JP2021027841A - 細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リガンド、例えば、可溶性リガンドを認識することができるキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞に関する。
キメラ抗原受容体(CAR)
若干の免疫治療剤が、治療用モノクローナル抗体(mAb)、二重特異性T細胞エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体(CAR)を含め、がん処置での使用について記載されている。
がんの発生は、まず体細胞が起因事象(すなわち、環境損傷)を起こし、次いで、第2の事象または促進事象を起こす、多段階のプロセスとして規定されている。腫瘍微小環境は、この新生物プロセスの第2の部分に関与する欠くことのできないものである。
がんは特異性を喪失させ得るため、がんを単一抗原の存在によって効果的に説明することは比較的稀である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
第1のキメラ抗原受容体(CAR)および第2のCARを含む細胞であって、ここで、前記第1および第2のCARは、同じリガンド上の異なるエピトープに結合する、細胞。
(項目2)
前記リガンドが、可溶性リガンドである、項目1に記載の細胞。
(項目3)
前記リガンドが、サイトカイン、ケモカインまたは代謝産物である、項目2に記載の細胞。
(項目4)
各CARが、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;および
(iii)膜貫通ドメイン
を含み、ここで、前記第1および第2のCARのスペーサーは異なる、前述のいずれかの項目に記載の細胞。
(項目5)
各CARが、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;および
(iii)膜貫通ドメイン
を含み、ここで、前記第1および/または第2のCARのスペーサーは、三量体または多価である、前述のいずれかの項目に記載の細胞。
(項目6)
細胞表面抗原に結合する第3のCARを含む、前述のいずれかの項目に記載の細胞。
(項目7)
前記第1および/または第2ならびに第3のCARが、それぞれ、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)膜貫通ドメイン;および
(iii)エンドドメイン
を含み、ここで、前記リガンドが前記第1および第2のCARに結合し、かつ細胞表面抗原が前記第3のCARに結合したとき、細胞の活性化が生じるように、前記第3のCARのエンドドメインと前記第1および/または第2のCARのエンドドメインは、相補的である、項目6に記載の細胞。
(項目8)
前記第3のCARが、CD3ゼータエンドドメインを含み、前記第1および/または第2のCARが、CD28エンドドメインおよびOX40または41BBエンドドメインを含む、項目7に記載の細胞。
(項目9)
前記第3のCARが、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合し、前記第1および第2のCARが、前立腺特異的抗原(PSA)に結合する、項目6〜8のいずれかに記載の細胞。
(項目10)
前記第1および第2のCARが前記リガンドに結合したとき、前記細胞表面抗原に結合する前記第3のCARによって引き起こされる細胞の活性化が阻害されるように、前記第1および/または第2のCARが、阻害性エンドドメインを含む、項目6に記載の細胞。
(項目11)
前記第1のCARが、2つの抗原結合ドメインを含み、1つが前記可溶性リガンドに結合し、1つが細胞表面抗原に結合する、項目2に記載の細胞。
(項目12)
前記第1および第2のCARが、前記可溶性リガンドに結合したとき、前記細胞表面抗原に結合する前記第1のCARによって引き起こされる細胞の活性化が阻害されるように、前記第2のCARが、阻害性エンドドメインを含む、項目1〜5のいずれかに記載の細胞。
(項目13)
前記阻害性エンドドメインが、PTPN6または免疫受容体チロシンベース阻害性モチーフ(ITIM)の触媒ドメインであるかまたはそれを含む、項目10または12に記載の細胞。
(項目14)
前記第1および第2のCARが、IL−6に結合する、項目10〜13のいずれかに記載の細胞。
(項目15)
前記第1および/または第2のCARが、阻害性エンドドメインを含み、
前記リガンドの非存在下では、前記細胞表面抗原に結合する前記第3のCARによって引き起こされる細胞の活性化が阻害され;
リガンドの存在下では、前記第1および第2のCARは凝集して前記第3のCARから分離し、前記第3のCARが前記細胞表面抗原に結合したとき、シグナル伝達が生じ得る、項目6に記載の細胞。
(項目16)
前記阻害性エンドドメインが、CD45またはCD148のエンドドメインであるかまたはそれを含む、項目15に記載の細胞。
(項目17)
前記第1のCARが、機能性エンドドメインを欠き、前記第2のCARが、単量体であって機能性エンドドメインを含み、その結果、前記可溶性リガンドの結合が、前記第1のCARと第2のCARとの共局在を引き起こし、前記第1のCARが前記細胞表面抗原に結合したとき、T細胞シグナル伝達を生じさせる、項目11に記載の細胞。
(項目18)
前記第2のCARが、単量体のスペーサーを含む、項目17に記載の細胞。
(項目19)
前記単量体のスペーサーが、CD22由来の1つまたはそれを超えるIgドメインを含む、項目18に記載の細胞。
(項目20)
前記第2のCAR上の機能性エンドドメインが、前記CD3−ゼータエンドドメインを含む、項目17〜19のいずれかに記載の細胞。
(項目21)
項目1から20のいずれかにおいて規定されたような第1のCARをコードする第1の核酸配列;および項目1から20のいずれかにおいて規定されたような第2のCARをコードする第2の核酸配列を含む、核酸構築物。
(項目22)
以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−エンド2
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、前記第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、前記第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する項目21に記載の核酸構築物であって、その核酸構築物は、T細胞において発現されたとき、前記第1のCARおよび前記第2のCARが該T細胞表面に共発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする、
項目21に記載の核酸構築物。
(項目23)
coexprが、自己切断性ペプチドを含む配列をコードする、項目22に記載の核酸構築物。
(項目24)
相同組換えを回避するために、代替的コドンが、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で使用される、項目22または23に記載の核酸構築物。
(項目25)
項目6〜10、15および16のいずれかにおいて規定されたような第3のCARをコードする核酸配列も含む、項目21〜24のいずれかに記載の核酸構築物。
(項目26)
項目21〜25のいずれかに記載の核酸構築物を含む、ベクター。
(項目27)
項目26に記載の、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
(項目28)
i)項目1〜5のいずれかにおいて規定されたような第1のCARをコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)項目1〜5のいずれかにおいて規定されたような第2のCARをコードする核酸配列を含むベクター
を含む、キット。
(項目29)
項目6において規定されたような第3のCARをコードする核酸配列を含むベクターも含む、項目28に記載のキット。
(項目30)
項目1から20のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目21〜25のいずれかに記載の核酸構築物;項目26もしくは27に記載のベクター;または項目28もしくは29に記載のベクターのキットを細胞に導入する工程を含む、方法。
(項目31)
前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、項目30に記載の方法。
(項目32)
項目1から20のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
(項目33)
項目32に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および/または予防するための方法。
(項目34)
以下の工程:
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)項目21〜25のいずれかに記載の核酸構築物;項目26もしくは27に記載のベクター;または項目28もしくは29に記載のベクターのキットでの該細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)該被験体に(ii)からの該細胞を投与すること
を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記試料が、T細胞含有試料である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記疾患が、がんである、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
疾患の処置および/または予防において使用するための項目32に記載の医薬組成物。
(項目38)
疾患を処置および/または予防するための医薬の製造における項目1から20のいずれかに記載の細胞の使用。
本発明者らは、2つのCAR(各々が同じ可溶性リガンド上のエピトープを認識する)を含む細胞を使用することによるCARアプローチを用いて可溶性リガンドを標的にすることが可能であることを見出した。
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;および
(iii)膜貫通ドメイン
を含み得る。
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)膜貫通ドメイン;および
(iii)エンドドメイン
を含み、リガンドが第1および第2のCARに結合し、かつ細胞表面抗原が第3のCARに結合したとき、細胞の活性化が生じるように、第3のCARのエンドドメインと第1および/または第2のCARのエンドドメインは、相補的である。
リガンドの非存在下では、細胞表面抗原に結合する第3のCARによって引き起こされる細胞の活性化が阻害され;
リガンドの存在下では、第1および第2のCARが凝集して第3のCARから分離し、その結果、第3のCARが細胞表面抗原に結合したとき、シグナル伝達が生じ得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−エンド2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
その核酸構築物は、T細胞において発現されるとき、第1のCARおよび第2のCARがT細胞表面に共発現されるように切断部位で切断されるポリペプチドをコードする)
を有し得る。
i)上で規定されたような第1のCARをコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)上で規定されたような第2のCARをコードする核酸配列を含むベクター
を含むキットを提供する。
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)本発明の第2の態様に記載の核酸構築物;本発明の第3の態様に記載のベクター;または本発明の第4の態様に記載のベクターのキットでの細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)その被験体に(ii)からの細胞を投与すること
を含み得る。
キメラ抗原受容体(CAR)
古典的CARは、細胞外抗原認識ドメイン(バインダー)を細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)に結び付けるキメラI型膜貫通タンパク質である。バインダーは、典型的にはモノクローナル抗体(mAb)から誘導された1本鎖可変フラグメント(scFV)であるが、抗体様抗原結合部位またはリガンドベースの抗原結合部位を含む他のフォーマットに基づくことも可能である。膜貫通ドメインは、細胞膜にタンパク質をつなぎ止め、スペーサーをエンドドメインに結び付ける。
抗原結合ドメインは、抗原を認識するCARの一部である。
用語「可溶性リガンド」は、細胞の一部ではないかまたは細胞に付着しておらず、細胞外空間で、例えば、目的の組織の体液中で自由に動く、リガンドまたは抗原を表すために使用される。可溶性リガンドは、個体の血清、血漿または他の体液中において無細胞の状態で存在し得る。
可溶性リガンドは、TGFβであり得る。
可溶性リガンドは、前立腺特異的抗原(PSA)であり得る。
可溶性リガンドは、CEAであり得る。
血管内皮成長因子(VEGF)は、細胞によって産生される、血管発生および血管新生を刺激するシグナルタンパク質である。血管内皮成長因子は、血液循環が不十分であるとき、組織への酸素供給を回復させる系の一部である。VEGFの血清濃度は、気管支喘息および真性糖尿病において高い。VEGFの通常の機能は、胚発生中に新しい血管を作ること、損傷後に新しい血管を作ること、運動後に筋肉を作ること、および遮断された脈管を迂回する新しい脈管(側副血行路)を作ることである。
用語「膜結合型リガンド」は、細胞の一部であるかまたは細胞に付着しているリガンドまたは抗原を表すために使用される。このリガンドは、標的細胞の表面に発現されていることがある。このリガンドは、例えば、膜貫通タンパク質であり得る。
本発明のCARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと連結し、抗原結合ドメインをエンドドメインと空間的に分離する、スペーサー配列を含み得る。フレキシブルスペーサーは、抗原結合ドメインが、抗原結合を可能にする種々の方向に向くことを可能にする。
本発明の細胞の第1および/または第2のCARは、コイルドコイルスペーサードメインを含み得る。
キネシンモータータンパク質:平行ホモ二量体(配列番号8)
配列番号21
膜貫通ドメインは、膜にまたがるCARの配列である。膜貫通ドメインは、疎水性アルファヘリックスを含み得る。膜貫通ドメインは、良好な受容体安定性をもたらすCD28に由来し得る。
本発明のCARはシグナルペプチドを含み得、その結果、それらがT細胞などの細胞において発現されるとき、新生タンパク質を小胞体、それに続いて細胞表面へと指向させ、そこで発現される。
エンドドメインは、膜の細胞内の側に位置する古典的CARの一部である。
上記で規定された第1および第2のCARに加えて、本発明の細胞は、第3のCARおよび必要に応じてさらなるCAR(第4、第5、第6など)を含み得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−エンド2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1−coexpr1−AbB2−スペーサー2−TM2−エンド2−coexpr2−AbB3−スペーサー3−TM3−エンド3
を有し得る。
sppの中の反復配列および細菌の配列(上記のようなDonnellyら(2001))において見られる。切断部位は、これらの2A様配列のうちの1つ、例えば:
本発明の1つの実施形態において、T細胞を刺激するエンドドメインは、可溶性リガンドを認識する第1および第2のCARと、細胞表面抗原を認識する第3のCARとの間で「分割」されている(図9を参照のこと)。
本発明の第2の実施形態では、第1および第2のCARによるリガンドのライゲーションが、第3のCARの阻害を引き起こす。リガンド(例えば、可溶性リガンド)の非存在下において細胞表面抗原に第3のCARが結合すると、細胞の活性化がもたらされる。対照的に、リガンド(例えば、可溶性リガンド)の存在下において細胞表面抗原に第3のCARが結合すると、細胞の活性化はもたらされないか、または細胞の活性化が低下する(図10を参照のこと)。
配列番号46−PTPN6の配列
本発明の第3の実施形態では、第1のCARは、2つの抗原結合ドメインを含み、そのうちの1つは可溶性リガンドに結合し;もう1つは細胞表面抗原に結合する。この結合ドメインのタンデム配置(TanCARシステム)は、図11に模式的に図示されている。
本発明の第4の実施形態では、細胞表面抗原に結合する第3のCARは、活性化エンドドメインを含み、第1および/または第2のCARは、「ライゲーション−オフ」阻害性エンドドメインを含む(図12を参照のこと)。
本発明の第5の実施形態では、第1のCARは、2つの抗原結合ドメインを含み、そのうちの1つは可溶性リガンドに結合し;もう1つは細胞表面抗原に結合する。この結合ドメインのタンデム配置(TanCARシステム)は、上に記載された本発明の第3の(thirs)実施形態と類似している。
本発明は、本発明の第1の態様に記載の第1および第2のCARをコードする1つまたはそれを超える核酸配列を含むベクターまたはベクターのキットも提供する。そのようなベクターは、本発明の第1の態様に記載の第1および第2のCARを発現するようにそ(れら)の核酸配列を宿主細胞に導入するために使用され得る。
本発明は、第1のキメラ抗原受容体(CAR)および第2のCARを含む細胞を提供し、その第1および第2のCARは、同じリガンド上の異なるエピトープに結合する。
子の存在により他のT細胞からは区別され得る。FOXP3遺伝子の変異は、調節性T細胞の発達を防止し得るため、致命的な自己免疫疾患IPEXが引き起こされ得る。
(i)被験体または上に列挙された他の起源からのTまたはNK細胞含有試料の単離;および
(ii)第1および第2のCARをコードする1つまたはそれを超える核酸配列によるTまたはNK細胞の形質導入またはトランスフェクション
によって作製され得る。
本発明はまた、本発明の第1の実施態様による複数の細胞を含む医薬組成物に関する。
本発明は、疾患を処置および/または予防するための方法を提供し、その方法は、本発明の細胞(例えば、上に記載されたような医薬組成物中の本発明の細胞)を被験体に投与する工程を含む。
(i)TまたはNK細胞含有試料を単離する工程;
(ii)そのような細胞に、本発明によって提供される核酸配列もしくはベクターを形質導入するか、またはそのような細胞を、本発明によって提供される核酸配列もしくはベクターでトランスフェクトする工程;
(iii)被験体に(ii)からの細胞を投与する工程
を含み得る。
通常、CARは、単量体の可溶性リガンドで活性化されない。なぜなら、そのリガンドは、会合した受容体の分離を引き起こさずに、受容体に結合するだけであるからである(図1)。可溶性リガンドに受容体を凝集させるために、2つの非競合的エピトープに結合する少なくとも2つのCARを有することが必要である(図2)。CARは、典型的にはホモ二量体であるが、三量体または多価の受容体が、改善された成績を示し得る(図3)。
i)aCD19−CD8STK−TCRz−2A−R12−IgGFc−CD148または
ii)aCD19−CD8STK−TCRz−2A−R12−IgGFc−CD148およびR11−IgMFc−CD148
を発現するベクターを形質導入し、トランスフェクトされていないSupT1標的細胞またはCD19を発現しているSupT1標的細胞に曝露した。種々の濃度の可溶性ROR−1上清とともに、4:1の標的対エフェクター比で共培養を行った。
i)A5−D11(aPSA−A5−CD8STK−CD28TM−z_aPSA−D11−HL−ヒンジ−CD28tmZ)または
ii)D11−A5(aPSA−D11−CD8STK−CD28TM−z_aPSA−A5−HL−ヒンジ−CD28tmZ)
を発現するベクターを形質導入し、次いで、300pg/mLのPSAの存在下においてインキュベートして、その2CARシステムの構築物内のPSA抗原結合ドメインが、凝集およびその後のCARの活性化を誘導するかを判定した。グラフ(図15)は、A5−D11構築物とD11−A5構築物の両方が、BW5 T細胞に有意なレベルのIL−2を分泌させたことを示しており、T細胞の活性化が示唆される。
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