JP2021087380A - 腸管細胞の炎症抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
家畜の腸内では悪玉菌の分解産物であるLPS(リポ多糖)等により腸管炎症が惹起され、結果として下痢や大腸炎を含む種々の消化管の疾病や、栄養不足による抵抗力、免疫力の低下とそれに伴う疾患への罹患が畜産の現場では大きな問題となっている。
これに対し、整腸効果を目的として、バチルス菌やビフィズス菌などの微生物生菌剤が畜産用途でも用いられている。しかしながら、炎症性サイトカインの分泌抑制効果や腸管のTJ(タイトジャンクション)修復効果の確認された天然物製剤はなかった。
[1]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞における炎症を抑制する方法。
[2]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを飼料に混和して非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
[3]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)となるよう飼料に混和して非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法。[4]前記非ヒト動物が哺乳類であることを特徴とする、[1]〜[3]のいずれかの腸管細胞の炎症を抑制する方法。
[5]前記非ヒト動物が家禽、豚、または反芻動物であることを特徴とする、[1]〜[3]のいずれかの腸管細胞の炎症を抑制する方法。
[6]前記非ヒト動物が反芻動物であることを特徴とする、[1]〜[3]のいずれかの腸管細胞の炎症を抑制する方法。
[7][1]〜[6]のいずれかの非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法であって、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールの投与により、腸管細胞における炎症性サイトカインの産生を抑制することで、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制することを特徴とする、前記方法。
[8]前記炎症性サイトカインがTNFα、IL−6、およびMCP−1のいずれか1つ以上である、[7]の方法。
[9]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを有効成分として含有する、非ヒト動物の腸管炎症抑制剤。
[10]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)含有することを特徴とする、[9]の腸管炎症抑制剤。
[11]有効成分がアナカルド酸、カルドール、および/またはカルダノールであることを特徴とする、[9]または[10]の腸管炎症抑制剤。
[12]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを有効成分として含有する、非ヒト動物の腸管細胞における炎症性サイトカインの産生抑制剤。
[13]カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)含有することを特徴とする、[12]の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
[14]有効成分がアナカルド酸、カルドール、および/またはカルダノールであることを特徴とする、[12]または[13]の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
管細胞における炎症性サイトカインの産生を抑制することが挙げられる。炎症性サイトカインの産生の抑制には、炎症性サイトカインの分泌抑制だけでなく、炎症性サイトカイン遺伝子の発現抑制も含む。ここで、炎症性サイトカインとしては、MCP-1(Monocyte chemoattractant protein-1)、IL-6(Interleukine-6)およびTNF-α(Tumor necrosis factor-α)などが挙げられる。
腸管細胞としては、腸管上皮細胞が好ましい。
炎症性サイトカインの産生抑制としては、炎症性刺激負荷時に誘発される炎症性サイトカインの産生を抑制することが好ましい。ここで、炎症性刺激としては、LPS(リポ多糖
)などの細菌由来の刺激が挙げられる。これにより、細菌感染などによる炎症を効率よく抑制できる。
本発明の腸管細胞の炎症抑制剤や腸管細胞の炎症性サイトカイン産生抑制剤は、腸管細胞の炎症に起因する疾患の予防や治療に好適に使用できる。このような疾患としては細菌感染症、炎症性腸疾患などが挙げられる。
非加熱カシューナッツ殻油を加熱処理(例えば、70℃以上、好ましくは130℃以上)した加熱カシューナッツ殻油は、非加熱カシューナッツ殻油の主成分のアナカルド酸が脱炭酸しカルダノールに変換され、アナカルド酸を0〜10質量%、カルダノールを55〜80質量%、カルドールを5〜30質量%含むものとなる。
本発明の腸管細胞炎症抑制剤の一態様において、吸油剤と、カシューナッツ殻油(CNSL)、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールの好ましい質量比は、100:20〜100:180である。また、吸油剤とカシ
ューナッツ殻粉砕物の場合の好ましい質量比は、15:100〜60:100である。
液剤としては、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールをそのまま用いてもよいし、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールをエタノールなどの溶媒に溶かしてもよいし、あるいは上記賦形剤または任意成分を添加して用いることもできる。また、以下の粉剤、カプセル剤、ペレット剤、タブレット剤を液中に懸濁・浮遊させてもよい。
粉剤としては、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールに上記賦形剤を添加し、粉末化することもできる。
カプセル剤としては、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールをそのままカプセルに詰めてもよいし、あるいは上記賦形剤または任意成分を添加してもよい。
ペレット剤としては、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールに上記賦形剤を添加し、造粒し、ペレット化することもできる。
錠剤としては、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールに上記賦形剤を添加し、造粒し、錠剤化することもできる。
なお、シリカなどの吸油剤を含有する場合には、粉剤や錠剤やペレット剤として製剤化することが好ましい。
本発明の飼料におけるカシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールの含有量は、飼料の乾物質量当たり、全量基準で0.5〜50,000重量ppmが好ましく、1〜10,000重量ppmがより好ましく、5〜100重量ppmがさらに好ましい。
この際、粉末状、固形状の剤を用いる場合は、混合を容易にするために液体担体を用いて、剤を液状またはゲル状の形態にしてもよい。この場合は、水、植物油、液体動物油、鉱物油、合成油、水溶性高分子化合物等の流動性液体を液体担体として用いることができる。また、飼料中におけるカシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールの均一性を保つために、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、αデンプン、カゼインナトリウム、アラビアゴム、グアーガム、タマリンド種子多糖類などの水溶性多糖類を
配合することも好ましい。
細胞培養とLPS刺激、抗炎症物質の評価
1.PIE細胞の播種
12穴プレート(COSTAR社製)にPIE(Porcine Intestinal Epithelial:豚腸管上皮)細
胞を3.0×104 cells / wellで播種し、CO2インキュベーター内で培養する。(day0)
・NC(陰性コントロール) 培地(DMEM ダルベッコ改変MEM培地)
・PC1(陽性コントロール1) アセチルサリチル酸 (アスピリン)
ASPIRIN(BAYER薬品社製)を乳鉢で粉砕したのち、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)
10mg/mlのPBS溶液を作製し、0.45μm(ADVANTEC TOYO社製)のフィルターで滅菌する
。
滅菌PBSで下記の溶液を作製する。
400μg/ml,200μg/ml→1/20容量で培地に添加する。(終濃度 20ppm,10ppm)
・PC2(陽性コントロール2)ヒマシ油(CASTOR OIL)
・CNSE(カシュ―ナッツ殻油)
・CNSL(加熱カシューナッツ殻油)
10mg/ml(ヒマシ油)、50mg/ml(CNSE, 加熱CNSL)のエタノール溶液(ストック溶液)を作製し、逐次PBSで希釈していき、5mg/ml, 2.5mg/ml, 1.25mg/ml, 0.6mg/ml, 0.3mg/ml
の溶液を作製後、フィルター(0.45μm)滅菌する。
上記サンプルを1mlのDMEMに50μl添加し、交換用培地を作製する。
12穴プレートの培地を吸引し、交換用培地で置き換える(day3 朝9時)
LPS刺激
終濃度1μg/mlとなるよう、LPS(リポ多糖)溶液を培地に添加する(day4夜9時)。
ハーベストI
培養上清を回収したのち、滅菌PBSでWELLを洗浄し、TRIZOLで付着細胞を可溶化し、回収
する(day5 朝9時)
ハーベストII
培養上清を回収したのち、滅菌PBSでWELLを洗浄し、TRIZOLで付着細胞を可溶化し、回収
する(day7 朝9時)
TRIZOL(INVITROGEN社製)溶解サンプルをフェノール−クロロホルム抽出、エタノール沈殿にて粗精製したのち、RNase−free水10μlに溶解し、ナノドロップ(サーモフィッシ
ャー社製)にてO.D.(吸光度)を測定する。
Real Time PCRは TAKARABIOのPrime Script RT reagent Kit with g DNA Eraserのマニュアルに従った。
MCP-1
Ray Bio porcine C-C motif chemokine 2 (CCL2)/Monocyte chemoattractant Protein 1 (MCP1) ELISA Kitのプロトコルに従い、測定した。培養上清は2倍希釈で測定に供した。STD(標品)は2800pg/ml〜28.67pg/ml。
RT-PCRの結果を図1に示す。その結果、CNSLは、LPSに誘発されるMCP-1、IL-6およびTNF-αの遺伝子発現上昇を抑制した。一方、図2に示すように、CNSLおよび加熱CNSLはいずれもLPSに誘発されるMCP-1の分泌上昇を抑制した。
上記のように、PIE細胞(豚腸管上皮細胞)へのエンドトキシン(LPS:リポ多糖)刺激
に対して、CNSLと加熱CNSLは炎症メディエーターの働きを抑制することが示唆された。
Claims (14)
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞における炎症を抑制する方法。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを飼料に混和して非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)となるよう飼料に混和して非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
- 前記非ヒト動物が哺乳類であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
- 前記非ヒト動物が家禽、豚、または反芻動物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
- 前記非ヒト動物が反芻動物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管細胞の炎症を抑制する方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制する方法であって、カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールの投与により、腸管細胞における炎症性サイトカインの産生を抑制することで、非ヒト動物の腸管細胞の炎症を抑制することを特徴とする、前記方法。
- 前記炎症性サイトカインがTNFα、IL−6、およびMCP−1のいずれか1つ以上である、請求項7に記載の方法。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを有効成分として含有する、非ヒト動物の腸管炎症抑制剤。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)含有することを特徴とする、請求項9に記載の腸管炎症抑制剤。
- 有効成分がアナカルド酸、カルドール、および/またはカルダノールであることを特徴とする、請求項9または10に記載の腸管炎症抑制剤。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを有効成分として含有する、非ヒト動物の腸管細胞における炎症性サイトカインの産生抑制剤。
- カシューナッツ殻油、加熱処理カシューナッツ殻油、アナカルド酸、カルダノールおよび/またはカルドールを5ppm〜1000ppm(重量)含有することを特徴とする、請求項12に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
- 有効成分がアナカルド酸、カルドール、および/またはカルダノールであることを特徴と
する、請求項12または13に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
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