JP2021080342A - 没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 - Google Patents
没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021080342A JP2021080342A JP2019207342A JP2019207342A JP2021080342A JP 2021080342 A JP2021080342 A JP 2021080342A JP 2019207342 A JP2019207342 A JP 2019207342A JP 2019207342 A JP2019207342 A JP 2019207342A JP 2021080342 A JP2021080342 A JP 2021080342A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gallic acid
- acid
- acetyl
- cysteine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 211
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 65
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 47
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 47
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 12
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims description 12
- -1 glucogalin Chemical compound 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 7
- QJYNZEYHSMRWBK-NIKIMHBISA-N 1,2,3,4,6-pentakis-O-galloyl-beta-D-glucose Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 QJYNZEYHSMRWBK-NIKIMHBISA-N 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 claims description 3
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims description 3
- UWIJKKHAIGHFTB-AWCRTANDSA-N N-[(5S)-6-[[(5S)-6-(2-aminoethylamino)-5-[[(2S)-2,6-bis[(3,4,5-trihydroxybenzoyl)amino]hexanoyl]amino]-6-oxohexyl]amino]-6-oxo-5-[(3,4,5-trihydroxybenzoyl)amino]hexyl]-3,4,5-trihydroxybenzamide Chemical compound OC=1C=C(C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C2=CC(=C(C(=C2)O)O)O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCNC([C@@H](NC(C2=CC(=C(C(=C2)O)O)O)=O)CCCCNC(C2=CC(=C(C(=C2)O)O)O)=O)=O)C(=O)NCCN)C=C(C1O)O UWIJKKHAIGHFTB-AWCRTANDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- YWJXCIXBAKGUKZ-HJJNZUOJSA-N Bergenin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]2C3=C(O)C(OC)=C(O)C=C3C(=O)O[C@@H]21 YWJXCIXBAKGUKZ-HJJNZUOJSA-N 0.000 claims 1
- XULPLJSODQQHPH-UHFFFAOYSA-N Bergenin Natural products OCC1OC2C(OC(=O)c3cc(O)c(CO)c(O)c23)C(O)C1O XULPLJSODQQHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 13
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 5
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- KBPZVLXARDTGGD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;iron Chemical compound [Fe].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O KBPZVLXARDTGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N digallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- CBQRQDRSNAPJKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,4,5-trihydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O CBQRQDRSNAPJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002707 Digallic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- OHZCFWMJMWFNFP-UHFFFAOYSA-L ferrous tartrate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O OHZCFWMJMWFNFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
1)没食子酸又は没食子酸結合化合物、並びにN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を含有する液剤。
2)さらに塩化カルシウムを含有する、1)の液剤。
3)N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を、没食子酸又は没食子酸結合化合物とそれぞれ等モル濃度以上5倍モル濃度以下含む、1)又は2)の液剤。
4)没食子酸又は没食子酸結合化合物が、没食子酸又はその塩、二没食子酸又はその塩、没食子酸の低級アルキルエステル、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、ペンタガロイルグルコース、グルコガリン、タンニン酸、ガロイルベルゲニン、ガロイルアルブチン及びN2,N6−ビス[N2,N6−ビス(3,4,5−トリヒドロキシベンゾイル)−リシル]−N−(2−アミノエチル)−リジンアミドエピガロカテキンガレートから選ばれる1種以上である、1)〜3)のいずれかの液剤。
5)液剤中での没食子酸又は没食子酸結合化合物の安定化方法であって、N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を添加する工程を含む、方法。
6)N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を、没食子酸又は没食子酸結合化合物とそれぞれ等モル濃度以上5倍モル濃度以下含むように添加する、5)の方法。
7)N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を有効成分とする、没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤の安定化剤。
本発明の液剤は、没食子酸又は没食子酸結合化合物、並びにN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を含有する液剤であり、没食子酸又は没食子酸結合化合物の安定性が向上した液剤である。
本発明において、「安定性」とは没食子酸又は没食子酸結合化合物の酸化に対する安定性を意味し、安定性が向上したとは、没食子酸又は没食子酸結合化合物の酸化が抑制され、沈殿の発生や着色が抑制されることを指す。
本発明の没食子酸又は没食子酸結合化合物は、液剤中で塩の状態で存在していてもよく、斯かる塩としては特に限定されないが、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
なお、N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩の含有量は、液剤の安定性向上化が得られる限り、同一濃度であっても異なる濃度であっても良い。
塩化カルシウムの含有量は、没食子酸又は没食子酸結合化合物の含有量に応じて適宜設定できるが、没食子酸又は没食子酸結合化合物と等モル濃度以上、好ましくは1.5倍モル濃度以上、より好ましくは2.5倍モル濃度以上であり、且つ5倍モル濃度以下、好ましくは4.5倍モル濃度以下、より好ましくは4倍モル濃度以下、より好ましくは3倍モル濃度以下が挙げられる。
本発明の液剤を医薬品として用いる場合、薬学的に許容される1又は複数の賦形剤、例えば保存料、粘度調節剤、等張化剤、緩衝剤、吸収促進剤、界面活性剤、安定化剤、防湿剤、溶解補助剤等を含有し得る。また、食品として用いる場合は、1又は複数の甘味料、着色剤、保存料、増粘剤、発色剤、漂白剤、防カビ剤、苦味料、光沢剤、香料、酸味料、軟化剤、調味料、乳化剤、pH調整剤、膨張剤及び栄養強化剤等を含有し得る。細胞や臓器の保護剤として用いる場合は、pH調整剤、等張化剤、膨張剤、キレート化剤及び凍結保護剤を含有し得る。
5mMとなるよう没食子酸(GA:Gallic acid)を50mMリン酸/150mMクエン酸緩衝液(pH6.4)に溶解し、そこへ抗酸化剤であるN−アセチル−L−システイン(N−Acetyl−L−Cystein:NAC)、還元型グルタチオン(Glutathione−SH:GSH)、アスコルビン酸(Vitamin C:VC)、L−カルノシン(Carnosine:CAR)及びエリソルビン酸(Erythorbic acid:EA)を終濃度として5若しくは25mMとなるよう溶解した。併せて、塩化カルシウム(CaCl2)も5mMの没食子酸溶液に、終濃度5若しくは25mMとなるよう溶解し、これに5mM没食子酸溶液(抗酸化剤の添加なし)を加えた、13種類の溶液を25℃のインキュベータに保存して、保存前(Day 0)、保存1日目(Day 1)及び保存7日目(Day 7)に目視による溶液の着色を観察した。評価した13種類の抗酸化剤の処方(濃度)については、以下の表1に示す通りである。また、目視による着色の評価結果を、図1及び以下の表1に示す。
Day 7では、チオール基を有するN−アセチル−L−システインと還元型グルタチオンを比較すると、低濃度における着色の阻害はN−アセチル−L−システインの方が強いと考えられた。また、構造異性体であるアスコルビン酸とエリソルビン酸のDay 7での比較では、高濃度においてアスコルビン酸は着色が強くなっており、エリソルビン酸は弱い着色であったことから、エリソルビン酸の方が着色の阻害がわずかに強いと考えられた。
以上の結果、N−アセチル−L−システインとエリソルビン酸が、没食子酸や没食子酸結合化合物の安定性向上に寄与すると考えられた。
50mMトリス緩衝液(pH7.6)に1mMの没食子酸を加えた溶液を調製し、そこへ終濃度が1若しくは2mMとなるようにN−アセチル−L−システイン若しくはエリソルビン酸を加えた溶液(処方2、3、4及び5)、終濃度が各1mMとなるようにN−アセチル−L−システイン及び塩化カルシウム(処方6)若しくはエリソルビン酸及び塩化カルシウム(処方7)を加えた溶液、終濃度が各1mMとなるようにN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸を加えた溶液(処方8)、終濃度が各1mMとなるようにN−アセチル−L−システイン、エリソルビン酸及び塩化カルシウムを加えた溶液(処方9)を調製した。これらの溶液の25℃における安定性を50mMトリス緩衝液(pH7.6)に1mMの没食子酸のみを溶解した溶液を対照として評価した(表2)。
0.1Mの2−Morpholinoethanesulfonic acid(:MES)に、終濃度として12.5mg/mLのドデシル硫酸ナトリウム、2.5mg/mLの酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、0.5mg/mLの硫酸鉄(II)七水和物を溶解し、これを酒石酸鉄試液とした。検量線用標準物質として、没食子酸エチルを0.1M MESで31.3〜500μMとなるように調製し、この検量線用標準物質、検体及びブランクとして0.1M MESを180μL採り、そこへ20μLの酒石酸鉄試液を加え、続けて2M トリスヒドロキシメチルアミノメタンを12μL加え、この反応液の波長520nm及び660nmにおける吸光度を測定した。各波長の吸光度の差分より、検量線を作成し、各検体の吸光度の差分を検量線に代入して、ガロイル基の定量値を算出した。
目視による着色の評価結果を図2及び以下の表2に示す。
したがって、目視及び吸光度の測定結果より、没食子酸溶液に等モル濃度のN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸若しくはN−アセチル−L−システイン、エリソルビン酸及び塩化カルシウムを加えることで没食子酸の安定性は向上することが示された。 この結果より、N−アセチル−L−システインやエリソルビン酸を単独で高濃度に添加するよりも、混合する方が高い効果を示すことがわかり、N−アセチル−L−システインとエリソルビン酸の混合処方で、相乗的な抗酸化効果を示すことがわかった。
したがって、没食子酸を中性域の溶液で安定化するためには、没食子酸と等モル濃度のN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸を加えることが効果的であり、そこへ塩化カルシウムを加えることで安定性は更に向上すると考えられた。
50mMトリス緩衝液(pH7.6)にエピガロカテキンガレート(EGCG)を終濃度で1mMとなるように溶かし、そこへ実施例1と同様の組成で抗酸化剤等を加えて、25℃での保存における安定性を評価した。なお、安定性評価は、目視及び波長320nmにおける吸光度の測定により行った。目視による着色の評価結果は図5及び以下の表3に示す。
したがって、エピガロカテキンガレートに対して、各等モル濃度のN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸若しくはN−アセチル−L−システイン、エリソルビン酸及び塩化カルシウムを添加することでエピガロカテキンガレートの溶液中での安定性は向上することが示され、実施例1及び実施例2の没食子酸の安定性に高い効果を示したN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸の併用は、エピガロカテキンガレートに対しても同様の効果を示した。
実施例1及び2と同様に、50mMトリス緩衝液(pH7.6)に没食子酸エチル(EG)終濃度で1mMとなるように溶かし、そこへ抗酸化剤等を加えて、25℃での保存における安定性を評価した。なお、安定性評価は、目視により行った。目視による着色の評価結果を図7及び以下の表4に示す。
以上より、N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩は、没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤の安定性向上に有用であり、そこへ塩化カルシウムを加えることで安定性は更に向上することが確認された。
Claims (7)
- 没食子酸又は没食子酸結合化合物、並びにN−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を含有する液剤。
- さらに塩化カルシウムを含有する、請求項1記載の液剤。
- N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を、没食子酸又は没食子酸結合化合物とそれぞれ等モル濃度以上5倍モル濃度以下含む、請求項1又は2記載の液剤。
- 没食子酸又は没食子酸結合化合物が、没食子酸又はその塩、二没食子酸又はその塩、没食子酸の低級アルキルエステル、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、ペンタガロイルグルコース、グルコガリン、タンニン酸、ガロイルベルゲニン、ガロイルアルブチン及びN2,N6−ビス[N2,N6−ビス(3,4,5−トリヒドロキシベンゾイル)−リシル]−N−(2−アミノエチル)−リジンアミドエピガロカテキンガレートから選ばれる1種以上である、請求項1〜3のいずれか1項記載の液剤。
- 液剤中での没食子酸又は没食子酸結合化合物の安定化方法であって、N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を添加する工程を含む、方法。
- N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を、没食子酸又は没食子酸結合化合物とそれぞれ等モル濃度以上5倍モル濃度以下含むように添加する、請求項5記載の方法。
- N−アセチル−L−システイン及びエリソルビン酸又はその塩を有効成分とする、没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤の安定化剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019207342A JP7373794B2 (ja) | 2019-11-15 | 2019-11-15 | 没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019207342A JP7373794B2 (ja) | 2019-11-15 | 2019-11-15 | 没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021080342A true JP2021080342A (ja) | 2021-05-27 |
JP7373794B2 JP7373794B2 (ja) | 2023-11-06 |
Family
ID=75964173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019207342A Active JP7373794B2 (ja) | 2019-11-15 | 2019-11-15 | 没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7373794B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7513981B2 (ja) | 2020-08-31 | 2024-07-10 | デンカ株式会社 | 亜硫酸塩類配合液剤 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008511839A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | メイン・スタンダーズ・カンパニー・エルエルシー | 新規の安定な脂質標準 |
US20080300302A1 (en) * | 2005-07-26 | 2008-12-04 | Yukihiko Hara | Stabilized 3-Hydroxyflavan Compositions and Methods Therefor |
US20140087037A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-03-27 | Cal Poly Corporation | Antibrowning compositions |
JP2017197475A (ja) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | 長瀬産業株式会社 | 安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液、およびその製造方法 |
JP2018503689A (ja) * | 2015-01-27 | 2018-02-08 | フローレンゲイル・エル・エル・シー | 治癒性局所用組成物 |
JP2019500023A (ja) * | 2015-11-20 | 2019-01-10 | キアゲン ゲーエムベーハー | 細胞外核酸の滅菌のための滅菌組成物を調製する方法 |
JP2019511537A (ja) * | 2016-04-11 | 2019-04-25 | ユニバーシティ・オブ・キャンベラUniversity of Canberra | レボドパ、抗酸化剤及び水性担体を含む眼科用組成物 |
-
2019
- 2019-11-15 JP JP2019207342A patent/JP7373794B2/ja active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008511839A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | メイン・スタンダーズ・カンパニー・エルエルシー | 新規の安定な脂質標準 |
US20080300302A1 (en) * | 2005-07-26 | 2008-12-04 | Yukihiko Hara | Stabilized 3-Hydroxyflavan Compositions and Methods Therefor |
US20140087037A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-03-27 | Cal Poly Corporation | Antibrowning compositions |
JP2018503689A (ja) * | 2015-01-27 | 2018-02-08 | フローレンゲイル・エル・エル・シー | 治癒性局所用組成物 |
JP2019500023A (ja) * | 2015-11-20 | 2019-01-10 | キアゲン ゲーエムベーハー | 細胞外核酸の滅菌のための滅菌組成物を調製する方法 |
JP2019511537A (ja) * | 2016-04-11 | 2019-04-25 | ユニバーシティ・オブ・キャンベラUniversity of Canberra | レボドパ、抗酸化剤及び水性担体を含む眼科用組成物 |
JP2017197475A (ja) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | 長瀬産業株式会社 | 安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液、およびその製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 47, no. 1, JPN6023025690, 1999, pages 1 - 6, ISSN: 0005091493 * |
JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 55, no. 7, JPN6023025691, 2007, pages 2604 - 2610, ISSN: 0005091492 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7513981B2 (ja) | 2020-08-31 | 2024-07-10 | デンカ株式会社 | 亜硫酸塩類配合液剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7373794B2 (ja) | 2023-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI95773C (fi) | Menetelmä vesipitoisen, N-(3,4-dimetoksikinnamoyyli)antraniilihappoa sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
TWI245628B (en) | Stabilized composition of reduced coenzyme Q10 aqueous solution | |
EP3172965B1 (en) | Stabilized, antimicrobially effective composition with a content of octenidine | |
MXPA04003855A (es) | Uso de consevadores cationicos en productos alimenticios. | |
NO328336B1 (no) | Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav | |
CN102811702A (zh) | 液体口腔用组合物及其制造方法 | |
US7416722B2 (en) | Concentrated, aqueous solutions of p-methoxybenzoic acid for use in cosmetic and dermatologic formulations | |
CN107106458A (zh) | 液体口腔用组合物的制造方法及液体口腔用组合物 | |
RU2498801C1 (ru) | Раствор стабилизированного дигидрокверцетина | |
BR112017020507B1 (pt) | Composição, e, métodos para melhorar estabilidade no armazenamento de uma composição, para conservar uma composição e para intensificar a atividade de um conservante | |
JP5138880B2 (ja) | 美白用組成物 | |
JP2021080342A (ja) | 没食子酸又は没食子酸結合化合物を含有する液剤 | |
CN102655844B (zh) | 乳化型液体口腔用组合物及其制造方法 | |
US10925845B2 (en) | Stability of vitamin D in β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) | |
JP2006257010A (ja) | α−リポ酸水溶性組成物、それを含む飲食品、化粧料及びその製造方法 | |
JP7513981B2 (ja) | 亜硫酸塩類配合液剤 | |
JP2022041058A (ja) | 亜硫酸塩類配合液剤 | |
JPS6245202B2 (ja) | ||
JP6869129B2 (ja) | 美白用水性ゲル状組成物 | |
JP5027601B2 (ja) | アスコルビン酸−2−リン酸エステルマグネシウム塩含有水中油型乳化組成物 | |
JP3923849B2 (ja) | タンニンを含有する組成物の変色抑制方法及びその組成物 | |
JP2018002639A (ja) | 含有する葉酸の安定性が優れた酸性組成物 | |
JP2018000080A (ja) | 葉酸の安定性が優れた葉酸含有酸性組成物 | |
JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
JP5743249B1 (ja) | アントシアニン安定化剤及びそれを含有するアントシアニン含有組成物、並びにアントシアニンの安定化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20200609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200630 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230627 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230828 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230919 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231016 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7373794 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |