JP2021091651A - 炎症性サイトカインレベル阻害剤およびサイトカイン放出症候群の治療薬物を製造するに用いられる医薬組成物の用途 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的に、本発明に係わる技術思想の一つによれば、必要とする個体に対し治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、個体における炎症性サイトカインのレベルを低下させる方法であって、前記医薬組成物は、フェノチアジン誘導体、グラプトペタルム・パラグアエンセ抽出物、紅景天抽出物、及び、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つを含んでおり、前記フェノチアジン誘導体は、トリフルオペラジン又はチオリダジンであり、前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドである、ことを特徴とする個体における炎症性サイトカインのレベルを低下させる方法を提供する。
本明細書では、「約」という用語は一般に、実際の値が特定の値又は範囲の上下10%、5%、1%、又は0.5%以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者によって考慮された場合、実際の値が平均の許容可能な標準誤差内にあることを示す。
実例中又は別に明記されている場合を除き、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値、及び百分率(例えば、材料の量、時間、温度、操作条件、合計率及びその類似ものなどを記述するため)は、「約」という単語によって修正されると理解されたい。
そのため、逆に明確に述べられていない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示されている数値パラメータは、すべて近似値であり、しかも必要に応じて変化する可能性がある。せめて各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字の数を考慮して、通常の四捨五入の手法を適用することによって解釈されるべきである。
本実施例では、台湾生物資源保存及び研究センター(BCRC)から購入のヒトJurkat T細胞株(クローンE6−1、ATCC TIB 152)及びTHP−1を使用した。細胞は、1.5g/L炭酸水素ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPES、1.0mMピルビン酸ナトリウム、1%(v/v)ペニシリンーストレプトマイシン(HyClone(ハイクローン)、ユタ州ローガン市)、及び10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS; ハイクローン)を含むように調整された2mM L−グルタミンを含むRPMI 1640培地(Gibco、アメリカカリフォルニア州カールスバッド市)で維持された。細胞は、37℃、5%CO2のインキュベーターに保存された。細胞に対する継代培養を行う場合には、3×106細胞/mL以下の細胞密度を維持すべきである。
本実施例では、シグマ アルドリッチ(アメリカミズーリ州セントルイス市)から購入したイオノマイシン、ホルボール 12−ミリスタート 13−アセタート(PMA)、リポポリサッカライド(LPS)、トリフルオペラジン(TFP)、チオリダジン(THZ)、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)を使用した。
Jurkat細胞を48ウェル培養プレ−トにおける培地に5.0×105細胞/mLの密度で播種した。インタ−フェロンガンマ(IFN−γ; IFNG)の産生を促進するために、PMAとイオノマイシンを組み合わせた刺激細胞を培地に使用するか、又は使用しないとする。THP−1細胞としては、IL− 6産生を促進するLPS処理されたのを使用するか又は使用しないとする。
細胞生存率は、MTS試薬(Promega)を使用して決定された。分析は、MTSを各ウェルに37℃、5%CO2で3時間添加することにより行われた。ホルマザンの量は、生細胞によって変換され、次に、96ウェルプレートリーダーで490nmの吸光度を記録する。
IFN−γ産生を誘導するために、Jurkat T細胞を上記のように培養し、イオノマイシンを加えPMAとで24時間刺激した後、それぞれ表1に示す候補薬物で培養した。6時間及び24時間を経過した直後、細胞生存率分析及びサイトカイン分析に用いられる上清液を収集した。サイトカインの濃度は、メーカの説明に従って、ヒトIFN−γ ELISAキット(Invitrogen)により測定された。
IL− 6産生を誘導するために、THP−1細胞を上記のように培養し、LPSで16時間刺激した後、それぞれ表2に示すような候補薬物で培養した。6時間後及び24時間後、細胞生存率分析及びサイトカイン分析に用いられる上清液を収集した。サイトカインの濃度は、IL− 6 ELISAキット(Invitrogen)によってメーカの説明に従って測定された。
この実施例では、Jurkat細胞は、5.0×105細胞/mLの密度で48ウェル培養プレ−トにおける異なる培地に播種され、各培地は、以下の表3に示される割合でPMA、イオノマイシン、及びTHZを含む。
この実施例では、Jurkat細胞を5.0×105細胞/mLの密度で48ウェル培養プレ−トにおける異なる培地に播種し、各培地は、以下の表4に示す比率でPMA、イオノマイシン、及びHH−F3を含む。
Claims (18)
- 炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途であって、
前記医薬組成物は、フェノチアジン誘導体、グラプトペタルム・パラグアエンセ抽出物、紅景天抽出物、及び、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つを含んでおり、
前記フェノチアジン誘導体は、トリフルオペラジン又はチオリダジンであり、
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドである、ことを特徴とする炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。 - 前記炎症性サイトカインは、TNF−α、IFN−γ、IL−10、及びIL−6からなる群から選択される少なくとも1つである、ことを特徴とする請求項1に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記医薬組成物は、チオリダジン、グラプトペタルム・パラグアエンセ抽出物及び/又は紅景天抽出物を含む、ことを特徴とする請求項2に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、チオリダジンを含有する前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも18.6%減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、チオリダジンを含む前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも28.2%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、グラプトペタルム・パラグアイエンセ抽出物を含む前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも72.5%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、グラプトペタルム・パラグアイエンセ抽出物を含む前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも77.7%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、紅景天抽出物を含む前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも36.3%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIFN−γの含有量は、紅景天抽出物を含む前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも62.9%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、チオリダジンを含有する前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも20.7%以上減少したことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、チオリダジンを含有する前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも39.5%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、グラプトペタルム・パラグアイエンセ抽出物を含む前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも37.5%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、グラプトペタルム・パラグアイエンセ抽出物を含む前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも19.4%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、紅景天抽出物を含有する前記医薬組成物の投与6時間後に、少なくとも35.2%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記細胞内におけるIL−6の含有量は、紅景天抽出物を含有する前記医薬組成物の投与24時間後に、少なくとも24.3%以上減少した、ことを特徴とする請求項3に記載の炎症性サイトカインレベル阻害剤を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- CAR−T細胞療法により引起された1つ又は複数の炎症性サイトカインの過剰産生を伴うサイトカイン放出症候群の治療薬物を調製するに用いられる医薬組成物の用途であって、
前記医薬組成物は、CAR−T細胞療法中又はCAR−T細胞療法後に投与されると共に、フェノチアジン誘導体、グラプトペタルム・パラグアエンセ抽出物、紅景天抽出物、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つを含んでおり、
前記フェノチアジン誘導体は、トリフルオペラジン又はチオリダジンであり、
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドである、ことを特徴とするサイトカイン放出症候群の治療薬物を調製するに用いられる医薬組成物の用途。 - 前記炎症性サイトカインは、TNF−α、IFN−γ、IL−10、及びIL−6からなる群から選択される少なくとも1つである、ことを特徴とする請求項16に記載のサイトカイン放出症候群の治療薬物を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
- 前記医薬組成物は、チオリダジン、グラプトペタルム・パラグアエンセ抽出物及び/又は紅景天抽出物を含む、ことを特徴とする請求項16に記載のサイトカイン放出症候群の治療薬物を調製するに用いられる医薬組成物の用途。
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