為により、確実に特定の嗅覚受容体を、あるいは、多数の嗅覚受容体を一挙に刺激することができれば、効率的な嗅覚トレーニングが可能となる。しかしながら、かかる効率的なトレーニングについては全く検討されていないし、そのためのにおい成分の組み合わせやその濃度も全く検討されていない。

また、嗅覚機能は、加齢によって低下することが知られているほか、ＳＮＰｓなどによって個体によっても嗅覚感度や応答性が異なることが知られている。こうした個体特異性を反映した嗅覚トレーニングについても未だ検討されていない。

本明細書は、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物の提供等に関する。

本発明者らは、効率的な嗅覚トレーニングをするためには、個人の嗅覚特性の状況に応じて、特定の嗅覚受容体をターゲットとすることが重要であり、特定の嗅覚受容体をターゲットとするにおい成分の組成物の提供を着想した。

現在、約４００種類のヒト嗅覚受容体に対して、これらの嗅覚受容体がそれぞれ応答するにおい成分が判明しつつある。しかしながら、本発明者らによれば、におい成分は、同時に複数の嗅覚受容体を刺激しうる一方で、互いに嗅覚受容体の応答性を阻害してしまうことが多いことがわかった。

このような状況の下、本発明者らは、ターゲットとなる嗅覚受容体を刺激できるにおい成分組成物を効率的に構築できる方法を見出した。本明細書は、かかる知見に基づき以下の手段を提供する。

［１］嗅覚受容体の応答性に関する情報の生成方法であって、
（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
を含み、
前記応答性の評価結果を、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定するための応答性情報として取得する、方法。
［２］さらに、
（ｃ）前記（ｂ）において得られた応答性の評価結果と、前記組成物候補に含まれる２種以上のにおい成分候補のそれぞれが本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性とを比較すること、
を、含み、
前記２種以上のにおい成分候補の組み合わせによる、前記嗅覚受容体の応答性の増強又は抑制に関する相互作用情報を取得する、［１］に記載の方法。
［３］前記（ａ）において、嗅覚受容体が応答するにおい成分に関する嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて、前記２種以上のにおい成分候補を選択する、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］前記（ｂ）において、前記組成物候補に対して、前記におい成分候補のそれぞれに本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
を含む、［３］に記載の方法。
［５］前記（ａ）において、２種又は３種以上の標的嗅覚受容体を刺激する前記２種以上のにおい成分候補を選択する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］前記（ａ）において、３種又は４種以上のにおい成分候補を選択する、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚受容体多型に関連付けされた多型応答性情報に基づいて選択する、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、予め取得した、前記２種以上のにおい成分候補中の少なくとも２種のにおい成分候補間における嗅覚受容体の相互作用に関する相互作用情報に基づいて選択する、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］前記相互作用情報は、嗅覚受容体の応答性の増強及び／又は抑制の双方又はいずれかである、［８］に記載の方法。
［１０］前記（ｂ）において、前記２種以上のにおい成分候補を異なる２種以上の濃度で含む前記組成物候補に対して前記嗅覚受容体の応答性を評価する、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］前記（ｂ）において、前記２種以上のにおい成分候補は、その濃度に応じて異なる嗅覚受容体が応答するにおい成分候補である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］前記嗅覚受容体−におい成分情報は、ＯＲ１Ａ１、ＯＲ１Ｄ２、２ＡＫ２、ＯＲ２Ｂ２、ＯＲ２Ｃ３、ＯＲ２Ｊ２、ＯＲ２Ｌ３、ＯＲ２Ｍ３、ＯＲ２Ｗ１、ＯＲ４Ｓ２、ＯＲ５Ｋ１、ＯＲ５Ｐ３、ＯＲ７Ｇ２、ＯＲ１０Ａ３、ＯＲ１０Ａ６、ＯＲ１０Ｇ３、ＯＲ１１Ｈ４、ＯＲ５１Ａ２、ＯＲ５１Ｅ１、ＯＲ５１Ｉ２、ＯＲ５１Ｌ１、ＯＲ５１Ｅ２、ＯＲ５１Ｖ１、ＯＲ８Ｈ１、及びＯＲ８Ｄ１からなる群から選択される１種以上の嗅覚受容体が応答するにおい成分の情報である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］前記嗅覚受容体−におい成分情報は、前記１種以上の嗅覚受容体が応答する以下の表に示すにおい成分からなる群から選択される、［１２］に記載の方法。

（表中、嗅覚応答性評価時の濃度を併せて示す。二重丸は、ＤＭＳＯを供給したときのルシフェラーゼ活性を１としたときの相対活性が１０倍以上を示した嗅覚受容体、一重丸は、同５倍以上１０倍未満、三角は、同２倍以上５倍未満を示し、空欄は、同２倍未満を示す。）
［１４］嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法であって、
（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補を含むからなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
（ｃ）嗅覚トレーニングの標的とする嗅覚受容体の応答性が肯定された前記組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、
を含む、方法。
［１５］前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、予め取得した、前記２種以上のにおい成分候補中の少なくとも２種のにおい成分候補間における嗅覚受容体の相互作用に関する相互作用情報に基づいて選択する、［１４］に記載の方法。
［１６］前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚受容体多型に関連付けされた多型応答性情報に基づいて選択する、［１１４］又は［１５］に記載の方法。
［１７］嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法であって、
嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて標的とする嗅覚受容体を刺激する１種のにおい成分候補を選択すること、
を含む、方法。
［１８］嗅覚トレーニング用のにおい成分組成物の生産方法であって、
（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
（ｃ）前記１種又は２種以上の組成物候補のうち、標的とする嗅覚受容体の応答性が肯定された組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、
（ｄ）前記（ｃ）で選択された前記におい成分組成物を調製すること、
を含む、方法。
［１９］嗅覚トレーニング方法であって、
嗅覚トレーニング対象者の嗅覚特性に応じて選択される１種以上の標的嗅覚受容体を刺激するように選択された２種以上のにおい成分を含むにおい成分組成物を経鼻的に前記嗅覚トレーニング対象者に供給する、方法。

実施例１における評価結果を示す図である。 実施例２における評価結果を示す図である。 実施例２における他の評価結果を示す図である。 実施例２における他の評価結果を示す図である。 嗅覚受容体と嗅覚受容体を刺激するにおい成分とを示す図である。実施例に開示されるルシフェラーゼ活性法による評価時の濃度を併せて示す。二重丸は、ＤＭＳＯを供給したときのルシフェラーゼ活性を１としたときの相対活性が１０倍以上を示した嗅覚受容体、一重丸は、同５倍以上１０倍未満、三角は、同２倍以上５倍未満を示し、空欄は、同２倍未満を示す。図５Ｂにおいて同様である。 嗅覚受容体と嗅覚受容体を刺激するにおい成分とを示す図である。 実施例で調製したにおい成分候補組成物に応答する嗅覚受容体の特定結果を示す図である。

本明細書の開示は、嗅覚トレーニング用のにおい成分組成物の提供及びその利用に関する。本明細書に開示される嗅覚トレーニング用のにおい成分組成物（以下、単に、本組成物ともいう。）を決定するための情報の生成方法（以下、単に、本生成方法ともいう。）によれば、効率的にかつ確実に嗅覚受容体を刺激して、嗅覚受容体の応答性能の維持、改善及び向上を図ることができる本組成物を効率的に決定するための情報を生成できる。また、意図した嗅覚受容体、例えば、個人の嗅覚特性等に応じてトレーニングすることが好ましい又は必要な嗅覚受容体を刺激できる本組成物を決定するための情報を生成できる。

また、本明細書に開示される本組成物の決定方法（以下、単に、本決定方法ともいう。）は、本組成物を構成するにおい成分を決定するのに有用であり、本明細書に開示される本組成物の生産方法（以下、単に、本生産方法ともいう。）は、本組成物を生産するのに有用であり、本明細書に開示される嗅覚トレーニング方法（以下、単に、本トレーニング方法ともいう。）は、嗅覚を効率的にトレーニングするのに有用である。

なお、本明細書において、においとは、ヒトが嗅覚によって検知される内容（質）又は当該内容を与える経鼻的摂取される組成物を意味し、においを構成する化合物自体を意図しない。また、本明細書において、におい成分とは、ヒトの嗅覚で検知されるにおいを構成する単一の化合物を意味する。

なお、一塩基多型（single nucleotide polymorphism：ＳＮＰ）は、一般的には、遺伝子の塩基配列において一つの塩基だけ異なる状態およびその部位をいう。また、遺伝子多型とは、一般的には、母集団中１％以上の頻度で存在する２以上の対立遺伝子（アレル）をいう。本明細書において、ＳＮＰは、好ましくは、当業者が自由に利用可能な公開されたデータベースに登録されたＳＮＰであって、そのリファレンス番号から特定できるＳＮＰである。

以下、本組成物の提供及びその利用に関する実施形態について以下に詳細に説明する。

（嗅覚受容体の応答性に関する情報の生成方法）
本生成方法は、（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、及び（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補について嗅覚受容体の応答性を評価すること、を含むことができる。

本生成方法は、２種以上のにおい成分候補を選択して組成物としたときの、嗅覚受容体の応答性を評価することで、２種以上のにおい成分候補が同時に存在するときの嗅覚受容体の応答性についての応答性情報を取得することができる。におい成分が概して複数の嗅覚受容体を刺激することが知られている。しかしながら、におい成分の混合物のとき、それぞれが本来刺激する嗅覚受容体の応答性を増強（混合物のときにのみ嗅覚受容体を刺激する場合を含む。）する又は低下（混合物のときに嗅覚受容体応答性が消失する場合を含む。）させることがある。本生成方法は、こうした混合時の嗅覚受容体の応答性情報を、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定するための応答性情報として取得する。かかる応答性情報は、嗅覚トレーニングのために標的とする１種又は２種以上の嗅覚受容体を、少ないにおい成分で効率的にかつ確実に刺激する本組成物を得るのに有用である。

＜（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること＞
（ａ）においては、２種以上のにおい成分候補を選択する。嗅覚トレーニングは、概して、ＱＯＬの向上を目的として行われる。におい成分候補の選択は、種々の基準を採用して、適宜選択される。例えば、刺激できる嗅覚受容体の数を基準として、例えば、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上などの嗅覚受容体を一挙に刺激するという基準で選択することもできる。また例えば、におい成分に着目して選択することもできる。さらにまた、嗅覚受容体に着目して選択することもできる。また例えば、嗅覚感度（閾値又は識別）を改善すべきにおい成分が判明している場合には、当該におい成分をにおい成分候補として選択できる。

におい成分候補は、におい成分に着目して選択される。例えば、加齢や疾患によって特定のにおい又はにおい成分に対する感度が低下している場合、当該においに貢献しているにおい成分や上記におい成分が、におい成分候補として選択される。におい等に対する感度の低下は、例えば、公知の嗅覚テスト等によって判断することができる。なお、においは、１種又は２種以上のにおい成分が貢献している。このため、特定のにおいに貢献するにおい成分のうち１種若しくは２種以上のにおい成分を、におい成分候補とすることができる。

また例えば、個体の特性として特定のにおいに対する感度が低下している場合、当該においに貢献するにおい成分がにおい成分候補として選択される。

また例えば、嗅覚トレーニング対象者が、特定のにおい又はにおい成分に対する感度を高めたい場合（例えば、ワインなどの食品のテイスティング・ブレンディング、香料等のブレンディング等，特定のガス等）、当該においに貢献するにおい成分や上記におい成分がにおい成分候補として選択される。

なお、においに貢献するにおい成分が判明していない場合には、当該においに応答する嗅覚受容体を特定した上、これらの嗅覚受容体を刺激するにおい成分をにおい成分候補として選択することができる。また、においの構成成分を化学的に分析するなどして、このにおいに貢献するにおい成分を特定し、当該におい成分をにおい成分候補として選択することができる。

また、におい成分候補は、嗅覚受容体に着目して選択される。例えば、トレーニングしようとする嗅覚受容体が決定されることに伴って選択される場合がある。例えば、加齢によって嗅覚感度（閾値や認知）が低下することがわかっているにおい成分に応答する嗅覚受容体が判明していれば、当該嗅覚受容体を刺激するにおい成分が選択される。

例えば、におい成分候補は、その濃度を伴って選択される。におい成分は、多くの場合、複数の嗅覚受容体によって認識され、嗅覚受容体の応答曲線は、におい成分の濃度に対してジグモイド曲線を描くが、その濃度によって、異なる嗅覚受容体が応答する場合がある。したがって、例えば、濃度が薄いときと濃いときとでは、応答する嗅覚受容体の数と種類が異なる場合があり、結果として、においの質が異なって感じられることになる。この種のにおい成分に応答する嗅覚受容体が特定されている場合（例えば、そのにおい質などに基づいて）には、におい成分候補は、当該嗅覚受容体が応答する濃度とともに選択される。また、この種のにおい成分に当該濃度でにおい成分に応答する嗅覚受容体が特定されていない場合には、におい成分候補は、複数種類の濃度が組み合わされて選択される。

また例えば、認知などの機能低下や疾患との関連が報告されている嗅覚受容体があり、嗅覚受容体機能が低下している場合には、当該嗅覚受容体を刺激するにおい成分が選択される。

また例えば、嗅覚受容体をコードする遺伝子に多型や変異がある場合があり、当該嗅覚受容体の機能が低下している場合には、当該嗅覚受容体を刺激するにおい成分が選択される。

特定の嗅覚受容体を刺激するにおい成分候補の選択にあたっては、嗅覚受容体が応答するにおい成分に関する嗅覚受容体−におい成分情報に基づくことができる。以下に、嗅覚受容体−におい成分情報の一例を図５Ａ及び図５Ｂに示す。こうした嗅覚受容体とにおい成分との関係は、当業者であれば、特定の嗅覚受容体を刺激する化合物をスクリーニングすることにより得ることもできるし、特定の化合物に応答する嗅覚受容体をスクリーニングすることにより得ることもできる。

図５Ａ及び図５Ｂに示す嗅覚受容体は、１Ａ１、１Ｄ２、２ＡＫ２、２Ｂ２、２Ｃ３、２Ｊ２、２Ｌ３、２Ｍ３、２Ｗ１、４Ｓ２、５Ｋ１、５Ｐ３、７Ｇ２、１０Ａ３、１０Ａ６、１０Ｇ３、１１Ｈ４、５１Ａ２、５１Ｅ１、５１Ｉ２、５１Ｌ１、５１Ｅ２、５１Ｖ１、８Ｈ１及び８Ｄ１である。トレーニングしようとする嗅覚受容体は、これらの嗅覚受容体からなる群から選択される１種以上とすることができる。

なお、これらの嗅覚受容体遺伝子を含めヒトなどの嗅覚受容体の塩基配列及びアミノ酸配列については、例えば、ＮＣＢＩ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene）のほか、HUGO Gene Nomenclature Committee (1583116876862_0)において取得できる。また、これらの嗅覚受容体のＳＮＰやその頻度情報については、The Human Olfactory Data Explorer （https://genome.weizmann.ac.il/horde/）や東北メディカル・メガバンク統合データベースdbTMMカタログ（http://www.dist.megabank.tohoku.ac.jp/about/data/index.html）等を参照することができる。

また、図５Ａ及び図５Ｂに示すにおい成分は、ヘプタン酸、ペンタナール、ヘキサナール、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、ｐ−シメン、ｐ−クレゾール、ｏ−メトキシフェノール、２，３，６−トリメチルフェノール、ｏ−イソプロピルフェノール、６−メチル−５−ヘプテン−２−オン、メチルビニルケトン、３−エチルピリジン、２−エチルピラジン、ヘキサン酸メチル、マルトール、ヒノキチオール、１−オクテン−３−オール、フェニルアセトアルデヒド、アセトフェノン、シクロテン、フェニルエチルアルコール、γ−ウンデカラクトン、γ−カプロラクトン、オクタナール、メルカプト酢酸、ノナンチオール、オクタン酸、４−メチル−３−ヘキセン酸、Ｌ−メントール、シトロネラール、ｉ−吉草酸、スカトール、１−ヘプタノール、３−オクタノン、２−オクタノン、２−ノナノン、酢酸ヘキシル、酪酸ペンチル、ヘキサン酸、ノナン酸、酢酸、プロピオン酸、ｉ−酪酸、ｎ−酪酸、ｎ−吉草酸、（＋）−カルボン、（−）−カルボン、青葉アルコール、バニリン、エチルバニリン、リモネン、クマリン、リナロール、４−ヒドロキシクマリン、２−クマラノン、デカナール、（−）−カンファ、（＋）−カンファ、（＋）−プレゴン、ノナナール、青葉アルデヒド、ボルネオール、テトラヒドロチオフェン、ジアリルジスルフィド、フェニル酢酸メチル、アントラニル酸メチル及びシトラールである。これらのにおい成分からなる群から選択される２種以上を選択することができる。

これらのなかでも、ヘキサン酸、ｎ−吉草酸、（−）−カルボン、バニリン、ボルネオール、テトラヒドロチオフェン、ジアリルジスルフィド、フェニル酢酸メチル、アントラニル酸メチル及びシトラールからなる群から選択される１種又は２種以上のにおい成分と嗅覚受容体に関する嗅覚受容体−におい成分情報に基づくことができる。なかでも、ボルネオール、テトラヒドロチオフェン、ジアリルジスルフィド、フェニル酢酸メチル、アントラニル酸メチル及びシトラールからなる群から選択される１種又は２種以上のにおい成分についての嗅覚受容体−におい成分情報に基づくことができる。

また、α−イソプロピルフェノール、ヒノキチオール、１−オクテン−３−オール、シクロテン、γ−ウンデカラクトン、２−メチル−３−ヘキセン酸及び３−オクタノンからなる群から選択される１種又は２種以上のにおい成分と嗅覚受容体に関する嗅覚受容体−におい成分情報に基づくことができる。

におい成分候補の選択にあたっては、例えば、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚受容体多型に関連付けされた多型に基づく応答性情報（以下、多型応答性情報ともいう。）に基づくこともできる。嗅覚受容体遺伝子の多型により、本来応答するにおい成分への応答性が減弱若しくは消失又は増強、応答性が変化する。

例えば、本発明者が知得している、リガンドが判明している嗅覚受容体遺伝子とそのＳＮＰ（表２においては、嗅覚受容体遺伝子によってコードされる嗅覚受容体タンパク質のアミノ酸配列におけるＳＮＰに基づくアミノ酸変化（例えば、ＯＲ１Ａ１−Ｐ２８５Ｓ（２８５位のＰ（プロリン）がＳ（セリン）に変化））として表す。）又はその組合せとｒｓ番号のリスト、並びにその多型の出現割合（％）を表２に示す。表２からも明らかであるように、嗅覚受容体遺伝子においては、ＳＮＰの現れる割合（％）が高い傾向にあり、嗅覚受容体遺伝子は多様性に富む傾向があるといえる。なお、表２中、東北メディカルメガバンクdataの遺伝子型の割合（％）は、メジャーホモ又はそれぞれの遺伝子多型をマイナーホモで持つ確率を表す。例えば、OR1A1については、当該遺伝子型をホモで持っている人の割合を示し、OR1A1-P285Sについては、当該ＳＮＰをホモで持っている人の割合を示す。また、表２中、1000 Genomes Project data（allele frequency）における遺伝子型の割合（％）は、対立遺伝子頻度を表す。例えば、ひとつの遺伝子座に対して、複数の対立遺伝子が存在する場合、それぞれの対立遺伝子の集団中における頻度を表す。表３には、これらの嗅覚受容体遺伝子多型とにおい成分応答性との関係について示す。

こうした情報に基づき、トレーニング対象者が多型を有することがわかっている場合、多型がある嗅覚受容体を刺激するにおい成分候補を選択しあるいは選択を回避することが可能である。具体的には、なお、こうした多型応答性情報は、既に報告されているほか、適宜取得することもできる。

におい成分候補の選択にあたっては、予め取得した、２種以上のにおい成分候補中の少なくとも２種のにおい成分候補間における嗅覚受容体の相互作用に関する相互作用情報に基づいて選択してもよい。相互作用情報は、具体的には、少なくとも２つのにおい成分が同時に存在することで、結果として、それぞれが本来的に有する嗅覚受容体の少なくとも一部の応答性を変化させる（増強又は抑制）ようになる事象に関連している。応答性を増強するとは、少なくとも２つのにおい成分によって刺激される嗅覚受容体の少なくとも一部の応答感度の増大、閾値の低下及び新たな嗅覚受容体の応答性の発現を含むものである。また、応答性の抑制とは、少なくとも２つのにおい成分によって刺激される嗅覚受容体の少なくとも一部の応答性の応答感度の低下、閾値の増大、応答性の消失を含むものである。少なくとも２つのにおい成分の組み合わせの相互作用は、増強及び抑制のいずれか又は双方を含むことができる。

こうした相互作用情報を伴うにおい成分を、相互作用情報に基づいて選択してもよいし、選択を回避してもよい。例えば、標的とする嗅覚受容体が、２つのにおい成分が共存することで抑制される場合には、これらのうちの一方のにおい成分を用いることを回避することが有用な場合がある。標的とする嗅覚受容体が、２つのにおい成分が共存することで応答性が増強される場合には、これら２つのにおい成分選択することが有用な場合がある。こうすることで、より効率的ににおい成分候補を選択することができる。

（ａ）においては、２種又は３種以上の標的嗅覚受容体を刺激する組成物を意図して、こうした標的嗅覚受容体を刺激するにおい成分候補を選択することができる。標的嗅覚受容体として複数であることが、嗅覚受容体のトレーニングとしては効率的であるからである。標的とする嗅覚受容体の数は、また例えば、４種以上であり、また例えば、５種以上であり、また例えば、６種以上であり、また例えば、７種以上である。

（ａ）においては、例えば、３種又は４種以上のにおい成分候補を選択することができる。３種以上のにおい成分候補を選択することで、より多くの嗅覚受容体を一挙に刺激することができる。におい成分候補は、また例えば、５種以上であり、また例えば、６種以上であり、また例えば、７種以上である。

＜（ｂ）組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること＞
（ｂ）においては、２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価する。におい成分は共存するとき、嗅覚受容体に対してそれぞれ単独で刺激する場合とは異なる挙動を示す場合がある。したがって、共存時の応答性を評価することが有用である。

（ｂ）では、例えば、従来公知の、ある種のにおい成分がどの嗅覚受容体を刺激するかをスクリーニングする方法を適用して、組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価できる。例えば、これらのにおい成分が応答する可能性ある嗅覚受容体、標的としたい嗅覚受容体又は網羅的に準備された嗅覚受容体に対して、組成物候補を適用して、その応答性を評価することができる。

応答性の評価にあたっては、２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補を調製する。例えば、におい成分成分候補が５種類ある場合には、これら５種類から選択される２種類以上の組み合わせである２6種類の組成の組成物候補の調製が可能となる。こうした可能性ある組成物候補の少なくとも一つにつき、嗅覚受容体の応答性を評価することができる。

組成物候補の調製にあたっては、各におい成分候補の濃度を適宜調製することができる。におい成分候補の濃度については、既に説明したように、その濃度に応じて当該におい成分候補に応答する嗅覚受容体の種類が異なる場合がある。このため、こうしたにおい成分−嗅覚受容体に関する情報に基づいて、組成物候補中のにおい成分候補の濃度は同一でもよいし、異なっていてもよい。また、１又は２以上のにおい成分候補の濃度の異なる２種類以上の組成物候補を調製してもよい。

候補組成物における各におい成分候補の濃度の設定は、におい成分−嗅覚受容体に関する情報や、嗅覚受容体の応答性評価試験で得られるシグナル強度の調整や実際に用いる本組成物におけるにおい成分濃度を考慮して決定することができる。各におい成分候補の濃度は、例えば、０．０１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲で適宜設定される。

そのほか、嗅覚受容体応答性評価に用いる組成物候補の調製は、従来公知の嗅覚受容体の応答性評価手法に準じることができる。

（ｂ）において用いる嗅覚受容体の評価において対象とする嗅覚受容体は、例えば、組成物候補に含まれるにおい成分候補に本来的に応答性を有する又は応答性を有する可能性ある嗅覚受容体であってもよいし、標的としたい嗅覚受容体であってもよいし、網羅的に準備された嗅覚受容体であってもよい。におい成分候補に応答性を有する嗅覚受容体は、、既述の嗅覚受容体−におい成分情報のほか、におい成分候補について予め応答する嗅覚受容体を特定しておいてもよい。

（ｂ）において用いる嗅覚受容体の評価手法は、特に限定するものではなく、公知の方法を採用できる。例えば、嗅覚受容体は、ヒトから単離された嗅覚受容器若しくは嗅細胞等の天然に受容体を発現する組織や細胞、又はそれらの培養物のほか、当該嗅覚受容体を発現するように遺伝的に操作された組換え細胞又はその培養物の形態で、又は嗅覚受容体を有する人工脂質二重膜等の形態で使用され得る。嗅覚受容体は、嗅覚受容体毎に個別の細胞に発現させるようにすることが好ましい。こうした各種形態の嗅覚受容体は当業者であれば公知技術に基づいて適宜準備することができる。

なお、組換え細胞の場合、嗅覚受容体をコードする遺伝子を組み込んだベクターを用いて細胞を形質転換することで作製することができる。嗅覚受容体を発現させる細胞には、受容体輸送タンパク質１Ｓ（ＲＴＰ１ｓ）をコードする遺伝子を共に導入することが好ましい。ＲＴＰ１ｓは、受容体の細胞膜発現を補助する機能を有している。上記組換え細胞の作製に使用できるＲＴＰ１ｓとしては、例えば、ヒトＲＴＰ１ｓが挙げられる。なお、ＲＴＰ１ｓ遺伝子の代わりにＲＴＰ１ｓ変異体遺伝子を用いてもよい。

嗅覚受容体多型の応答性を評価するには、組成物候補と嗅覚受容体とを接触させる工程を実施する。例えば、組成物候補の存在下で嗅覚受容体を保持する細胞を培養して実施することができる。培養条件は、嗅覚受容体発現細胞の培養条件を適宜選択することができる。例えば、培地は、適当な抗生物質を含有する無血清培地を用いることができる。なお、培養時間は、受容体による応答評価が可能な程度な時間行う必要がある。例えば、１時間以上数時間以下程度とすることができる。

嗅覚受容体の応答性評価は、従来と同様の手法で実施できる。例えば、組成物候補の応答を、受容体を介したＣＲＥ結合タンパク質の活性化を利用して評価する形態等を利用できる。当該形態のためのプロトコールは特に限定されない。例えば、活性化したＣＲＥ結合タンパク質がＣＲＥに結合して下流の遺伝子の発現を促進することを利用して、当該下流の遺伝子として、レポーター遺伝子を導入し、当該レポーター遺伝子の発現レベルを測定してもよい。レポーター遺伝子としては、公知の発光タンパク質をコードする遺伝子など、当業者であれば適宜選択できる。またレポーター遺伝子の発現レベルは、用いるレポーター遺伝子の種類に応じて適宜決定される。

嗅覚受容体を介したＣＲＥ結合タンパク質の活性化経路は、当業者において周知である。受容体と各種のにおい分子とを接触させこれらを結合させることで、細胞内において、Ｇタンパク質、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）が順次活性化されて、ｃＡＭＰが上昇する。これに伴いプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）がリン酸化されて下流のシグナル伝達系を活性化する。その一方でＰＫＡが核内に移行して、転写因子ＣＲＥ結合タンパク質（ＣＲＥＢ）を活性化するものである。

なお、上昇したｃＡＭＰ量を測定する方法としては、ＥＬＩＳＡ法を用いることもできる。さらに、例えば、受容体の応答は、受容体の応答を測定する方法として当該分野で知られている任意の方法、例えば、カルシウムイメージング法等によって行ってもよい。

こうすることで、組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を取得することができる。すなわち、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定するための応答性情報を取得することができる。

応答性情報は、組成物候補毎に得ることができる。２種以上のにおい成分候補につき、多くの組成物候補を調製し、嗅覚受容体の応答性を評価することにより、組成物候補及び２種以上のにおい成分候補が共存するときの応答性について多くの情報を取得できる。

（ｂ）において得られた組成物候補としての応答性情報と、組成物候補に含まれる２種以上のにおい成分候補のそれぞれが本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性とを比較することもできる。こうすることで、２種以上のにおい成分候補が共存する場合の種々の応答性の変化（増強や抑制）に関するにおい成分についての相互作用情報を取得できる。かかる相互情報は、組成物候補の効率的な選択ひいてはにおい成分組成物を決定するのに有用な情報となる。なお、応答性情報と対比するにおい成分候補がそれぞれ本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性は、既述の嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて取得できるほか、適宜、におい成分候補に応答する嗅覚受容体をスクリーニングすることによって得ることができる。

＜嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法＞
本明細書に開示される嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法は、（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、及び（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補を含むからなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、（ｃ）嗅覚トレーニングの標的とする嗅覚受容体の応答性が肯定された前記組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、を含むことができる。本決定方法によれば、標的嗅覚受容体の応答性が肯定された組成物候補を得ることができる。かかる組成物候補をトレーニング用のにおい成分組成物とすることで、標的とする嗅覚受容体を刺激するトレーニング用のにおい成分組成物を得ることができる。

上記（ａ）及び上記（ｂ）は、本生成方法と同様に実施することができる。本決定方法では、応答性情報として、標的嗅覚受容体の応答性が肯定される組成物候補が得られるようにすることが意図されている。

におい成分候補は、例えば、既述の嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて選択することもできるほか、本生成方法と同様に選択することができる。また例えば、既述の相互作用情報に基づいて選択することもできるし、多型応答性情報に基づいて選択することもできる。

なお、標的とする嗅覚受容体が１種又は２種以上あり、これらの嗅覚受容体を１種のにおい成分候補で刺激可能な場合もある。この場合には、このにおい成分候補のみでにおい成分組成物を決定することができる。例えば、こうしたにおい成分候補は、図１等に示す嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて選択することができる。

＜嗅覚トレーニング用のにおい成分組成物の生産方法＞
本明細書に開示されるにおい成分組成物の生産方法は、（ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、（ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、（ｃ）前記１種又は２種以上の組成物候補のうち、前記１種以上の標的嗅覚受容体の応答性が肯定された組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、（ｄ）前記（ｃ）で選択された前記におい成分組成物を調製すること、を含む生産方法である。

本生産方法における、上記（ａ）及び（ｂ）は、本生成方法に関して記載された各種態様をそのまま適用でき、上記（ｃ）は、本決定方法に関して記載された各種態様をそのまま適用できる。及び（ｃ）は、本生成方法に記載された各種態様をそのまま適用することができる。

（ｄ）においては、こうして決定されたにおい成分組成物を調製する。嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物は、種々の形態を採ることができる。例えば、におい成分の混合液、におい成分を溶解した溶液、におい成分が吸着又は含浸された固相体、におい成分の混合ガス等である。におい成分組成物の形態は、嗅覚トレーニング方法やにおい成分の種類や特性（溶解性、沸点等）等によって適宜決定される。

におい成分の混合液は、におい成分が互いに相溶可能な場合等に採りうる態様である。かかる混合液は、例えば、ストック用又は希釈用として調製されるほか、適当な噴霧ガスにより噴霧される体として調製される。液体又はガスとしてトレーニング対象者に供給される。

におい成分を溶解した溶液は、におい成分を適用な溶媒に溶解したものである。かかる溶液における溶媒は、におい成分による嗅覚トレーニングを阻害しないものが選択される。この場合、におい成分は、液体又はガスとしてトレーニング対象者に供給される。

におい成分が吸着又は含浸された固相体は、例えば、繊維状体から構成される多孔質体、連通孔及び／又は閉塞孔などを有する天然材料、有機材料や無機材料の多孔質体などに対して、におい成分混合液を供給して保持させたものや、におい成分溶液を供給して溶媒を蒸発等させたものなどが挙げられる。この場合、におい成分は、ガスとしてトレーニング対象者に供給される。

におい成分の混合ガスは、におい成分が常温でガスの場合における混合ガスの他、におい成分混合液やにおい成分溶液のヘッドスペースガスが挙げられる。この場合、におい成分は、ガスとしてトレーニング対象者に供給される。

こうしたにおい成分組成物は、その形態等において、種々の形態の容器に収容されうる。におい成分の揮発や濃度変化を抑制するためである。例えば、におい成分溶液等が複数個の密封されたウェルやカプセルに充填されており、用時に、ウェルやカプセルを破壊又は開封することにより、におい成分組成物を使用することができるようになっていてもよい。また、スプレー容器ににおい成分混合液やにおい成分溶液等が充填されて、用時に、スプレー容器から噴霧できるようになっていてもよい。さらにまた、におい成分が含浸されたスティック、タブレット及びストリップが容器に密封されて収容されており、用時に、開封してスティック等のにおいを嗅ぐようにするようにしてもよい。

＜嗅覚トレーニング方法＞
本明細書に開示される嗅覚受容体トレーニング方法は、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚特性に応じて選択される１種以上の標的嗅覚受容体を刺激するように選択された２種以上のにおい成分を含むにおい成分組成物を経鼻的に前記嗅覚トレーニング対象者に供給することを含む。嗅覚トレーニング方法によれば、標的とする嗅覚受容体を直接刺激できるため、効率的に嗅覚をトレーニングできる。

におい成分組成物を経鼻的に嗅覚トレーニング対象者に供給する方法は特に限定されない。医薬品に適用される種々の経鼻的投与方法のほか、より簡易な適用方法であってもよい。簡易な方法としては、例えば、上記した各種形態のにおい成分組成物のように、トレーニング対象者のごく近傍において、におい成分組成物を噴霧する装置等により又はにおい成分組成物を当該近傍に準備して、供給されたにおい成分組成物、トレーニング対象者が嗅ぐという行為によってもよい。

また、嗅覚トレーニングは、種々の形態で実施できる。例えば、１日あたり任意に複数回あるいは一定回数実施してもよいし、一定期間に渡り、１日一回以上実施してもよい。また、異なる濃度でにおい成分を供給するようにして、閾値感度の向上を確認できるように実施してもよい。

以下、本明細書の開示をより具体的に説明するために具体例としての実施例を記載する。以下の実施例は、本明細書の開示を説明するためのものであって、その範囲を限定するものではない。

（ボルネオール、テトラヒドロチオフェン、ジアリルジスルフィドに応答する嗅覚受容体の特定）
ボルネオール（墨汁）、テトラヒドロチオフェン（家庭用ガス）、ジアリルジスルフィド（炒めたニンニク）に対する全ヒト嗅覚受容体応答評価を行った。

ヒト嗅覚受容体は、登録されている配列情報を基にＰＣＲ法によりクローニングした。ＰＣＲ法により増幅した各遺伝子をＦｌｅｘｉ Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に常法に従って組み込み、ＳｇｆＩとＰｍｅＩサイトを利用して、ｐＦ５Ｋ ＣＭＶ−ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ−ＯＲ Ｖｅｃｔｏｒを作製した。次いで、ＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）−ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥ培地にて培養した。

表４に示す組成の反応液を調製し、クリーンベンチ内で３０分放置した後、３８４ウェル（ポリーＬ−リジンコート・ホワイトプレート）の各ウェルに添加した。次いで、ＨＥＫ２９３細胞を３．０×１０⁵／ｃｍ²の割合で各ウェルに播種し、ＣＯ₂インキュベータ内で２４時間培養した。

ＣＲＥ応答の測定には、細胞内ｃＡＭＰ量の増加をホタルルシフェラーゼ遺伝子由来の発光値としてモニターするルシフェラーゼレポータージーンアッセイを用いた。また、ＣＭＶプロモーター下流にウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を融合させたものを同時に遺伝子導入し、遺伝子導入効率や細胞数の誤差を補正する内部標準として用いた。２４時間培養後、培地を取り除き、無血清培地で調整した対象におい物質（各１ｍＭ）を添加し、４時間ＣＯ₂インキュベータ内に放置した。

ルシフェラーゼ活性はDual-Glo Luciferase assay system（Ｐｒｏｍｅｇａ社）の添付プロトコルに準じて測定した。におい物質刺激により誘導されたホタルルシフェラーゼ由来の発光値をコントロール群（におい非処理群）の発光値で割った値をFold induction of luciferaseとして、応答強度の指標とした。結果を図１に示す。更に、評価したにおい成分に対する濃度依存的な応答を評価した。実施例１と同様の手順でＯＲ２Ｂ２，同２Ｍ３，同４Ｓ２，同２Ｗ１をＲＴＰ１ｓとともにそれぞれ発現させた細胞を作製し、各におい成分（ボルネオール、テトラヒドロチオフェン及びジアリルジスルフィド）の各濃度（１０、３０、１００、３００、１０００μＭ）に対する応答性を調べた。結果を併せて図１に示す。

図１に示すように、それぞれのにおい成分に対して特異的に応答する嗅覚受容体（ＯＲ）があることが明らかになった。これらの嗅覚受容体は、加齢、アルツハイマー病及びパーキンソン病において有意に認知能力の低下が認められるにおい又はにおい成分に関連している。これらの嗅覚受容体が、これらのにおい成分に特異的に応答することは初めて見出された。

表２及び表３に示したヒト嗅覚受容体遺伝子多型を含むＤＮＡ（コード領域）を合成した。合成した各遺伝子につき、実施例１と同様にして、ｐＦ５Ｋ ＣＭＶ−ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ Ｖｅｃｔｏｒ−ＯＲを作製し、４−メチル−３−ヘキセン酸等の各種におい成分に対する応答性評価を評価した。結果を、図２〜図４に示す。また、表３には、これらの結果に基づく応答強度を示した。表３には、応答強度が２以下を「−」とし、２〜１０を「＋」とし、１０〜５０を「＋＋＋」と表記している。また、この表記には該当しないが、明らかに応答強度に変化がある場合には、「↑」（強度向上）又は「↓」（強度低下）を示した。これらの結果から、これらに示す嗅覚受容体遺伝子の１種又は２種以上のＳＮＰで、嗅覚受容体応答性の強度変化が認められた。このことから、こうしたＳＮＰｓを備えるヒト個体における嗅覚の感受性（応答性）が異なることが予測された。

（全ヒト嗅覚受容体の応答評価）
＜評価方法＞
登録されている配列情報を基に、３９６種類のヒト嗅覚受容体をＰＣＲ法により増幅し、実施例１と同様にして、ｐＦ５Ｋ ＣＭＶ−ｎｅｏ Ｆｌｅｘｉ Ｖｅｃｔｏｒ−ＯＲを作製した。

＜におい成分混合液＞
公知の情報のほか、実施例１及び実施例２の結果に基づく嗅覚受容体−におい成分リストである、図５Ａ及び図５Ｂに基づき、できるだけ多くの受容体に応答するにおい成分組成物（においカクテル）候補を作製する目的で、各０．３ｍＭとなるように調整した５種類のにおい混合液（３−エチルピリジン、１−オクテン−３−オール、γ−ウンデカラクトン、ヘキサン酸、（−）−カルボン）を作製して嗅覚受容体応答を調べた。結果を図６に示す。

図６に示すように、混合液にするとにおい成分間でマスキング作用（抑制作用）が生じるため、単一成分投与時に認められた受容体が必ずしも全て応答する訳ではないが、６種類（１Ａ１、１Ｄ２、２Ｃ３、２Ｗ１、５Ｐ３、１０Ａ６）以上の嗅覚受容体が応答した。

この組成物は、応答性を示した嗅覚受容体のトレーニングのためのにおい成分組成物として用いることができる。また、単一のにおい成分に応答する嗅覚受容体であっても、混合時に応答性が減弱された嗅覚受容体（例えば、２ＡＫ２、４Ｓ２、５Ｋ１、１０Ａ３、５１Ｉ２、５１Ｌ１、５１Ｖ１、８Ｈ１）は、その嗅覚受容体を刺激するにおい成分以外の他のにおい成分の少なくとも１種によって応答性が減弱されたものと考えられた。

以上のことから、複数のにおい成分を組み合わせた組成物候補につき、嗅覚受容体の応答性を評価することで、組成物としての応答性情報を取得できることがわかる。また、単一のにおい成分に応答する嗅覚受容体の応答性と組成物としての応答性とを対比することで、におい成分組成物にふくまれる他のにおい成分との相互作用に関する相互作用情報を取得できることがわかる。また、様々なにおい成分組成物候補につき、応答性の評価を行い、必要に応じて単一成分時の応答性と対比することで、例えば、個人の嗅覚特性などに応じて意図した嗅覚受容体を刺激できるにおい成分組成物として利用できる組み合わせを決定できることがわかる。

Claims (19)

1. 嗅覚受容体の応答性に関する情報の生成方法であって、
   （ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
   （ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
   を含み、
   前記応答性の評価結果を、嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定するための応答性情報として取得する、方法。
2. さらに、
   （ｃ）前記（ｂ）において得られた応答性の評価結果と、前記組成物候補に含まれる前記２種以上のにおい成分候補のそれぞれが本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性とを比較すること、
   を、含み、
   前記２種以上のにおい成分候補の組み合わせによる、前記嗅覚受容体の応答性の増強又は抑制に関する相互作用情報を取得する、請求項１に記載の方法。
3. 前記（ａ）において、嗅覚受容体が応答するにおい成分に関する嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて、前記２種以上のにおい成分候補を選択する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記（ｂ）において、前記組成物候補に対して、前記におい成分候補のそれぞれに本来的に応答性を有する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
   を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記（ａ）において、２種又は３種以上の標的嗅覚受容体を刺激する前記２種以上のにおい成分候補を選択する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記（ａ）において、３種又は４種以上のにおい成分候補を選択する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚受容体多型に関連付けされた多型応答性情報に基づいて選択する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、予め取得した、前記２種以上のにおい成分候補中の少なくとも２種のにおい成分候補間における嗅覚受容体の相互作用に関する相互作用情報に基づいて選択する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記相互作用情報は、嗅覚受容体の応答性の増強及び／又は抑制の双方又はいずれかである、請求項８に記載の方法。
10. 前記（ｂ）において、前記２種以上のにおい成分候補を異なる２種以上の濃度で含む前記組成物候補に対して前記嗅覚受容体の応答性を評価する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 前記（ｂ）において、前記２種以上のにおい成分候補は、その濃度に応じて異なる嗅覚受容体が応答するにおい成分候補である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記嗅覚受容体−におい成分情報は、ＯＲ１Ａ１、ＯＲ１Ｄ２、２ＡＫ２、ＯＲ２Ｂ２、ＯＲ２Ｃ３、ＯＲ２Ｊ２、ＯＲ２Ｌ３、ＯＲ２Ｍ３、ＯＲ２Ｗ１、ＯＲ４Ｓ２、ＯＲ５Ｋ１、ＯＲ５Ｐ３、ＯＲ７Ｇ２、ＯＲ１０Ａ３、ＯＲ１０Ａ６、ＯＲ１０Ｇ３、ＯＲ１１Ｈ４、ＯＲ５１Ａ２、ＯＲ５１Ｅ１、ＯＲ５１Ｉ２、ＯＲ５１Ｌ１、ＯＲ５１Ｅ２、ＯＲ５１Ｖ１、ＯＲ８Ｈ１、及びＯＲ８Ｄ１からなる群から選択される１種以上の嗅覚受容体が応答するにおい成分の情報である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記嗅覚受容体−におい成分情報は、前記１種以上の嗅覚受容体が応答する以下の表に示すにおい成分からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
    

    

    

    （応答性評価時の濃度を併せて示す。二重丸は、ＤＭＳＯを供給したときのルシフェラーゼ活性を１としたときの相対活性が１０倍以上を示した嗅覚受容体、一重丸は、同５倍以上１０倍未満、三角は、同２倍以上５倍未満を示し、空欄は、同２倍未満を示す。）
14. 嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法であって、
    （ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
    （ｂ）前記２種以上のにおい成分候補を含むからなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
    （ｃ）嗅覚トレーニングの標的とする嗅覚受容体の応答性が肯定された前記組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、
    を含む、方法。
15. 前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、予め取得した、前記２種以上のにおい成分候補中の少なくとも２種のにおい成分候補間における嗅覚受容体の相互作用に関する相互作用情報に基づいて選択する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記（ａ）において、前記２種以上のにおい成分候補を、さらに、嗅覚トレーニング対象者の嗅覚受容体多型に関連付けされた多型応答性情報に基づいて選択する、請求項１４又は１５に記載の方法。
17. 嗅覚トレーニングのためのにおい成分組成物を決定する方法であって、
    嗅覚受容体−におい成分情報に基づいて標的とする嗅覚受容体を刺激する１種のにおい成分候補を選択すること、
    を含む、方法。
18. 嗅覚トレーニング用のにおい成分組成物の生産方法であって、
    （ａ）２種以上のにおい成分候補を選択すること、
    （ｂ）前記２種以上のにおい成分候補からなる群から選択される２種以上を含む組成物候補に対する嗅覚受容体の応答性を評価すること、
    （ｃ）前記１種又は２種以上の組成物候補のうち、標的とする嗅覚受容体の応答性が肯定された組成物候補を、前記におい成分組成物として選択すること、
    （ｄ）前記（ｃ）で選択された前記におい成分組成物を調製すること、
    を含む、方法。
19. 嗅覚トレーニング方法であって、
    嗅覚トレーニング対象者の嗅覚特性に応じて選択される１種以上の標的嗅覚受容体を刺激するように選択された２種以上のにおい成分を含むにおい成分組成物を経鼻的に前記嗅覚トレーニング対象者に供給する、方法。
    

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