JP2021001226A - エボラ糖タンパク質に結合する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年10月3日に出願された米国仮出願第62/059,746号の優先権の利益を主張する。この仮出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
この出願は、National Institute of General Medical Sciencesによって付与された助成金第6922267号およびNational Institute of Allergy and Infectious Diseasesによって付与された助成金第6930370号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
(a)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9;
(b)配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6;ならびに
(c)配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1
からなる群より選択される、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が、本明細書で提供される。
(a)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9、ならびに配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6、ならびに任意選択で配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1;
(b)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9、ならびに配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1、ならびに任意選択で配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6;ならびに
(c)配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1、ならびに任意選択で配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6、ならびに任意選択で配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9
からなる群より選択される、医薬組成物が、本明細書で提供される。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号96に記載の重鎖可変領域由来の44H、48H、70H、72H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、重鎖の残部はヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖であって、軽鎖の残部はヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号74、75、および76に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号94に記載の重鎖可変領域由来の49H、50H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号80、81、および82に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号95に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、45L、70L、71L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号45、46、および47に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号48、50、および51に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)それぞれ配列番号15および17;
(b)それぞれ配列番号32および37;ならびに
(c)それぞれ配列番号39および14
からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
モノクローナル抗体が、中和抗体であり、ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号97に記載の軽鎖可変領域由来の43L、87L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号97に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、70L、72L、73L、87L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号74、75、および76に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号80、81、および82に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号95に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、45L、70L、71L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号96に記載の重鎖可変領域由来の44H、48H、70H、72H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号97に記載の軽鎖可変領域由来の43L、87L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号96に記載の重鎖可変領域由来の44H、48H、70H、72H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号97に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、70L、72L、73L、87L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号96に記載の重鎖可変領域由来の44H、48H、70H、72H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
b)それぞれ配列番号87、90、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号97に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、52L、70L、72L、73L、87L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に結合すること;
(b)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープ(conformational epitope)に結合すること;
(c)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域V505〜C511内に結合すること;
(d)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域N550〜E564内に結合すること;
(e)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域T270〜P279内に結合すること;
(f)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域Y394〜R404内に結合すること;および
(g)抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)などの免疫要素と関連(engage)すること
の少なくとも1つ(またはそれより多く)を表す、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)配列番号15および17;
(b)配列番号32および37;
(c)配列番号39および14;
(d)配列番号11および37;
(e)配列番号13および14;
(f)配列番号13および42;
(g)配列番号13および43;
(h)配列番号39および42;
(i)配列番号39および43;ならびに
(j)配列番号39および44
からなる群より選択される可変重鎖および可変軽鎖を含む、エボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に結合すること;
(b)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合すること;
(c)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域V505〜C511内に結合すること;
(d)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域N550〜E564内に結合すること;および
(e)抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)などの免疫要素と関連すること
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを表す、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に結合すること;
(b)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合すること;
(c)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域T270〜P279内に結合すること;
(d)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域Y394〜R409内に結合すること;および
(e)抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)などの免疫要素と関連すること
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを表す、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に結合すること;
(b)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合すること;
(c)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域V505〜C511内に結合すること;
(d)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域N550〜E564内に結合すること;および
(e)抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)などの免疫要素と関連すること
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを表す、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
(項目1)
エボラウイルス糖タンパク質に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の組合せ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記モノクローナル抗体の組合せが、
(a)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9、ならびに配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6、ならびに任意選択で配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1;
(b)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9、ならびに配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1、ならびに任意選択で配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6;ならびに
(b)配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1、ならびに任意選択で配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6、ならびに任意選択で配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9
からなる群より選択される、医薬組成物。
(項目2)
モノクローナル抗体4G7.9、2G4.6および13C6.1を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、前記モノクローナル抗体が、
(a)配列番号39および14に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体4G7.9;
(b)配列番号32および37に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体2G4.6;ならびに
(c)配列番号15および17に記載の可変重鎖および可変軽鎖を含むモノクローナル抗体13C6.1
からなる群より選択される、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目4)
4G7.9を含む、項目3に記載のモノクローナル抗体。
(項目5)
2G4.6を含む、項目3に記載のモノクローナル抗体。
(項目6)
13C6.1を含む、項目3に記載のモノクローナル抗体。
(項目7)
(a)それぞれ配列番号83、84、および85に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号96に記載の重鎖可変領域由来の44H、48H、70H、72H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、前記重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
(b)それぞれ配列番号87、88、および89に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖であって、前記軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目8)
(a)それぞれ配列番号74、75、および76に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号94に記載の重鎖可変領域由来の49H、50H、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む重鎖であって、前記重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
(b)それぞれ配列番号80、81、および82に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列と、配列番号95に記載の軽鎖可変領域由来の3L、43L、45L、70L、71L、100L、またはそれらの組合せ(Kabatの番号付けの慣例)からなる群より選択される可変領域のフレームワーク残基とを含む軽鎖であって、前記軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目9)
(a)それぞれ配列番号45、46、および47に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖であって、前記重鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、重鎖;ならびに
(b)それぞれ配列番号48、50、および51に記載のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖であって、前記軽鎖の残部がヒト免疫グロブリン由来である、軽鎖
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目10)
エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、
(a)それぞれ配列番号15および17;
(b)それぞれ配列番号32および37;ならびに
(c)それぞれ配列番号39および14
からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
前記モノクローナル抗体が、中和抗体であり、ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目11)
エボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合し、エボラウイルス糖タンパク質への結合に関して、13C6.1、2G4.6、および4G7.9からなる群より選択されるモノクローナル抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、前記モノクローナル抗体が、以下の特性:
(a)ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に結合すること;
(b)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合すること;
(c)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域V505〜C511内に結合すること;
(d)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域N550〜E564内に結合すること;
(e)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域T270〜P279内に結合すること;
(f)エボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)の領域Y394〜R404内に結合すること;および
(g)抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)などの免疫要素と関連すること
の少なくとも1つを表す、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目12)
V505〜C511およびN550〜E564にわたるエボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合する、項目11に記載のモノクローナル抗体。
(項目13)
T270〜P279およびY394〜R409にわたるエボラウイルス糖タンパク質(配列番号91)上のコンフォメーショナルエピトープに結合する、項目11に記載のモノクローナル抗体。
(項目14)
(a)配列番号15および17;
(b)配列番号32および37;
(c)配列番号39および14;
(d)配列番号11および37;
(e)配列番号13および14;
(f)配列番号13および42;
(g)配列番号13および43;
(h)配列番号39および42;
(i)配列番号39および43;ならびに
(j)配列番号39および44
からなる群より選択される可変重鎖および可変軽鎖を含む、エボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目15)
ザイールエボラウイルスに対する中和活性を有する、前記項目のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
(項目16)
ELISAで測定した場合、200pMまたはそれ未満のEC50でエボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する、前記項目のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目17)
前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgE抗体からなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
(項目18)
前記抗体が、IgG1抗体である、項目16に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目19)
項目3から18のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目20)
項目3から18のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目21)
エボラウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の項目1、2、19、または20のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目22)
治療剤を投与することをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記治療剤が、インターフェロンアルファである、項目21に記載の方法。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に他の規定がない限り、以下に記載された通りに定義される。
Protocols in Methods in Molecular Biology、66巻、G. E. Morris編(1996年)を参照)。
Amino Acids, Peptides and Proteins、VII巻(Weinstein編、1983年)を参照されたい。数種のペプチド骨格改変が公知であり、これらとしては、ψ[CH2S]、ψ[CH2NH]、ψ[CSNH2]、ψ[NHCO]、ψ[COCH2]およびψ[(E)または(Z)CH=CH]が挙げられる。上記で使用された学術名は、上記のSpatolaが提唱するものに従っている。この文脈において、ψは、アミド結合の非存在を示す。アミド基を置き換える構造は、括弧内に特定される。
本発明は、エボラウイルスGPと結合する抗体、例えばモノクローナル抗体を包含する。例示的なエボラウイルスGPと結合するモノクローナル抗体は、マウスモノクローナル抗体13C6、6D8、および13F6(例えばUS6,630,144およびUS7,335,356で開示されている)、およびマウスモノクローナル抗体1H3、2G4、および4G7(例えばUS8,513,391で開示されている)をベースとしたCDRまたは最適化されたCDRを含む、最適化されたモノクローナル抗体である。本明細書において、
(a)それぞれ配列番号15および17;
(b)それぞれ配列番号15および18;
(c)それぞれ配列番号16および17;
(d)それぞれ配列番号16および18;
(e)それぞれ配列番号19および20;
(f)それぞれ配列番号19および21;
(g)それぞれ配列番号22および23;
(h)それぞれ配列番号22および24;
(i)それぞれ配列番号9および10;
(j)それぞれ配列番号9および27;
(k)それぞれ配列番号9および28;
(l)それぞれ配列番号9および29;
(m)それぞれ配列番号9および30;
(n)それぞれ配列番号9および31;
(o)それぞれ配列番号25および10;
(p)それぞれ配列番号25および27;
(q)それぞれ配列番号25および28;
(r)それぞれ配列番号25および29;
(s)それぞれ配列番号25および30;
(t)それぞれ配列番号25および31;
(u)それぞれ配列番号26および10;
(v)それぞれ配列番号26および27;
(w)それぞれ配列番号26および28;
(x)それぞれ配列番号26および29;
(y)それぞれ配列番号26および30;
(z)それぞれ配列番号26および31;
(aa)それぞれ配列番号11および12;
(bb)それぞれ配列番号11および36;
(cc)それぞれ配列番号11および37;
(dd)それぞれ配列番号32および12;
(ee)それぞれ配列番号32および36;
(ff)それぞれ配列番号32および37;
(gg)それぞれ配列番号33および12;
(hh)それぞれ配列番号33および36;
(ii)それぞれ配列番号33および37;
(jj)それぞれ配列番号34および12;
(kk)それぞれ配列番号34および36;
(ll)それぞれ配列番号34および37;
(mm)それぞれ配列番号35および12;
(nn)それぞれ配列番号35および36;
(oo)それぞれ配列番号35および37;
(pp)それぞれ配列番号13および14;
(qq)それぞれ配列番号13および42;
(rr)それぞれ配列番号13および43;
(ss)それぞれ配列番号13および44;
(tt)それぞれ配列番号38および14;
(uu)それぞれ配列番号38および42;
(vv)それぞれ配列番号38および43;
(ww)それぞれ配列番号38および44;
(xx)それぞれ配列番号39および14;
(yy)それぞれ配列番号39および42;
(zz)それぞれ配列番号39および43;
(aaa)それぞれ配列番号39および44;
(bbb)それぞれ配列番号40および14;
(ccc)それぞれ配列番号40および42;
(ddd)それぞれ配列番号40および43;
(eee)それぞれ配列番号40および44;
(fff)それぞれ配列番号41および14;
(ggg)それぞれ配列番号41および42;
(hhh)それぞれ配列番号41および43;ならびに
(iii)それぞれ配列番号41および44
を含む重鎖および軽鎖可変配列を含む(表1および2でさらに記載される)、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が提供される。
vivoで成長させてもよい。サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、例えば、プロテインA−セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地、腹水、または血清から分離することができる。
Res.、21巻:2265〜2266頁(1993年))も、使用することができる。
J.ら(1993年)International Immunology 5巻:647〜656頁;Tuaillonら(1993年)Proc. Natl. Acad. Sci USA 90巻:3720〜3724頁;Choiら(1993年)Nature Genetics 4巻:117〜123頁;Chen, J.ら(1993年)EMBO J. 12巻:821〜830頁; Tuaillonら(1994年)J. Immunol. 152巻:2912〜2920頁;Lonbergら、(1994年)Nature 368巻(6474号):856〜859頁;Lonberg, N.(1994年)Handbook of Experimental Pharmacology 113巻:49〜101頁;Taylor, L.ら(1994年)International Immunology 6巻:579〜591頁;Lonberg, N.およびHuszar, D.(1995年)Intern. Rev. Immunol. 13巻:65〜93頁;Harding, F.およびLonberg, N.(1995年)Ann. N.Y. Acad. Sci 764巻:536〜546頁;Fishwild, D.ら(1996年)Nature Biotechnology 14巻:845〜851頁で詳細に説明されている。さらに、全てLonbergおよびKayならびにGenPharm Internationalの、米国特許第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,789,650号;同第5,877,397号;同第5,661,016号;同第5,814,318号;同第5,874,299号;および同第5,770,429号;Suraniらの米国特許第5,545,807号;1998年6月11日に公開された国際公開WO98/24884号;1994年11月10日に公開されたWO94/25585号;1993年6月24日に公開されたWO93/1227号;1992年12月23日に公開されたWO92/22645号;1992年3月19日に公開されたWO92/03918号を参照されたい。
用語「ヒト化抗体」は、実質的にヒト抗体鎖(アクセプター免疫グロブリンまたは抗体と称される)由来の可変領域のフレームワーク残基を含む少なくとも1つの鎖および実質的にマウス抗体(ドナー免疫グロブリンまたは抗体と称される)由来の少なくとも1つの相補性決定領域を含む抗体を指す。Queenら、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 86巻:10029〜10033頁(1989年)、米国特許第5,530,101号、米国特許第5,585,089号、米国特許第5,693,761号、米国特許第5,693,762号、Selickら、WO90/07861、およびWinter、米国特許第5,225,539号(あらゆる目的のために参照によりそれら全体が開示に組み入れられる)を参照されたい。定常領域も、存在する場合、実質的にまたは全体的にヒト免疫グロブリン由来である。
(1)抗原と直接非共有結合するか、
(2)CDR領域と隣接するか、
(3)別の方法でCDR領域と相互作用するか(例えば、コンピューターモデリングによって決定した場合、CDR領域の約3〜6オングストローム以内である)、または
(4)VL−VHの界面に関与している
と合理的に予測される場合、そのアミノ酸で置換すべきである。
エボラウイルスGPに対する完全ヒト抗体を生成するために、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックまたは染色体導入されたマウス(例えば、HCo12、HCo7またはKMマウス)は、例えば、Lonbergら(1994年)Nature
368巻(6474号):856〜859頁;Fishwildら(1996年)Nature Biotechnology 14巻:845〜851頁およびWO98/24884で説明されるようにして、エボラウイルスGP抗原および/またはエボラウイルスGPを発現する細胞の精製または富化した調製物で免疫化することができる。本明細書で説明されるように、HuMAbマウスは、免疫原として組換えエボラウイルスGPタンパク質またはエボラウイルスGPを発現する細胞株のいずれかで免疫化される。代替として、マウスは、エボラウイルスGPをコードするDNAで免疫化することができる。好ましくは、マウスは、最初の注入のとき6〜16週齢である。例えば、組換えエボラウイルスGP抗原の精製または富化した調製物(5〜50μg)は、腹腔内によりHuMAbマウスを免疫化するのに使用することができる。
エボラウイルスGPに対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫化されたマウス由来の脾細胞およびリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株などの適切な不死化細胞株に融合させることができる。次いで結果得られたハイブリドーマは、抗原特異的な抗体の産生に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫化されたマウス由来の脾臓リンパ球の単一細胞の懸濁物は、50%PEG(w/v)と共にSP2/0−Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL1580)に融合させることができる。細胞を平底のマイクロタイタープレートでおよそ1×105個で蒔き、それに続いて通常の試薬の他にも10%胎仔クローン血清、5〜10%のオリゲン(origen)ハイブリドーマクローニングファクター(IGEN)および1×HAT(Sigma)を含有する選択培地中で2週間インキュベートすることができる。およそ2週間後、細胞は、HATがHTで置き換えられた培地中で培養することができる。次いで個々のウェルは、ELISAによってヒト抗エボラウイルスGPモノクローナルIgMおよびIgG抗体に関してスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ成長が一旦起これば、培地は、通常10〜14日後に観察してもよい。抗体を分泌するハイブリドーマは、再度平板培養して再度スクリーニングすることができ、それでもなおIgG陽性の場合、抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで安定なサブクローンをin vitroで培養して、特徴付けのために組織培養培地中で抗体を生成させることができる。
本発明の抗体はまた、例えば、当該分野において周知のようにして組換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション方法との組合せを使用して、宿主細胞のトランスフェクトーマで産生することもできる(Morrison, S.(1985年)Science 229巻:1202頁)。
抗体は、6つの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)中に配置されたアミノ酸残基を介して優勢に標的抗原と相互作用する。この理由のために、CDR内のアミノ酸配列は、個々の抗体間で、CDRの外側の配列より多様である。CDR配列はほとんどの抗体−抗原相互作用に関与するため、異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフト化された、特異的な天然に存在する抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特異的な天然に存在する抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である(例えば、Riechmann, L.ら、1998年、Nature 332巻:323〜327頁;Jones, P.ら、1986年、Nature 321巻:522〜525頁;およびQueen, C.ら、1989年、Proc. Natl. Acad.を参照、U.S.A. 86巻:10029〜10033頁を参照)。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系の抗体の遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞系の配列は、B細胞の成熟中のV(D)Jの連結によって形成される完全に組み立てられた可変遺伝子を含まないので、成熟抗体の遺伝子配列とは異なる。生殖細胞系の遺伝子配列はまた、個体における高親和性二次レパートリー抗体の配列とも、可変領域全体にわたり均一に異なっている。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分において比較的低頻度である。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分およびフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分において比較的低頻度である。さらに、多くの体細胞変異は、抗体の結合特性を有意に変更しない。この理由のために、元の抗体の結合特性に類似した結合特性を有する無傷の組換え抗体を再度作製するために特定の抗体のDNA配列全体を得ることは、必ずしも必要ではない(1999年3月12日付けで出願されたPCT/US99/05535を参照)。この目的のためには、典型的にはCDR領域にわたる部分的な重鎖および軽鎖配列で十分である。部分的な配列は、どの生殖細胞系の可変および連結遺伝子セグメントが組み換えられた抗体可変遺伝子に寄与するのかを決定するのに使用される。次いで生殖細胞系の配列は、可変領域の失われた部分を満たすのに使用される。重鎖および軽鎖リーダー配列は、タンパク質成熟中に切断され、最終的な抗体の特性に寄与しない。失われた配列を付加するために、クローニングされたcDNA配列は、ライゲーションまたはPCR増幅によって合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。代替として、短い重複するオリゴヌクレオチドのセットとして可変領域全体を合成して、PCR増幅によって組み合わせることにより、全体的に合成の可変領域クローンを作製することもできる。このプロセスは、特定の制限部位の除去もしくは包含、または特定のコドンの最適化などの一定の利点を有する。
別の実施態様では、本発明の抗エボラウイルスGP抗体の可変領域配列またはその部分は、結合(すなわち、改変されていない抗体と同じエピトープへの)を保持する構造的に関連する抗エボラウイルスGP抗体が作製されるように改変される。
本発明の開示の抗体は、軽鎖または重鎖可変領域のいずれかにおいて1つまたは複数のグリコシル化部位を含有していてもよい。このようなグリコシル化部位は、抗体の免疫原性の増加または変更された抗原結合に起因する抗体のpKの変更を引き起こす可能性がある(Marshallら(1972年)Annu Rev Biochem 41巻:673〜702頁;GalaおよびMorrison(2004年)J Immunol 172巻:5489〜94頁;Wallickら(1988年)J Exp Med 168巻:1099〜109頁;Spiro(2002年)Glycobiology 12巻:43R〜56R;Parekhら(1985年)Nature 316巻:452〜7頁;Mimuraら(2000年)Mol Immunol 37巻:697〜706頁)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含有するモチーフで起こることがすでに公知である。一部の場合において、可変領域のグリコシル化を含有しない抗エボラウイルス抗体を有することが好ましい。これは、可変領域にグリコシル化モチーフを含有しない抗体を選択すること、またはグリコシル化領域内の残基を変異させることのいずれかによって達成することができる。
改変されたグリコシル化プロファイルを有する抗体はまた、PCT公開公報WO06/089231で説明されるようにニワトリの卵で産生させることもできる。代替として、改変されたグリコシル化プロファイルを有する抗体は、植物細胞、例えばLemnaで産生させることもできる。植物系で抗体を産生するための方法は、2006年8月11日に出願されたAlston&Bird LLP代理人の整理番号040989/314911に対応する米国特許出願で開示されている。PCT公開公報WO99/54342は、操作された細胞株で発現される抗体が、抗体のADCC活性の増加をもたらすバイセクト型GlcNac構造の増加を表すように、糖タンパク質を改変するグリコシルトランスフェラーゼ(例えば、β(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII))を発現するように操作された細胞株を説明している(Umanaら(1999年)Nat. Biotech. 17巻:176〜180頁も参照)。代替として、抗体のフコース残基を、フコシダーゼ酵素を使用して切断して除去することができ、例えば、α−L−フコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去する(Tarentinoら(1975年)Biochem. 14巻:5516〜23頁)。
キメラおよびヒト化抗体は、典型的には、組換え発現によって産生される。任意選択で定常領域に連結された、軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクターに挿入する。軽鎖および重鎖は、同一または異なる発現ベクターにおいてクローニングすることができる。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする発現ベクター中の制御配列に作動可能に連結している。発現制御配列としては、これらに限定されないが、プロモーター(例えば、天然において関連するまたは異種プロモーター)、シグナル配列、エンハンサーエレメント、および転写終結配列が挙げられる。真核宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトすることが可能なベクターにおいて、発現制御配列は、好ましくは真核生物プロモーター系である。ベクターが適切な宿主に一旦取り込まれたなら、宿主は、高レベルのヌクレオチド配列発現、ならびに交差反応抗体の収集および精製に好適な条件下で維持される。
Cloning:A Laboratory Manual(Cold Spring
Harbor Press、第2版、1989年)を参照(あらゆる目的のためにその全体が参照により組み入れられる)。哺乳動物細胞を形質転換するのに使用される他の方法としては、ポリブレン、プロトプラスト融合、リポソーム、エレクトロポレーション、およびマイクロインジェクションの使用が挙げられる(一般的に、Sambrookら、上記を参照)。トランスジェニック動物の産生のために、導入遺伝子を受精した卵母細胞にマイクロインジェクションしてもよいし、または胚性幹細胞のゲノムに取り込ませてもよく、このような細胞の核を除核した卵母細胞に移入させてもよい。
また抗体断片も、本発明の範囲内であると予期される。一実施態様では、非ヒトおよび/またはキメラ抗体の断片が提供される。別の実施態様では、ヒト化抗体の断片が提供される。典型的には、これらの断片は、少なくとも107、より典型的には108または109M−1の親和性での抗原への特異的な結合を示す。ヒト化抗体断片は、別々の重鎖、軽鎖、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、およびFvを含む。断片は、組換えDNA技術によって、または無傷の免疫グロブリンの酵素または化学的分離によって産生される。
本明細書に記載の抗体は、エボラウイルス糖タンパク質(GP)への結合に関して、例えば標準的なELISAによって試験することができる。簡単に言えば、マイクロタイタープレートを、PBS中の10〜20μg/mlの精製されたエボラウイルス(すなわち、Ebola Zaire1995のビリオン)でコーティングし、次いでPBS中の5%乾燥脱脂乳でブロックする。洗浄後、0.05mLの精製されたmAbを、抗原を含有するウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgA+IgG+IgM二次抗体およびABTS基質(Kirkegaard and Perry Laboratories)を使用して、結合したmAbを検出した。
ある特定の実施態様では、本発明の抗体は、エボラウイルスGPへの結合に関して、本明細書に記載の特定の抗GP抗体と競合する(例えば、交差競合する)。このような競合する抗体は、標準的なエボラウイルスGP結合アッセイにおいて本明細書に記載のmAbの1つまたは複数のエボラウイルスGPへの結合を競合的に阻害するその能力に基づいて同定することができる。例えば、標準的なELISAアッセイを使用することができ、このようなアッセイにおいて、組換えエボラウイルスGPがプレート上に固定され、抗体の1つが蛍光標識され、標識された抗体の結合を競合的に分離する(compete off)非標識抗体の能力が評価される。加えて、または代替として、交差競合する抗体の能力を評価するために、BIAcore分析を使用することができる。本発明の抗GP抗体のエボラウイルスGPへの結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体がエボラウイルスGPへの結合に関して抗体と競合できることを実証する。
276A巻:361〜423頁、CarterおよびSweet編;Roversiら(2000年)Acta Cryst. D56巻:1313〜1323頁)などのコンピューターソフトウェアを使用して精緻化することができる。
動物モデルは、エボラウイルスGPに対する抗体の治療効能を試験するのに有効である。ある特定の実施態様では、エボラ感染にげっ歯類(すなわち、マウス)を使用することができる。簡単に言えば、成体マウスの50%に致死的な用量のおよそ300倍を腹腔内に接種することにより、マウス適合化エボラウイルス株(例えば、Ebola Zaire1976)でマウスを攻撃する。ある特定の実施態様では、エボラ感染にモルモットを使用することができる。モルモットは、モルモット適合化ウイルスで攻撃される。加えて、ある特定の実施態様では、非ヒト霊長類を、以下の実施例で説明されるように感染の動物モデルとして使用する。全ての動物モデルにおいて、治療効能に関して試験するために、抗体は、感染の24または48時間後に投与することができる。
別の実施態様では、本発明の抗体は、細胞毒素、薬物または放射性同位体などの治療成分に連結される。細胞毒素にコンジュゲートされる場合、これらの抗体コンジュゲートは「免疫毒素」と称される。細胞毒素または細胞傷害性作用物質としては、細胞に有害な(例えば、細胞を殺す)あらゆる薬剤が挙げられる。
ある特定の実施態様では、本発明は、組成物、例えば、担体(例えば、薬学的に許容される担体)と共に製剤化された1つまたは複数の本明細書に記載のモノクローナル抗体を含有する組成物を提供する。一実施態様では、組成物は、複数の(例えば、2またはそれより多くの)本発明の単離された抗体の組合せを含む。好ましくは、組成物の抗体のそれぞれは、エボラウイルスGPの別個の予め選択されたエピトープに結合する。
ある特定の実施態様では、本発明の抗体、二重特異性分子、および組成物は、被験体においてエボラウイルス感染を処置および/または予防する(例えば、それに対して免疫化する)のに使用することができる。他の態様では、本発明の抗体および組成物は、試料中でエボラウイルス感染を検出するのに使用することができる。
ある特定の実施態様では、1つまたは複数の本発明の抗体または抗原結合性断片を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が被験体に投与される。一部の実施態様では、抗体の組合せは、単一の医薬組成物において、薬学的に許容される担体と共に製剤化される。他の実施態様では、各抗体は、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、組合せまたは2つまたはそれより多くの医薬組成物が被験体に投与される。
エボラウイルス糖タンパク質(GP)を標的化する抗体の操作を容易にするために、エピトープのホットスポットを、本明細書で説明されるようにアラニンスキャニングを使用して決定した。結合分析に基づいて、抗体4G7、K252、および2G4は、配列番号91の領域V505〜C511およびN550〜E564を含むコンフォメーショナルエピトープに結合することが見出され、それに対して抗体13C6は、配列番号91の領域T270〜P279およびY394〜R409内に結合することが見出された(図1)。図2は、この変異分析によって同定されたエボラウイルス糖タンパク質におけるホットスポットを要約する。
本明細書に記載の発明は、エボラウイルス糖タンパク質(GP)に対する抗体に関する。一態様では、本発明は、
(a)配列番号15および17;
(b)配列番号15および18;
(c)配列番号16および17;
(d)配列番号16および18;
(e)配列番号19および20;
(f)配列番号19および21;
(g)配列番号22および23;
(h)配列番号22および24;
(i)配列番号9および10;
(j)配列番号9および27;
(k)配列番号9および28;
(l)配列番号9および29;
(m)配列番号9および30;
(n)配列番号9および31;
(o)配列番号25および10;
(p)配列番号25および27;
(q)配列番号25および28;
(r)配列番号25および29;
(s)配列番号25および30;
(t)配列番号25および31;
(u)配列番号26および10;
(v)配列番号26および27;
(w)配列番号26および28;
(x)配列番号26および29;
(y)配列番号26および30;
(z)配列番号26および31;
(aa)配列番号11および12;
(bb)配列番号11および36;
(cc)配列番号11および37;
(dd)配列番号32および12;
(ee)配列番号32および36;
(ff)配列番号32および37;
(gg)配列番号33および12;
(hh)配列番号33および36;
(ii)配列番号33および37;
(jj)配列番号34および12;
(kk)配列番号34および36;
(ll)配列番号34および37;
(mm)配列番号35および12;
(nn)配列番号35および36;
(oo)配列番号35および37;
(pp)配列番号13および14;
(qq)配列番号13および42;
(rr)配列番号13および43;
(ss)配列番号13および44;
(tt)配列番号38および14;
(uu)配列番号38および42;
(vv)配列番号38および43;
(ww)配列番号38および44;
(xx)配列番号39および14;
(yy)配列番号39および42;
(zz)配列番号39および43;
(aaa)配列番号39および44;
(bbb)配列番号40および14;
(ccc)配列番号40および42;
(ddd)配列番号40および43;
(eee)配列番号40および44;
(fff)配列番号41および14;
(ggg)配列番号41および42;
(hhh)配列番号41および43;ならびに
(iii)配列番号41および44;
からなる群より選択される可変重鎖および可変軽鎖を含む、エボラウイルス糖タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
(a)それぞれ配列番号15および17;
(b)それぞれ配列番号15および18;
(c)それぞれ配列番号16および17;
(d)それぞれ配列番号16および18;
(e)それぞれ配列番号19および20;
(f)それぞれ配列番号19および21;
(g)それぞれ配列番号22および23;
(h)それぞれ配列番号22および24;
(i)それぞれ配列番号9および10;
(j)それぞれ配列番号9および27;
(k)それぞれ配列番号9および28;
(l)それぞれ配列番号9および29;
(m)それぞれ配列番号9および30;
(n)それぞれ配列番号9および31;
(o)それぞれ配列番号25および10;
(p)それぞれ配列番号25および27;
(q)それぞれ配列番号25および28;
(r)それぞれ配列番号25および29;
(s)それぞれ配列番号25および30;
(t)それぞれ配列番号25および31;
(u)それぞれ配列番号26および10;
(v)それぞれ配列番号26および27;
(w)それぞれ配列番号26および28;
(x)それぞれ配列番号26および29;
(y)それぞれ配列番号26および30;
(z)それぞれ配列番号26および31;
(aa)それぞれ配列番号11および12;
(bb)それぞれ配列番号11および36;
(cc)それぞれ配列番号11および37;
(dd)それぞれ配列番号32および12;
(ee)それぞれ配列番号32および36;
(ff)それぞれ配列番号32および37;
(gg)それぞれ配列番号33および12;
(hh)それぞれ配列番号33および36;
(ii)それぞれ配列番号33および37;
(jj)それぞれ配列番号34および12;
(kk)それぞれ配列番号34および36;
(ll)それぞれ配列番号34および37;
(mm)それぞれ配列番号35および12;
(nn)それぞれ配列番号35および36;
(oo)それぞれ配列番号35および37;
(pp)それぞれ配列番号13および14;
(qq)それぞれ配列番号13および42;
(rr)それぞれ配列番号13および43;
(ss)それぞれ配列番号13および44;
(tt)それぞれ配列番号38および14;
(uu)それぞれ配列番号38および42;
(vv)それぞれ配列番号38および43;
(ww)それぞれ配列番号38および44;
(xx)それぞれ配列番号39および14;
(yy)それぞれ配列番号39および42;
(zz)それぞれ配列番号39および43;
(aaa)それぞれ配列番号39および44;
(bbb)それぞれ配列番号40および14;
(ccc)それぞれ配列番号40および42;
(ddd)それぞれ配列番号40および43;
(eee)それぞれ配列番号40および44;
(fff)それぞれ配列番号41および14;
(ggg)それぞれ配列番号41および42;
(hhh)それぞれ配列番号41および43;ならびに
(iii)それぞれ配列番号41および44
からなる群より選択されるアミノ酸配列に、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一である、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
a)それぞれ配列番号45、46、および47を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号48、50、および51を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b)それぞれ配列番号52、53、および54を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号55、56、および58を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
c)それぞれ配列番号52、53、および54を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号55、56、および59を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
d)それぞれ配列番号60、61、および63を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号64、65、および67を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
e)それぞれ配列番号74、77、および78を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号80、81、および82を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
f)それぞれ配列番号74、77、および79を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号80、81、および82を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
g)それぞれ配列番号83、84、および85を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号87、90、および89を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
h)それぞれ配列番号86、84、および85を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号87、88、および89を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;または
i)それぞれ配列番号86、84、および85を含む重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号87、90、および89を含む軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列
を含む、エボラウイルス糖タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分に関する。
エボラウイルス糖タンパク質のエピトープマッピング
エボラウイルス糖タンパク質(GP)を標的化する抗体の操作を容易にするために、エピトープのホットスポットを、後述するようにアラニンスキャニングを使用して決定した。
アラニン変異の生成およびその結合特性のアッセイを可能にするGP発現プラットフォームをまず確立した。GPΔTMΔmuc(膜貫通およびムチンドメインがない)をコードする配列を含有するpcDNA3.3発現ベクターをHEK293F細胞に一時的にトランスフェクトした。6日後、上清を回収し、AKTA FPLC(GE Healthcare)で1mLのHisTrap HPカラムを使用して精製した。画分を収集し、ネイティブPAGE(Invitrogen)を使用して分析した。三量体のGP種を含有する画分を合わせ、Amicon超遠心分離フィルター(Millipore)を使用して緩衝液をPBSに交換した。BCAアッセイ(Pierce)を使用してタンパク質濃度を決定し、ネイティブPAGEを使用してGPを再度評価して、純度を確認した。
部位特異的変異誘発を使用して、GPΔTMΔmuc点変異体を作製した。変異体配列に対応する変異誘発プライマーを設計し、QuikChange変異誘発キット(Agilent)を使用してPCR増幅反応を行った。次いでPCR反応物をDpn1を3時間使用して消化し、One Shot TOP10 Chemically Competent cell(Thermo)に形質転換し、次いでアンピシリンを含有するLB寒天プレート上で平板培養した。アンピシリンを含有するLBブロス中でコロニーを一晩成長させ、次いでプラスミドDNA調製キット(Invitrogen)を使用して精製することによって、プラスミドDNAを生成した。サンガー配列決定(Genewiz)を使用して陽性コロニーを確認した。様々なmAb(例えば13C6、2G4、4G7)の変異体への結合をアッセイすることによってアラニン変異の機能的な結果を評価した。ELISAを使用し、それにおいて変異体またはWT GPのいずれかをプレート上にコーティングし、抗体を添加した。特異的な変異体とWTとの間の結合の変化を分析して、結合に対する変異の影響を決定した。
エボラ糖タンパク質に特異的な抗体の結合親和性
実施例1からのエピトープのホットスポットデータに基づき、ELISAを使用して、表1からの抗体を、エボラウイルス糖タンパク質へのそれらの結合親和性に基づいてさらに選択した。
最適化されたモノクローナル抗体によるエボラウイルス糖タンパク質の中和
抗エボラ糖タンパク質の抗体がin vitroでエボラウイルスを中和するかどうかを決定するために、精製されたmAbを、様々なエボラウイルス株によるプラーク形成を阻害するそれらの能力に関して、抗体の非存在下におけるプラーク形成(すなわち、対照)と比較して評価した。公知の量の抗体を200pfuのエボラウイルスと混合し、37℃で30分インキュベートした。次いでウイルス/抗体の混合物をvero E6細胞の単層に添加し、37℃で30分間吸着させた。この後、細胞をPBSで2回洗浄し、次いで1%メチルセルロースを含有する培地を上に重ねた。細胞を37℃で4日間インキュベートし、次いでBSL4の研究室から移動させるためにホルマリンで固定した。エボラウイルスに感染したプラークをIFA染色によって可視化し、各ウェル中のプラークの数を計数した。プラーク数減少のパーセントを血清非含有のウェルにより計算した。力価は、50または80%プラーク減少のいずれかとして表現される。
in vivoにおける非ヒト霊長類の研究
マカク属のカニクイザル(Cynomolgus macaque)を使用して、抗GP mAbが、高用量のEBOV感染後に投与された場合、生存を改善できるかどうか、およびそれがどの程度有効であるかを試験する。
ヒトの研究
エボラウイルスに感染したヒトに、本明細書で開示された単一の抗GP抗体、またはそれらの組合せを投与する。理想的には、抗体は、感染後24または48時間に与えられる。被験体を、目に見える発疹、出血、チアノーゼ、または潮紅した皮膚などの疾患の症状発現に関してモニターする。ウイルス力価もモニターされる。
当業者は、慣例的な実験のみを使用することで、本明細書に記載の発明の具体的な実施態様の多くの等価物を認識するか、または確認できる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
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- 明細書に記載の発明。
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