JP2021101750A - 医療器具 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮できる医療器具を提供する。【解決手段】医療器具は、その表面に形成される凸部と、前記表面に形成される凹部とを含む斑状構造を有し、凸部は、シリコーンを含み、凹部は、実質的に被覆されておらず基材の表面が露出している。凸部は平面視で粒状のものがランダムに複数繋がって曲がりくねった線状体を形成している部分を有し、凹部は平面視でその凸部の周りを取り巻いて凸部の線状体を比較的分散させた状態にしている。【選択図】図３

Description

本発明は、医療器具に関する。

カテーテル、留置針等生体内に挿入される医療器具は、輸液や輸血等を目的として使用されている。このような医療器具として、潤滑性を付与し、穿刺時の摩擦を低減するために、表面をシリコーンで処理したものが知られている。例えば、特許文献１には、アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランの反応生成物と、シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンとの反応生成物を主成分とする組成物で表面処理された注射針が開示されている。

特公昭６１−３５８７０号公報

特許文献１に記載の注射針は、確かに表面をシリコーンでコーティングすることにより、優れた刺通特性を有している。

しかし、引用文献１に記載の組成物で血管内に留置される医療器具（例えば、留置カテーテル）の表面をコーティングした場合、優れた刺通特性を示すが、留置時間（例えば、２４時間以上）によっては、抗血栓性が十分でないという問題があった。

したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮する医療器具を提供することを目的とする。

本発明者は、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、表面にシリコーンを含む斑状構造を有する医療器具により上記課題が解決することを見出した。

本発明によれば、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。

図１は、実施例で使用した血液循環実験の概略図である。 図２は、本形態の斑状構造の一例を示すレーザー顕微鏡写真である。 図３は、本形態の斑状構造の一例を示すレーザー顕微鏡写真である。 図４は、表面構造を測定するためのレーザー顕微鏡写真である。 図５は、表面構造の測定方法を示すためのレーザー顕微鏡写真である。 図６は、実施例のカテーテルおよび比較例の比較カテーテルの表面構造を示すレーザー顕微鏡写真である。

以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。

本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２５±１℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で測定する。

＜医療器具＞
本発明の一形態は、表面にシリコーンを含む斑状構造を有する医療器具である。医療器具が、その表面にシリコーンを含む斑状構造を有することにより、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。

本明細書において、医療器具の「表面」とは、医療器具が使用される際に血液などが接触する医療器具を構成する材料の表面および材料内の孔の表面部分をいう。例えば、医療器具が留置カテーテルである場合、表面は、外表面および／または内表面を意味する。

（シリコーン）
本形態に係るシリコーンとしては、特に制限されず、生体適合性のシリコーンを適宜使用できる。前記シリコーンとしては、形態の安定性の観点から、好ましくは架橋型シリコーンを使用する。

架橋型シリコーンは、三次元の結合を含むシリコーン類である。架橋型シリコーンの具体例としては、特公昭６１−３５８７０号公報または特公昭６２−５２７９６号公報に記載のアミノ基含有シランとエポキシ基含有シランの反応生成物と、シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンとの反応生成物、特公昭４６−３６２７号公報に記載のアミノアルキルシロキサンとジメチルシロキサンとの共重合体などが挙げられる。

また、架橋型シリコーンとして、市販品を使用することができる。使用可能な市販品としては、ＭＤＸ４−４１５９（ダウケミカル社製）などが挙げられる。

（斑状構造）
本形態に係る発明において、医療器具の表面は、斑状構造にて構成されている。前記医療器具の表面は、凹凸状に形成されている。すなわち、一実施形態では、斑状構造は、前記表面に形成される凸部と、前記表面に形成される凹部とを含む。表面に形成される凸部は、シリコーンを含む。表面に形成される凹部は、実質的に被覆されておらず、基材の表面が露出している。凸部は平面視で粒状のものがランダムに複数繋がって曲がりくねった線状体を形成している部分を有する。凹部は平面視でその凸部の周りを取り巻いて凸部の線状体を比較的分散させた状態にしている。このように凸部と凹部が入り混じった状態を斑状という。斑状構造は、レーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）で観察することにより確認できる。

図２は、本形態の斑状構造の一例を示す画像である。色の濃い部分が凸部であり色の薄い部分が凹部に該当する。凸部である色の濃い部分がランダムな方向に延びて他の部分と連なり、複数の箇所にて繋がっている。色の薄い凹部は、凸部の周りを囲んで他の凹部と連なっている。このように凸部と凹部が入り混じった状態になっている。色の濃い部分が他の部分と複数の箇所にて繋がっているものでは網目構造とも表現できる。

図３は、本形態の斑状構造の他の例を示す画像である。前述と同様に、色の濃い部分が凸部であり色の薄い部分が凹部に該当する。凸部である色の濃い部分は、線状に延びているが、単独で分散している箇所もある。色の薄い凹部は、凸部の周りを囲んで他の凹部と連なっている。

なお、凸部部分にシリコーンが含まれることは、元素分析によって確認できる。

本形態の医療器具は、その表面にシリコーンを含む斑状構造を有することにより、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。このような効果が達成しうる理由は不明であるが、以下のように推測される。

シリコーンを含む斑状構造として適度なサイズと分布により斑状を構成することにより、抗血栓性および滑り性を奏すると考えられる。また、上記斑状構造がシリコーンを含むことによる疎水性と医療器具自体の相対的な親水性とにより、一層抗血栓性が向上することを推測できる。シリコーンが斑状になるメカニズムは、第２成分として例えばポリエチレングリコールの基材およびシリコーンとの相互作用が関係していると考えられる。

なお、上記メカニズムは推定であり、本発明は上記推定によって限定されない。

好ましい実施形態において、本発明の効果をより発現できるとの観点から、斑状構造の平均凸部幅は、好ましくは０．１〜１０μｍであり、より好ましくは０．５〜２μｍである。また、斑状構造の平均凹部幅は、好ましくは０．１〜１０μｍであり、より好ましくは０．５〜２μｍである。

好ましい実施形態において、本発明の効果をより発現できるとの観点から、斑状構造の平均凸部幅と平均凹部幅との比(平均凸部幅/平均凹部幅)は、好ましくは０．１〜５であり、より好ましくは０．３〜３であり、さらに好ましくは０．４〜２である。

斑状構造の平均凸部幅および平均凹部幅は、以下の方法により測定することができる。

まず、斑状構造を有する医療器具の表面をレーザー顕微鏡（ＶＫＸ−１００、キーエンス社製、対物レンズ１５０倍、モニター倍率３０００倍）で観察し、画像を撮影する。撮影した画像を画像解析ソフトで解析する。具体的には、画像に任意の直線（第１の直線）を引き、また前記第１の直線に直交する第２の直線を引く。各直線と交差する凸部の部分を凸部幅とし、凹部部分を凹部幅とする。平均凸部幅は、少なくとも９点から得られた凸部幅を相加平均することで求める。また、平均凹部幅は、少なくとも９点から得られた凹部幅とし、得られた凹部幅を相加平均することで求める。Ｘ方向の測定値ａ、ｂ、Ｙ方向の測定値ａ’、ｂ’に対し、ｂ＜ｂ’のときａ、ｂを採用し、ｂ＞ｂ’のとき、ａ’、ｂ’を採用する。

（その他の成分）
本形態に係る斑状構造は、シリコーン以外の成分をさらに含むことができる。その他の成分としては、ポリエチレングリコール、シリコーンと共通の溶媒に溶解可能な水溶性高分子などが挙げられる。

一実施形態において、斑状構造は、シリコーンに加えてポリエチレングリコールを含む。斑状構造がポリエチレングリコールを含むことにより、滑り性、具体的には刺通特性を向上できる。刺通中にポリエチレングリコールが溶出して抵抗を下げることができる。また、ポリエチレングリコールの分子量（重量平均分子量）が高いほど滑り性を向上することができる。

ポリエチレングリコールの重量平均分子量は、例えば１００〜１０００００００であり、好ましくは２００〜４００００００であり、より好ましくは４００〜５０００００である。重量平均分子量は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用する。

（医療器具）
本形態の医療器具としては、体液や血液などと接触して用いる器具が挙げられる。上述のとおり、医療器具の表面がシリコーンを含む斑状構造を有することにより、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。そのため、本形態の医療器具は、刺通特性および／または抗血栓性を要求されるものであれば、いずれの用途で使用されてもよい。例えば、カテーテル、シース、カニューレ、針、三方活栓、ガイドワイヤーなどが挙げられる。また、他の例としては、血液回路、人工透析器、人工（補助）心臓、人工肺、留置針、人工腎臓、ステントなどが挙げられる。血管など体腔に挿入や留置をする医療器具の場合は、体腔と接触する際に滑り性を向上させるために当該器具の少なくとも一部の外表面に上記構造を有することができる。カテーテル、シースなど、内部空間に他の器具を挿入する医療器具の場合は、他の器具を挿入する際の滑り性を向上させるために、内部空間の少なくとも一部の表面に上記構造を有することができる。特に、本形態の医療器具は、滑り性、特に刺通特性と抗血栓性とを両立できるため、留置カテーテルとして好適に使用される。

＜医療器具の製造方法＞
上記形態に係る発明の医療器具は、その表面にシリコーンを含む斑状構造を有する。ここで、当該医療器具の製造方法は、特に制限されないが、シリコーンおよびポリエチレングリコールを含む混合溶液を基材にコートして、前記基材の表面にシリコーンを含む斑状構造を形成することが好ましい。

したがって、本発明の別の形態は、シリコーンおよびポリエチレングリコールを含む混合溶液を基材にコートして、前記基材の表面にシリコーンを含む斑状構造を形成することを有する、医療器具の製造方法である。

（混合溶液）
シリコーンおよびポリエチレングリコールについては、上記医療器具の形態と同様であるため、説明を省略する。

混合溶液の調製方法は、特に制限されず、例えば溶媒にシリコーンおよびポリエチレングリコールを溶解して作製することができる。溶媒としては、シリコーンおよびポリエチレングリコールを溶解できるものであれば特に制限されない。例えば、上記架橋型シリコーンとポリエチレングリコールの溶媒としては、ジクロロペンタフルオロプロパン、塩化メチレン、ハイドロクロロフルオロオレフィン、トランス１,２ジクロロエチレン、クロロホルムなどを使用できる。

混合溶液中のシリコーンの濃度は、基材の表面に斑状構造を形成できる濃度であれば特に制限されないが、例えば０．１〜２０ｖ／ｖ％であり、好ましくは１〜１０ｖ／ｖ％である。

混合溶液中のポリエチレングリコールの濃度は、基材の表面に斑状構造を形成できる濃度であれば特に制限されないが、例えば０．１ｖ／ｖ％以上２．０ｖ／ｖ％未満であり、好ましくは０．１〜１．０ｖ／ｖ％である。

一実施形態において、本形態の製造方法に係る混合溶液は、１〜１０ｖ／ｖ％のシリコーンおよび０．１〜１．０ｖ／ｖ％のポリエチレングリコールを含む。

使用するシリコーンおよびポリエチレングリコールの種類、ならびに混合溶液中のシリコーンおよびポリエチレングリコールの濃度を適宜調整することにより、医療器具の表面に形成される斑状構造の平均凸部幅および平均凹部幅を調整することができる。

（基材）
医療器具の基材の材質としては、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−α−オレフィン共重合体等のポリオレフィンや変性ポリオレフィン；ポリアミド；ポリイミド；ポリウレタン；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン−２，６−ナフタレート等のポリエステル；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素樹脂等の各種高分子材料、金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。上記の高分子材料は延伸処理がなされたもの（例えば、ｅＰＴＦＥ）であっても良い。

基材の形状は医療用具の用途等に応じて適宜選択され、例えば、チューブ状、シート状、ロッド状等の形状をとりうる。基材の形態は、上記のような材料を単独で用いた成形体に限定されず、ブレンド成形物、アロイ化成形物、多層化成形物などでも使用可能である。基材は単層であっても、積層されていてもよい。この際、基材が積層されている場合には、各層の基材は同じものであっても、異なるものであってもよい。

（コート）
混合溶液を基材にコートする方法は、特に制限されず、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を使用できる。

本形態の好ましい実施形態では、混合溶液を基材にコートする方法は、浸漬法（ディッピング法）である。浸漬温度は、特に制限されず、例えば１０〜５０℃であり、好ましくは、１５〜４０℃である。浸漬時間は、特に制限されず、例えば１０秒〜３０分である。

なお、カテーテル、ガイドワイヤ、注射針等の細く狭い内面に斑状構造を形成させる場合、混合溶液中に基材を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早く溶液を浸透させ、斑状構造の形成を促進できる。

混合溶液中に基材を浸漬した後は、基材を取り出して、乾燥処理を行う。基材を引き上げる際の速度は、特に制限されず、例えば５〜５０ｍｍ／ｓｅｃである。乾燥条件（温度、時間など）は、基材の表面に斑状構造を形成できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、乾燥温度は、好ましくは２０〜１５０℃である。乾燥時間は、好ましくは２０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間である。

乾燥時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。

乾燥手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができるが、自然乾燥の場合には、特に乾燥手段（装置）は不要である。

上記方法により、表面にシリコーンを含む斑状構造を有する医療器具を製造できる。

（その他の工程）
上記方法により表面にシリコーンを含む斑状構造を形成した基材は、そのまま医療器具として使用できるが、必要に応じて斑状構造を形成した基材を洗浄してもよい。

洗浄方法は、特に制限されないが、斑状構造を形成した基材を洗浄溶媒に浸漬する方法、斑状構造を形成した基材に洗浄溶媒をシャワーする方法などが挙げられる。洗浄溶媒としては、斑状構造を溶解させないものであれば特に制限されないが、水が好ましい。ここで、水は、好ましくはＲＯ水、純水、イオン交換水または蒸留水であり、より好ましくはＲＯ水である。洗浄後の乾燥方法は特に制限されず、従来公知の方法を用いることができる。

本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行った。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「重量％」および「重量部」を意味する。

（カテーテル基材の作製）
ポリウレタン樹脂（日本ミラクトラン株式会社製）を用いて押出成型を行い、その後１００℃で１時間アニール処理を行い、カテーテル基材を作製した。

（実施例１）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４０００）と特公昭６１−３５８７０に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンとをそれぞれ０．５ｖ／ｖ％と３ｖ／ｖ％とになるようアサヒクリンＡＫ２２５（ジクロロペンタフルオロプロパン；旭硝子株式会社）に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥した。その後、ＲＯ水にて浸漬して、カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に斑状構造が形成されていた（図６）。

（実施例２）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４０００）の代わりに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４００）を用いた以外は、実施例１と同様にしてカテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に斑状構造が形成されていた（図６）。

（実施例３）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４０００）の代わりに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量５０００００）を用いた以外は、実施例１と同様にしてカテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に斑状構造が形成されていた（図６）。

（実施例４）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４０００）と特公昭６１−３５８７０に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンとをそれぞれ０．５ｖ／ｖ％と３ｖ／ｖ％とになるようアサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子株式会社）に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に斑状構造が形成されていた（図６）。

（比較例１）
特公昭６１−３５８７０に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンを３ｖ／ｖ％になるようアサヒクリンＡＫ２２５に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、比較カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面は均一に被覆されていた（図６）。

（比較例２）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（重量平均分子量４０００）と特公昭６１−３５８７０に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンとをそれぞれ２ｖ／ｖ％と３ｖ／ｖ％とになるようアサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子株式会社）に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、比較カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に海島構造が形成されていた（図６）。

＜評価＞
以下の評価において、比較例３の比較カテーテルとして、上記で作製したカテーテル基材を使用した。

［刺通抵抗評価］
実施例１〜４のカテーテルおよび比較例１〜３の比較カテーテルについて、刺通抵抗（胴部抵抗）を測定した。具体的には、外径０．８ｍｍ、内径１．１ｍｍのカテーテルに内針を組み込み、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムに角度９０度、速度３０ｍｍ／ｍｉｎで水を垂らしながら穿刺し、針先から１０ｍｍ通過後の最大抵抗値を測定した。結果を表１に示す。

［抗血栓性評価］
実施例１〜４のカテーテルおよび比較例１〜３の比較カテーテルについて、図１に示す系にて３時間の血液循環実験を行った。循環後、トロンビン−アンチトロンビン複合体（ＴＡＴ）産生量を測定した。ＴＡＴ産生量は、ＥＩＡ法によって測定した。結果を表１に示す。

［斑状構造の測定］
実施例１〜４のカテーテルについて、レーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）で観察し、画像を撮影した。撮影画像を画像解析ソフトで解析した。Ｘ方向（カテーテル軸方向）で斑状構造の凸部幅ａと斑状構造の凹部幅ｂとをそれぞれ９点測定し、同じくＸ方向と直交するＹ方向についても斑状構造の凸部幅ａ’と斑状構造の凹部幅ｂ’とをそれぞれ９点測定した（図４および５参照）。得られた凸部幅および凹部幅を相加平均することで、平均凸部幅および平均凹部幅を算出した。結果を表１に示す。

表１に示すように、実施例のカテーテルは、比較例の比較カテーテルに比べて、優れた滑り性、具体的には刺通特性を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することが分かる。

Claims (7)

1. 表面にシリコーンを含む斑状構造を有する医療器具。
2. 前記斑状構造がポリエチレングリコールをさらに含む、請求項１に記載の医療器具。
3. 前記斑状構造は、前記表面に形成される凸部と、前記表面に形成される凹部とを含む、請求項１または２に記載の医療器具。
4. 前記斑状構造の平均凸部幅が０．１〜１０μｍであり、前記斑状構造の平均凹部幅が０．１〜１０μｍである、請求項３に記載の医療器具。
5. シリコーンおよびポリエチレングリコールを含む混合溶液を基材にコートして、前記基材の表面にシリコーンを含む斑状構造を形成することを有する、医療器具の製造方法。
6. 前記斑状構造を形成した基材を洗浄することを有する、請求項５に記載の製造方法。
7. 前記混合溶液が１〜１０ｖ／ｖ％のシリコーンおよび０．１〜１．０ｖ／ｖ％のポリエチレングリコールを含む、請求項５または６に記載の製造方法。

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