JP2021088507A - シロリムス含有顆粒製剤、及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)試料
シロリムスのエタノール溶液(1質量%)100gに対し、各添加剤(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(日光ケミカルズ株式会社製、NIKKOL(登録商標) HCO−60)、ポロキサマー188(BASFジャパン株式会社製、Kolliphor(登録商標)188)、ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業株式会社製、HPC−SL)、トコフェロール(BASFジャパン株式会社製、DL−ALPHA−Tocopherol))を、表1に記載した量添加して、溶解した。この液を、混合機中で撹拌しながら、表1に記載した量のマンニトールに添加した。これを、流動層乾燥機に移し、給気温度70℃で、乾燥減量が0.4%以下となるまで乾燥した。得られた固形物を、目開き1mmの篩で篩分し、各顆粒製剤試料とした。
上記(1)で調製した各試料につきそれぞれ30gを秤量してガラス瓶に移し、プラスチック栓をした。それぞれの試料を安定性試験器に入れ、40℃、75%RHの条件で保存した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:280nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:酢酸(100)6mLに水を加えて1000mLとした後、トリエチルアミンを加えてpHを3.6に調整する。この液400mLに1,4−ジオキサン600mLを加えて混合する。
流量:クロマトグラム上におけるシロリムスの異性体ピークのうち最も保持時間の短いものの保持時間が約15分となるように調整
安定性の測定結果を、表2に示す。試料1(添加剤無し)及び試料2(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油配合)においては、シロリムス含量が保存期間の経過に伴って急激に低下しており、十分なシロリムスの安定性が得られないことが示された。試料1及び試料2の保存試料において、セコーシロリムスは検出されなかったものの、シロリムスの含量が急激に低下していたことから、分解によりセコーシロリムスが生成するものの、さらに分解が進んだことにより、未検出となったものと判断された。
(1)試料
シロリムスのエタノール溶液(1質量%)100gに対し、各添加剤(ヒドロキシプロピルセルロース、トコフェロール、アスコルビン酸)を、表3に記載した量溶解させた。この液を、混合機中で撹拌しながら、表1に記載した量のマンニトールに加えた。これを、流動層乾燥機に移し、給気温度70℃で、乾燥減量が0.4%以下となるまで乾燥した。得られた固形物を、目開き1mmの篩で篩分し、各顆粒製剤試料とした。
試験方法:パドル法(溶媒:水、試験液量:900mL、回転数:100rpm)を用いた。
結果:溶出性の測定結果を、表4に示す。試料9(トコフェロールを含まない顆粒製剤)を除く全ての顆粒製剤処方において、シロリムス錠剤(表4の「錠剤」)と比較して溶出性が向上していることが確認された。
試験方法:上記(1)で調製した各試料につきそれぞれ30gを秤量してアルミ袋に移し、脱酸素剤(ファーマキープ(登録商標)KD−20、三菱ガス化学株式会社製)を同梱してヒートシールにより封をした。それぞれの試料を安定性試験器に入れ、40℃、75%RHの条件で保存した。
(1)試料
添加剤として、トコフェロールを表6記載の量添加した以外は、試験例1と同様の方法を用い、各顆粒試料を調製した。
上記(1)で調製した各試料につきそれぞれ30gを秤量してガラス瓶に移し、栓をせずに安定性試験器に入れた。30℃、75%RHの条件で保存した。
シロリムス含量とセコーシロリムス含量の定量結果を、表7に示す。この表に示すように、トコフェロール含量0.2質量%以上(試料13、試料14)においては、シロリムス含量の低下及びセコーシロリムスの生成が抑制されており、十分な安定性を有していることが確認された。この結果から、シロリムスを0.2質量%配合させた顆粒製剤において、トコフェロールの含量は、少なくとも0.2質量%以上であれば、十分に安定性向上効果を示すことが確認された。
(1)試料
試験例1と同様の方法により、1g中にシロリムス2mg、トコフェロール2mgを含む顆粒製剤を調製した(試料14と同様の組成。試料16とする)。
年齢20〜39歳の健康成人10人を5名ずつ2群に分け、それぞれ試料16(顆粒製剤)1.0g(シロリムスとして2mg)、及び対照製剤2錠(シロリムスとして2mg)を、150mLの水と共に、経口投与した。各被験者における試料の投与は、10時間以上の絶食後に行った。
カラム:ZORBAX(登録商標)XDB−CN(内径2.1mm、長さ50mm)(アジレント・テクノロジー株式会社)
カラム温度:50℃
移動相:0.1%酢酸水溶液と0.1%酢酸アセトニトリル溶液を、表9記載の割合で混合
流量:0.45mL/min
測定モード:ポジティブESI
ガス温度:350℃
ガス流速:10L/min
ネブライザー圧:50psi
キャピラリー電圧:4000V
結果を、図1に示す。この図に示すように、試料16は、対照製剤と比較し、血中のシロリムス濃度が、優位に高い値を示していた。この結果から、コア粒子にシロリムスとトコフェロールを配合させかつヒドロキシプロピルセルロースを含まない顆粒製剤とすることにより、シロリムスの生体吸収性を向上させ得ることが示された。
Claims (13)
- 構成粒子中に、シロリムスとトコフェロールとを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない、シロリムス含有顆粒製剤。
- トコフェロールの含量が、シロリムスに対する質量比にして、等倍以上である、請求項1に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- トコフェロールの含量が、顆粒製剤全体の0.2質量%以上である、請求項1又は2に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- 顆粒製剤を構成する各粒子が、その中心に核となるコア粒子を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- 顆粒製剤を構成する各粒子において、コア粒子に、シロリムスとトコフェロールが結合している、請求項4に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- コア粒子が、ショ糖及び/又はマンニトールを主成分とする粒子である、請求項4に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- コア粒子が、略球形の粒子である、請求項4〜6のいずれか一項に記載のシロリムス含有顆粒製剤。
- (1)シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液と、顆粒製剤の核となるコア粒子とをヒドロキシプロピルセルロースの不存在下で混合する工程、及び
(2)工程(1)で得られた混合物を乾燥させる工程、
を含むことを特徴とする、シロリムス含有顆粒製剤の製造方法。 - シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液における溶媒がエタノールである、請求項8に記載の製造方法。
- シロリムスとトコフェロールとを含有した溶液におけるトコフェロールの含量が、シロリムスに対する質量比にして、等倍以上である、請求項8又は9に記載の製造方法。
- トコフェロールの含量が、顆粒製剤全体の0.2質量%以上である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- コア粒子が、ショ糖及び/又はマンニトールを主成分とする粒子である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
- コア粒子が、略球形の粒子である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の製造方法。
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