JP2021060239A - 濃縮装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】液体試料を流路を通過させている間に濃縮することのできる、μＴＡＳに好適に用いられる液体試料の濃縮装置を提供する。【解決手段】基体上に形成された液体試料の流路の側面の一部または全部に、前記流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔を形成して、その溝または細孔が形成された流路の側面を介して反対側に、気体吸着剤の保持部を備えることにより、溶媒気体の吸着を促進することのできる液体試料の濃縮装置となる。【選択図】図１
Description
本発明は、液体試料が流通する流路を有し、流路を流通する間に液体試料を濃縮する濃縮装置に関する。本発明は特に、皮膚表層などから得られる体液をその場で濃縮するために使用する濃縮装置に関する。
チップ上で化学分析や化学合成を行う微小化学分析システム(μＴＡＳ:Micro Total Analysis System)の技術が近年盛んに研究されている。μＴＡＳは、微細加工技術を用いて、シリコン等の基板に微細な溝や液貯めを作製し、それらを送液用の流路や反応槽として用いることにより、基板上で各種化学反応等を実施するものである。
μＴＡＳは、反応が極めて微小な空間で実施されるため、サンプル量の低減、反応時間の短縮、反応温度制御が容易、装置の小型化、使い捨て可能や安価である等の利点を有し、前処理を含めた測定の自動化を可能にするもので、医療や環境測定の分野で特に期待されている技術であるが、実用化されその応用範囲を広げるためには、さらなる分析精度の向上、分析時間の短縮化が望まれている。
化学分析における分析精度、分析時間には、液体試料中の分析対象成分の濃度が大きく影響する。たとえば、濃度が非常に低いと、分析時間を要するだけでなく、現れる変化量が少ないため分析精度が低下することから、試料を分析するための前処理として、試料を一定濃度まで濃縮することは、化学分析における重要な前処理である。
一般的な濃縮方法、たとえば、イオン交換反応による分離精製、有機溶媒による抽出、遠心力や蒸発による溶媒の分離方法は、大きな装置や操作を必要とするため、μＴＡＳには適用できない。そのため、μＴＡＳにも使用できる小型の液体試料の濃縮装置として、溶媒分離層・溶媒保持層と、液体試料が流通するマイクロ流路を接触するように隣り合わせ、液体試料の溶媒を除去し濃縮する装置が報告されている(特許文献１)が、溶媒分離層・溶媒保持層に液体試料が直接接触するため、構造上、液体試料中の分析対象成分が溶媒分離層・溶媒保持層に捕捉されることを回避できない。
また、外部に別に設置した濃縮装置を用いることなく液体試料を濃縮するために、液体試料を流路内に備えた発熱体素子により加熱して溶媒を蒸発させて濃縮する化学分析方法(特許文献２)や、一つの基体上に液中の成分を分離して吸着する濃縮部と、液中の成分を溶媒抽出する抽出部を有するマイクロリアクター(特許文献３)が知られている。
さらに、空気を充填したマイクロ流路と、液体試料を流通するマイクロ流路を隣り合わせ、それらの流路間に水蒸気が移動できるように細い溝を設置して、液体試料を濃縮する装置(非特許文献１、２)が報告されているが、空気を充填したマイクロ流路内に溶媒蒸気が充満すると、濃縮能が著しく低下する。
さらに、空気を充填したマイクロ流路と、液体試料を流通するマイクロ流路を隣り合わせ、それらの流路間に水蒸気が移動できるように細い溝を設置して、液体試料を濃縮する装置(非特許文献１、２)が報告されているが、空気を充填したマイクロ流路内に溶媒蒸気が充満すると、濃縮能が著しく低下する。
W. Xu et al. Proc. Of the 14th μTAS international conference (2010) p.1208-1210
W. Xu et al. Sensors and Actuator B 142 (2009) p.355-361
本発明は、液体試料を流通する流路の側面の一部または全部に、気体成分のみが移動できるように細い溝を設置して液体試料を濃縮する装置において、試料を加熱することなく、効率的に液体試料を濃縮できる濃縮装置を提供することをその課題とする。
本発明者らは、液体試料を流通する流路の側面の一部または全部に、気体成分のみ通過でき、液体試料から移動させるための細い溝または細孔を設置して液体試料を濃縮する装置において、溝または細孔が形成された流路の側面を介して、流路の外側に気体吸着剤の保持部を設けることにより、たとえば、気体成分である水蒸気のみが気体吸着剤である乾燥剤に吸着され、効率的に液体試料を濃縮できることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の(１)〜(８)の液体試料の濃縮装置に係るものである。
（１）液体試料を濃縮する濃縮装置であって、基体上に形成された液体試料の流路と、前記流路を構成する側面の一部または全部に、前記流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔が形成され、前記溝または細孔が形成された流路の側面を介して設けられる気体吸着剤の保持部を備えることを特徴とする濃縮装置。
（２）前記液体試料の流路内壁の撥水性の調整と、前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさの調整により、前記溝または細孔から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とする、上記(１)に記載の濃縮装置。
（３）前記気体成分が水蒸気で、気体吸着剤が乾燥剤である、上記(１)または(２)に記載の濃縮装置。
（４）前記流路が、液体試料を導入する入口と濃縮された液体試料を排出する出口を備える、上記(１)ないし(３)のいずれかに記載の濃縮装置。
（５）前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲である、上記(１)ないし(４)のいずれかに記載の濃縮装置。
（６）前記液体試料の流路が、幅が数１００ｎｍ〜数ｍｍ、深さが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲のマイクロ流路である、上記(１)ないし(５)のいずれかに記載の濃縮装置。
（７）前記液体試料が体液であり体表面に設置して用いる、体液を濃縮するための、上記(１)ないし(６)のいずれかに記載の濃縮装置。
（８）前記体表面から排出される体液の圧力と流路の毛細管力により、体液が流路を流通しながら濃縮される、上記(７)に記載の濃縮装置。
（１）液体試料を濃縮する濃縮装置であって、基体上に形成された液体試料の流路と、前記流路を構成する側面の一部または全部に、前記流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔が形成され、前記溝または細孔が形成された流路の側面を介して設けられる気体吸着剤の保持部を備えることを特徴とする濃縮装置。
（２）前記液体試料の流路内壁の撥水性の調整と、前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさの調整により、前記溝または細孔から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とする、上記(１)に記載の濃縮装置。
（３）前記気体成分が水蒸気で、気体吸着剤が乾燥剤である、上記(１)または(２)に記載の濃縮装置。
（４）前記流路が、液体試料を導入する入口と濃縮された液体試料を排出する出口を備える、上記(１)ないし(３)のいずれかに記載の濃縮装置。
（５）前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲である、上記(１)ないし(４)のいずれかに記載の濃縮装置。
（６）前記液体試料の流路が、幅が数１００ｎｍ〜数ｍｍ、深さが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲のマイクロ流路である、上記(１)ないし(５)のいずれかに記載の濃縮装置。
（７）前記液体試料が体液であり体表面に設置して用いる、体液を濃縮するための、上記(１)ないし(６)のいずれかに記載の濃縮装置。
（８）前記体表面から排出される体液の圧力と流路の毛細管力により、体液が流路を流通しながら濃縮される、上記(７)に記載の濃縮装置。
本発明においては、液体試料の流路が液体試料を弾くよう流路内壁の濡れ性を調整し、かつ流路の側面に形成した溝または細孔の大きさを調整して設計することで、液体試料中の溶媒気体のみが、乾燥剤等の気体吸着剤を充填した保持部に自発的に移動することができ、乾燥剤等には水蒸気のみが吸着され、液体試料中の分析対象成分が捕捉されることなく、液体試料を濃縮することができる。溝または細孔が形成された流路の側面を介して、気体吸着剤を充填した保持部を設けることで、気体吸着剤がないものに比べて気体吸着が促進されるため、液体試料のより高い濃縮率を実現できる。
さらに、本発明をμＴＡＳに適用する場合には、本発明の濃縮装置の基本構造は隙間のない一体型のマイクロ流路からなるため、流路間の接続方法を検討することなしに、装置内の気密性を得ることができる。
さらに、本発明をμＴＡＳに適用する場合には、本発明の濃縮装置の基本構造は隙間のない一体型のマイクロ流路からなるため、流路間の接続方法を検討することなしに、装置内の気密性を得ることができる。
本発明の液体試料の濃縮装置は、基体上に形成された流路を通過する間に液体試料を濃縮する装置に係るものである。液体試料の流路の側面の一部または全部には、前記流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔が形成され、その溝または細孔から選択的に通過した気体成分を、その流路を介して外側に設けた気体吸着剤の保持部に充填されている気体吸着剤に自発的に吸着させることにより、気体の吸着を促進して、結果的に液体試料の濃縮効率を高めることができる。
図１に、本発明の濃縮装置の実施形態の一例を示す概念図を示す。
本発明における流路とは、液体試料が導入される空間を意味し、液体試料を導入する入口(ｉｎ)を有する。また、濃縮された液体試料を排出する出口(ｏｕｔ)を備えていてもよい。
液体試料としては、水やアルコールのような蒸発できる溶媒の溶液を用いることができ、μＴＡＳに用いる場合には、液体試料として皮膚の表面に存在する体液、たとえば汗、血液、リンパ液等が好適に用いられる。
本発明における流路とは、液体試料が導入される空間を意味し、液体試料を導入する入口(ｉｎ)を有する。また、濃縮された液体試料を排出する出口(ｏｕｔ)を備えていてもよい。
液体試料としては、水やアルコールのような蒸発できる溶媒の溶液を用いることができ、μＴＡＳに用いる場合には、液体試料として皮膚の表面に存在する体液、たとえば汗、血液、リンパ液等が好適に用いられる。
本発明の濃縮装置の液体試料の流路の大きさには特に制限はないが、本発明の濃縮装置はμＴＡＳに好適に用いられることから、流路としてはマイクロ流路が好適な態様である。流路の幅は、１０ｎｍ〜数ｍ、マイクロ流路であれば数１００ｎｍ〜数ｍｍから適宜設定することができる。流路の深さも同様に、１０ｎｍ〜数ｍ、マイクロ流路であれば数１００ｎｍ〜数ｍｍから適宜設定する。マイクロ流路にすると、導入される試料の体積に対して接する流路の表面積が大きくなり、濃縮効果を高めることができる。
本発明の基体の材料は、ガラス、樹脂、シリコン、金属等の流路を形成することが可能な材料であれば特に限定されない。流路に小さな溝や細孔を形成する作業性の良さと、装置の気密性の観点から、μＴＡＳに汎用されるシリコーンゴム、プラスチック、ガラスが好ましい。基体に流路を形成する方法としては、基体をエッチングや切削加工により部分的に切除して形成する方法や、基体上に別部材を載置してその隙間を流路とする方法がある。
流路を構成する側面の一部または全部には、流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔が形成される。この溝または細孔の大きさは、流路の内壁の撥水性(濡れ性)と液体試料の流路を流れる圧力との関係において調整されて決定されるが、数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲である。基体に流路を形成する方法として基体を部分的に切除して形成する方法を用いる場合には、基体を削って形成した流路にさらに溝または細孔を形成する。また、基体に流路を形成する方法として、基体上に別部材を載置してその隙間を流路とする場合には、その別部材にあらかじめ溝または細孔を形成する。
本発明の溶媒蒸気を吸着する気体吸着剤は、溶媒が水である場合には乾燥剤であり、シリカゲルなどの溶媒を吸着するものや塩化カルシウムなどの溶媒とともに自身が溶解するものが利用できる。気体吸着剤は、溝または細孔が形成された流路の側面に接してその外側に設けられる保持部に充填されて用いられる。気体吸着剤の保持部は、図１のように流路の側面の外側に接する流路として設けることもできる。
本発明の濃縮装置は、入口と出口を除いて、密閉された空間として形成されることが好ましく、蓋部となる基体を重ね合わせて密封空間を形成して作成することができる。たとえば、μＴＡＳとして皮膚上に貼り付けて、皮膚表層から排出される汗などの体液を液体試料として濃縮する場合には、汗等の体液が身体から排出される力とマイクロ流路の毛細管力が推進力となり、体液は流路を自動的に流れながら濃縮される。
また、ポンプなどの流体制御素子が備えられて液体試料の流速を変化させることで、液体試料の流路内での滞留時間を制御することにより濃縮率を変えることもできる。
また、ポンプなどの流体制御素子が備えられて液体試料の流速を変化させることで、液体試料の流路内での滞留時間を制御することにより濃縮率を変えることもできる。
本発明の濃縮装置の概略を、図１の概念図により説明する。
図１では、黒四角で示す細い溝が形成された流路の側面で隔てられた２種類のマイクロ流路を形成し、両側の灰色のマイクロ流路に乾燥剤を充填し、中央の白のマイクロ流路に入口(ｉｎ)から液体試料を導入する。流路表面の濡れ性は液体試料を弾く性状にして、かつ流路間の溝を一定以下の細い幅に設計しておくことで、その細い溝が液体に対してバルブ(閉)として機能する。そのため、液体試料は液体の状態では細い溝を通過できず、液体試料中の溶媒蒸気だけが、細い溝を介して乾燥剤を充填したマイクロ流路へと自発的に移動し、その結果、液体試料が濃縮される。
液体試料として水、リン酸緩衝液、汗液を使用し、適切な流量で本発明の濃縮装置に導入すると、乾燥剤を使用しない場合よりも高い濃縮率を得ることができることを、以下の実施例で示す。
図１では、黒四角で示す細い溝が形成された流路の側面で隔てられた２種類のマイクロ流路を形成し、両側の灰色のマイクロ流路に乾燥剤を充填し、中央の白のマイクロ流路に入口(ｉｎ)から液体試料を導入する。流路表面の濡れ性は液体試料を弾く性状にして、かつ流路間の溝を一定以下の細い幅に設計しておくことで、その細い溝が液体に対してバルブ(閉)として機能する。そのため、液体試料は液体の状態では細い溝を通過できず、液体試料中の溶媒蒸気だけが、細い溝を介して乾燥剤を充填したマイクロ流路へと自発的に移動し、その結果、液体試料が濃縮される。
液体試料として水、リン酸緩衝液、汗液を使用し、適切な流量で本発明の濃縮装置に導入すると、乾燥剤を使用しない場合よりも高い濃縮率を得ることができることを、以下の実施例で示す。
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
厚さ５ｍｍのシリコーンゴム(ポリジメチルシロキサン、Silpot184、ダウ東レ製)を基板とし、ソフトリソグラフィにより、深さ１３０μｍ、幅１ｍｍ、長さ３ｃｍおよび深さ１３０μｍ、幅０.５ｍｍ、長さ３ｃｍの２つのマイクロ流路を作製し、その側面に溝の幅が４０μｍで、ピッチが１００μｍ、深さ１３０μｍの細い溝を形成した。その後、酸素プラズマにより、シリコーンゴムの平板に、上記で作製した構造を接合した。この側面により左右に隔てられた２つのマイクロ流路の一方のマイクロ流路に、エタノールに懸濁した直径４５〜９０μｍのシリカゲル粒子を充填した。その後、エタノールを取り除くため、１２０℃に設定したオーブン中で１０分間加熱した後、オーブンから取り出し、室温下で自然冷却して、実施例１の濃縮装置を作製した。
実施例１で作製した濃縮装置を使用して、以下の手順で液体試料の濃縮実験を行なった。
はじめに、テフロン(登録商標)チューブ(内径０.８ｍｍ、外径１.４ｍｍ)を用いて、装置の入口とシリンジを接続した。つづいて、シリンジポンプ(KD Scientific製)を用いて、室温において、液体試料１.ウラニンを添加したリン酸緩衝液(ウラニン濃度５μｇ／ｍｌ)、液体試料２.ウラニンを添加した人工汗液(ウラニン濃度５μｇ／ｍｌ)のそれぞれを一定流量(０.０１〜０.２４ｍｌ／ｈ)でマイクロ流路に導入した。ウラニンは汗中成分のモデルとして用い、人工汗液として「人工汗液(酸性)(林純薬工業)」を用いた。マイクロ流路に導入した液体試料を出口から回収した。流量０.０６ｍｌ／ｈでマイクロ流路に導入した場合、流路中の滞留時間は、２分であり、流量０.０１ｍｌ／ｈ、０.２４ｍｌ／ｈでは、滞留時間は、それぞれ１０分、０.５分となった。
はじめに、テフロン(登録商標)チューブ(内径０.８ｍｍ、外径１.４ｍｍ)を用いて、装置の入口とシリンジを接続した。つづいて、シリンジポンプ(KD Scientific製)を用いて、室温において、液体試料１.ウラニンを添加したリン酸緩衝液(ウラニン濃度５μｇ／ｍｌ)、液体試料２.ウラニンを添加した人工汗液(ウラニン濃度５μｇ／ｍｌ)のそれぞれを一定流量(０.０１〜０.２４ｍｌ／ｈ)でマイクロ流路に導入した。ウラニンは汗中成分のモデルとして用い、人工汗液として「人工汗液(酸性)(林純薬工業)」を用いた。マイクロ流路に導入した液体試料を出口から回収した。流量０.０６ｍｌ／ｈでマイクロ流路に導入した場合、流路中の滞留時間は、２分であり、流量０.０１ｍｌ／ｈ、０.２４ｍｌ／ｈでは、滞留時間は、それぞれ１０分、０.５分となった。
回収した液体試料中のウラニンの濃度を、分光光度計(NanoDrop One ThermoSccientific製)を用いて４８８ｎｍで測定した。
次に、濃縮効率に対する温度の影響を調べるため、室温に代えて、以上の操作を８０℃に設定したホットプレート上で行ない、液体試料１.の濃縮実験を行った。全ての実験において、シリカゲルを充填していない濃縮装置を用いた対照実験を行なった。結果を図２〜４に示す。
次に、濃縮効率に対する温度の影響を調べるため、室温に代えて、以上の操作を８０℃に設定したホットプレート上で行ない、液体試料１.の濃縮実験を行った。全ての実験において、シリカゲルを充填していない濃縮装置を用いた対照実験を行なった。結果を図２〜４に示す。
図２をみると、室温において、本発明の濃縮装置中に適切な滞留時間(本実験では２分)で、液体試料１のウラニン濃度５μｇ／ｍｌのリン酸緩衝液を流通させることで、乾燥剤であるシリカゲルを充填しない場合より、乾燥剤を用いることにより、液体試料の高い濃縮率が得られることがわかる。
次に、室温ではなく。装置を８０℃に加熱した場合の結果が図３である。液体試料１のウラニン濃度５μｇ／ｍｌのリン酸緩衝液の、マイクロ流路中の滞留時間が１分以上になると、乾燥剤を充填しない場合より、乾燥剤を用いることにより高い濃縮率を示すこと、および室温よりも８０℃の加熱条件下の方が、高い濃縮率を示すことが確認された。
次に、室温ではなく。装置を８０℃に加熱した場合の結果が図３である。液体試料１のウラニン濃度５μｇ／ｍｌのリン酸緩衝液の、マイクロ流路中の滞留時間が１分以上になると、乾燥剤を充填しない場合より、乾燥剤を用いることにより高い濃縮率を示すこと、および室温よりも８０℃の加熱条件下の方が、高い濃縮率を示すことが確認された。
また、液体試料２のウラニン濃度５μｇ／ｍｌの人口汗液を用いる実験では、室温での滞留時間２分の条件において、リン酸緩衝液を用いた場合と同様に、乾燥剤を充填しない場合より、乾燥剤を用いることにより高い濃縮率を示すことが確認された。
本発明の濃縮装置によれば、汗、血液、リンパ液等の体液中に含まれる微量成分をその場で簡単に濃縮することができ、体液中の微量成分が濃縮されて分析精度が向上するため、医療等の分野において特に有用である。
Claims (8)
- 液体試料を濃縮する濃縮装置であって、基体上に形成された液体試料の流路と、前記流路を構成する側面の一部または全部に、前記流路から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とするための溝または細孔が形成され、前記溝または細孔が形成された流路の側面を介して設けられる気体吸着剤の保持部を備えることを特徴とする濃縮装置。
- 前記液体試料の流路内壁の撥水性の調整と、前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさの調整により、前記溝または細孔から気体成分のみを通過可能とし液体成分を通過不能とする、請求項１に記載の濃縮装置。
- 前記気体成分が水蒸気で、気体吸着剤が乾燥剤である、請求項１または２に記載の濃縮装置。
- 前記流路が、液体試料を導入する入口と濃縮された液体試料を排出する出口を備える、請求項１ないし３のいずれかに記載の濃縮装置。
- 前記流路の側面に形成された溝または細孔の大きさが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲である、請求項１ないし４のいずれかに記載の濃縮装置。
- 前記液体試料の流路が、幅が数１００ｎｍ〜数ｍｍ、深さが数１００ｎｍ〜数ｍｍの範囲のマイクロ流路である、請求項１ないし５のいずれかに記載の濃縮装置。
- 前記液体試料が体液であり体表面に設置して用いる、体液を濃縮するための、請求項１ないし６のいずれかに記載の濃縮装置。
- 前記体表面から排出される体液の圧力と流路の毛細管力により、体液が流路を流通しながら濃縮される、請求項７に記載の濃縮装置。
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2019
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