JP2020536844A - キノリンおよびナフチリジンの誘導体および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBは同一であっても異なっていてもよく、共にH、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表してもよく;
A1、A2、A3およびA4は同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10は存在しない)
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4およびR5が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、CN、NO2、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキルまたは(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキルまたは(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2およびA3が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3がNである場合、R5が存在せず;
A4がNを表す、
式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表すが、但し、XとYが共にNHであることはできず、XとYが共にOであることはできず;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、共にH、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表してもよく;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物を含む。
XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R3がCNであり;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3とA4の両方がNである場合、R5およびR10が存在しない、
式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R3がCHOであり;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物を含む。
4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(247mg)および炭酸セシウム(100mg)を、2,4−ジクロロキノリン(300mg)の再蒸留DMF(15mL)中溶液に添加した。混合物をアルゴン保護下、80℃で撹拌した。反応後、完了するまで薄層クロマトグラフィーを実施した。氷を含むH2O(50mL)を添加し、水溶液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10%EtOAc/ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、標的化合物(280mg;収率59%)が得られた。
Pd(OAc)2(5mg)およびPhDavePhos(8.6mg)を、4−((2−クロロキノリン−4−イル)オキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(70mg)および4−アミノベンゾニトリル(35mg)の再蒸留DMF(5mL)中溶液に添加した。混合物をアルゴン保護下、120℃で撹拌した。反応後、完了するまで薄層クロマトグラフィーを実施した。氷を含むH2O(50mL)を添加し、水溶液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、15%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、標的化合物(45mg;収率51%)が得られた。
キットのプロトコルに従ってRTアッセイキット(Roche)を使用してHIV−RT阻害アッセイを実施した。手短に言えば、反応混合物は、阻害剤を含むまたは含まない溶解緩衝液中の鋳型/プライマー複合体、2/−デオキシ−ヌクレオチド−5/−三リン酸(dNTP)およびRT酵素からなっていた。37℃で1時間インキュベートした後、反応混合物をストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート(MTP)に移した。ストレプトアビジンに結合したRTの活性のために、ビオチン標識dNTPが鋳型に組み込まれた。非結合dNTPを洗浄緩衝液で洗浄し、抗ジゴキシゲニンペルオキシダーゼ(抗DIG−POD)をMTPに添加した。鋳型に組み込まれたジゴキシゲニン標識dNTPは、抗DIG−POD抗体に結合していた。未結合抗DIG−PODを洗浄し、過酸化物基質(ABST)をMTPに添加した。過酸化物酵素による基質触媒の切断中に、着色反応生成物が生成された。試料の吸光度を、マイクロタイタープレートELISAリーダーを使用してOD 405nMで測定した。得られた色強度は、実際のRT活性に正比例していた。RT阻害剤の阻害活性率を、阻害剤なしの試料の阻害活性と比較することによって計算した。
細胞株を96ウェルマイクロプレート(Costar番号3599、米国)に100μL/ウェルおよび5×103〜2×104個細胞/ウェルの密度で播種した。バックグラウンド対照ウェルは、同量の完全培地を含んでいた。マイクロプレートを37℃、5%CO2、湿度95%で24時間インキュベートした(Shellab、米国)。種々の濃度の試料をマイクロプレートに添加し、さらに48時間インキュベートした。MTTアッセイ[3(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−5ジフェニルテトラゾリウムブロミド(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、米国)]で染色することによって、細胞生存率を決定した。試薬をリン酸緩衝生理食塩水に5mg/mLで溶解し、濾過滅菌して、MTTの一部のバッチに存在する少量の不溶性残渣を除去した。MTT溶液(10μL/100μL培地)を、各アッセイの全てのウェルに添加し、プレートを37°C、5%CO2および湿度95%で2〜4時間インキュベートした。その後、ジメチルスルホキシド(Merck、ドイツ)(100μL)を添加して、超音波処理を使用して得られたホルマザンを溶解した。プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、CA、米国)で読み取った。550nmの試験波長および650nmの参照波長でODを測定した。
ドッキング研究は、Olsonら(Morris GM、Huey R、Lindstrom W、Sanner MF、Belew RK、Goodsell DSおよびOlson AJ. J.Comput.Chem.2009 16:2785−91)によって記載されるようにautodock 4.2で実施した。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
(式中、
XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBは同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4は同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10は存在しない)
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4およびR5が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、CN、NO2、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキルまたは(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
請求項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキルまたは(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2およびA3が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3がNである場合、R5が存在せず;
A4がNを表す、
請求項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表すが、但し、XとYが共にNHであることはできず、XとYが共にOであることはできず;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
請求項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R3がCNであり;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
請求項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - XおよびYが同一であっても異なっていてもよく、O、NHまたはSを表し;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、CN、NO2、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C2〜4)アルケニル、OH、O(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、CHO、CNで置換されたC2〜4アルケニル、COOHで置換されたC2〜4アルケニル、CHOで置換されたC2〜4アルケニル、またはOHで置換されたC2〜4アルケニルを表し;
R3がCHOであり;
RAおよびRBが同一であっても異なっていてもよく、H、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、または(C2〜4)アルケニルを表し;
A1、A2、A3およびA4が同一であっても異なっていてもよく、CHまたはNを表すが、但し、A1とA2が共にNであることはできず、A3およびA4がNである場合、R5およびR10が存在しない、
請求項1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物。 - 治療上有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 療法に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- HIV感染症の治療または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- HIV感染症を治療または予防するために1種または複数の他のARV剤と組み合わせて使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- がんの治療または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- がんを治療または予防するために放射線および/または1種もしくは複数の他の化学療法剤と組み合わせて使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 患者のHIV感染症を治療または予防する方法であって、HIV阻害用量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または請求項7に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法。
- 患者のがんを治療または予防する方法であって、がん阻害用量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または請求項6に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法。
- 患者のHIV感染症を治療または予防する方法であって、HIV阻害用量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または請求項7に記載の医薬組成物を1種または複数の他のARV剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法。
- 患者のがんを治療または予防する方法であって、がん阻害用量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または請求項7に記載の医薬組成物を放射線および/または1種もしくは複数の他の化学療法剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法。
- HIV感染症を治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がんを治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HIV感染症を治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と1種または複数の他の抗レトロウイルス剤の使用。
- がんを治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と1種または複数の他の化学療法剤の使用。
- HIV感染症を治療または予防するための医薬品の製造に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と1種または複数の他のARV剤の組み合わせ。
- がんを治療または予防するための医薬品の製造に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と1種または複数の他の化学療法剤の組み合わせ。
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