JP2020536545A - 抗炎症および抗凝固および器官保護特性を有する核酸分子 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての使用のための、核酸分子または該分子を含む組成物に関する。本発明はまた、個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬の製造のための、該核酸分子または該組成物の使用に関する。最後に、本発明は更に、個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態の１以上の症状および／または特徴を軽減するための、ならびに／あるいは該疾患または状態のパラメーターを改善するための方法に関するものであり、該方法は、該該核酸分子または該組成物を個体に投与することを含む。【選択図】なし

Description

本発明は、抗炎症および／または抗凝固および／または器官（以下、器官は臓器とも称される）保護薬としての使用のための、核酸分子または該分子を含む組成物に関する。本発明はまた、個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬の製造のための、該核酸分子または該組成物の使用に関する。最後に、本発明は更に、個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態の１以上の症状および／または特徴を軽減するための、ならびに／あるいは該疾患または状態のパラメーターを改善するための方法に関するものであり、該方法は、該該核酸分子または該組成物を個体に投与することを含む。

播種性血管内凝固（ＤＩＣ）は、種々の基礎疾患（敗血症が主要原因である）により引き起こされる凝固の全身性活性化により特徴づけられる（Ｇａｎｄｏ Ｓら，２００８）。

敗血症およびＤＩＣは、感染性生物、癌、手術または外傷によって過剰な宿主免疫応答が誘発された場合に生じる一般的で重大な急性の病態であり、入院患者における主要死亡原因である（Ｃｌｏｗｅｓ Ｇ．Ｈ．ら，１９７０，Ｐａｒｒｉｌｌｏ Ｊ．Ｅ．ら，１９９０およびＬｅｉ Ｍ．Ｇ．ら，２００３）。防御メカニズムとして、免疫系は炎症促進性および血栓促進性メディエーターの急速な増加を開始させて、致命的な全身性組織損傷および多臓器不全または多臓器不全症候群を引き起こす。今日の医療システムは、感染が制御されるまで、臓器（器官）の損傷もしくは不全のリスクを低減するための有効な治療法を欠いており、臨床上の必要性が高い。現在、炎症および凝固における変化を招く分子メカニズムを解明するために多大な努力がなされている。

炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を特異的に予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるために使用されうる有効な公知医薬は現在存在しない。したがって、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態の新規治療法が依然として必要とされている。

発明の記載
驚くべきことに、本明細書に記載されている核酸分子が予想外の抗炎症、抗凝固および器官保護特性を示すことが見出された。

本発明の第１の態様においては、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての使用のための核酸分子を提供し、該核酸分子は、配列番号１または配列番号２を含むヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列により表される。

配列番号１は以下の核酸配列である。

５’ＧＧＧ ＡＡＵ ＵＣＧ ＡＧＣ ＵＣＧ ＧＵＡ ＣＣＡ ＡＣＡ ＡＵＡ ＣＧＡ ＣＵＡ ＣＡＣ ＣＡＵ ＣＡＡ ＡＡＧ ＵＡＵ ＵＡＵ ＣＵＵ ＧＣＡ ＵＣＧ ＡＡＧ ＧＵＵ ＧＧＣ ＡＣＧ ＵＡＧ ＣＡＡ ＧＣＵ ＣＵＧ ＣＡＧ ＵＣＧ ３’。

配列番号２は以下の核酸配列である。

５’ＧＧＧ ＡＡＵ^Ｆ Ｕ^ＦＣ^ＦＧ ＡＧＣ^Ｆ Ｕ^ＦＣ^ＦＧ ＧＵ^ＦＡ Ｃ^ＦＣ^ＦＡ ＡＣ^ＦＡ ＡＵ^ＦＡ Ｃ^ＦＧＡ Ｃ^ＦＵ^ＦＡ Ｃ^ＦＡＣ^Ｆ Ｃ^ＦＡＵ^Ｆ Ｃ^ＦＡＡ ＡＡＧ Ｕ^ＦＡＵ^Ｆ Ｕ^ＦＡＵ^Ｆ Ｃ^ＦＵ^ＦＵ^Ｆ ＧＣ^ＦＡ Ｕ^ＦＣ^ＦＧ ＡＡＧ ＧＵ^ＦＵ^Ｆ ＧＧＣ^Ｆ ＡＣ^ＦＧ Ｕ^ＦＡＧ Ｃ^ＦＡＡ ＧＣ^ＦＵ^Ｆ Ｃ^ＦＵ^ＦＧ Ｃ^ＦＡＧ Ｕ^ＦＣ^ＦＧ ３’。

配列番号２の各ＣおよびＵは、血漿中の該分子の安定性を増強するためにフッ素化されている（すなわち、Ｕ^Ｆ、Ｃ^Ｆ）。

本発明の場合、核酸分子は合成分子または天然分子であり、あるいは、以下の意味において、前記の配列番号１と比較して組換え分子または修飾分子でありうる：
・それらのヌクレオチドの１、２、３、４もしくは５個または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは少なくとも９０％もしくは１００％が、天然に存在する分子に存在する対応ヌクレオチドと比較して、欠失しており、または付加されている；および／あるいは
・それらのヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸塩基、核酸塩基リンカー部分および／またはバックボーン部分の１、２、３、４もしくは５個または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは少なくとも９０％もしくは１００％が、天然に存在する分子に存在しない対応ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸塩基、核酸塩基リンカー部分および／またはバックボーン部分により置換または代替されている。

本発明の場合、核酸分子は、以下の意味において、前記の配列番号２と比較して修飾分子でありうる：
・それらのヌクレオチドの１、２、３、４もしくは５個または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは少なくとも９０％もしくは１００％が、天然に存在する分子に存在する対応ヌクレオチドと比較して、欠失しており、または付加されている；および／あるいは
・それらのヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸塩基、核酸塩基リンカー部分および／またはバックボーン部分の１、２、３、４もしくは５個または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは少なくとも９０％もしくは１００％が、天然に存在する分子に存在しない対応ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸塩基、核酸塩基リンカー部分および／またはバックボーン部分により置換または代替されている。

好ましくは、核酸分子は、配列番号１または２を含む又はそれからなる配列により表される。好ましい核酸分子は、配列番号１または２を含む核酸分子であって、配列番号１または２より１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ヌクレオチド多い長さを有する核酸分子である。

核酸分子のヌクレオチドの化学構造は、安定性、結合アフィニティおよび／または特異性を増強するために、ＲＮＡ分子の構造と比較して修飾、置換、代替されうる。該核酸分子は、ＲＮＡ分子または好ましくは修飾ＲＮＡ分子を含む、あるいはそれからなることが可能である。好ましい修飾ＲＮＡ分子は修飾糖を含む。そのような修飾の一例は、ヌクレアーゼ抵抗性およびＲＮＡに対する結合アフィニティを改善するための、核酸への２’−Ｏ−メチルもしくは２’−Ｏ−メトキシエチル基またはハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）基の導入である。この場合の好ましいハロゲン基は、配列番号２におけるのと同様のフルオロである。そのような修飾のもう１つの例は、相補的一本鎖ＲＮＡに対するアフィニティを改善するためにコンホメーションを固定するための（ロックト核酸（Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）（ＬＮＡ））、核酸の２’−Ｏ原子と４’−Ｃ原子とを連結するメチレン架橋の導入である。第３の例は、ヌクレアーゼ攻撃に対する安定性を改善するための、ＲＮＡ鎖における核酸間のリンカーとしてのホスホロチオアート基の導入である。核酸分子の結合アフィニティは、Ｈａｓｅｇａｗａ Ｈら（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されているとおりに、その結合特性を改良するために更に修飾されうる。定義に関する全般的説明部分において、他の化学的修飾に関して、より詳細な情報が提供される。

したがって、本明細書に記載されている使用のための好ましい核酸分子は、一本鎖である、および／またはこの核酸分子のヌクレオチドが、ＲＮＡに存在するヌクレオチドと比較して修飾されている核酸分子である。より好ましい実施形態においては、使用のための該核酸分子は、そのピリミジンの１つがフッ素化されており、好ましくは、全てのそのピリミジンが配列番号２におけるようにフッ素化されているものである。

同一性は少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％でありうる。同一性は、好ましくは、本明細書において特定されている配列番号の全体に関して評価される。しかし、同一性は、与えられた配列番号の一部に関しても評価されうる。一部は配列番号の長さの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％を意味しうる。定義に関する全般的説明部分において、同一性の評価に関して、より詳細な情報が提供される。

本発明の核酸分子は、後記に記載されているとおり、そして実験の部に実証されているとおり、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護特性または特徴を示すため、好ましくは、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての使用のためのものである。１つの実施形態においては、本発明の核酸分子は、後記に記載されているとおり、そして実験の部に実証されているとおり、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護特性または特徴を示すため、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての使用のためのものである。

１つの実施形態においては、本発明の核酸分子の好ましい活性は、検出可能な抗炎症活性（すなわち、炎症活性の低減少および／または抗炎症活性の増強）を誘導することである。炎症の増強または低減に関連していることが公知である任意の化合物または任意のパラメーターが、本発明の核酸分子の活性を評価するための指標として用いられうる。抗炎症活性は抗炎症性サイトカインの発現レベルの増強および／または炎症促進性サイトカインの発現レベルの低減の検出により評価されうる。炎症促進性サイトカインの例としては、ＩＬ１ベータ、ＩＬ−６、ＴＮＦアルファおよびＨＭＧＢ１が挙げられる。抗炎症性サイトカインの一例はＩＬ−１０である。炎症に関連したもう１つのパラメーターは白血球の炎症性浸潤の検出である。炎症に関連したもう１つのパラメーターは炎症促進性受容体ＭＡＣ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）またはＰ−セレクチンまたはＣＤ３６またはＥＰＣＲ（内皮タンパク質Ｃ受容体）の発現の検出である。炎症に関連したもう１つのパラメーターはＬ−セレクチン、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子１）またはＰＥＣＡＭ−１（血小板内皮細胞接着分子１）の発現の検出である。炎症に関連したもう１つのパラメーターは、陽性急性期タンパク質であるフィブリノーゲンの検出である。本発明の場合、炎症に関連したパラメータは、抗炎症性サイトカインの発現レベルの増加、炎症促進性サイトカインの発現レベルの減少、ＩＬ１ベータ、ＩＬ−６、ＴＮＦアルファ、ＨＭＧＢ１、ＩＬ１０、白血球の炎症性浸潤、ＭＡＣ−１、Ｐ−セレクチン、ＣＤ３６、ＥＰＣＲ、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＩＣＡＭ−１、ＰＥＣＡＭ−１およびフィブリノーゲンからなる群から選択される。もう１つの実施形態においては、本発明の核酸分子のもう１つの好ましい活性は、検出可能な抗凝固活性の誘導である。凝固の増強または低減に関連していることが公知である任意の化合物または任意のパラメーターが、本発明の核酸分子の活性を評価するための指標として使用されうる。凝固に関連しており、この場合に使用される好ましいパラメーターはＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）、フィブリン塊密度、トロンビン形成、出血時間、Ｄダイマー、線溶活性（ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）、ＰＡＩ−１（プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１）とｔＰＡとの複合体）、抗凝固タンパク質Ｓの発現および／またはＥＰＣＲである。凝固に関連しており、この場合に使用されるもう１つのパラメーターはフィブリノゲン（第Ｉ因子）、ヘパラン硫酸、またはトロンボモジュリン、ＰＥＣＡＭ−１もしくはプロテインＣの発現である。低レベルのフィブリノーゲンは、しばしば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）および異常線溶で見られうるとおり、フィブリノーゲンの消費に関連している。本発明の場合、凝固に関連したパラメーターは、ＡＰＴＴ、フィブリン塊密度、トロンビン形成、出血時間、Ｄダイマー、線溶活性（ｔＰＡ、ＰＡＩ−１とｔＰＡとの複合体）、抗凝固タンパク質Ｓの発現、ＥＰＣＲの発現、フィブリノーゲン、ヘパラン硫酸、トロンボモジュリンの発現、ＰＥＣＡＭ−１の発現およびプロテインＣの発現からなる群から選択される。

もう１つの実施形態においては、本発明の核酸分子のもう１つの好ましい活性は、検出可能な器官保護活性の誘導であり、好ましくは、腎臓および／または肝臓の損傷もしくは不全に対するものである。器官の損傷もしくは不全（好ましくは、腎臓および／または肝臓の損傷もしくは不全）の増強または低減に関連していることが公知である任意の化合物または任意のパラメーターが、本発明の核酸分子の活性を評価するための指標として使用されうる。器官の損傷もしくは不全に関連しており、この場合に使用される好ましいパラメーターはＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、ＧＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ（血中尿素窒素）、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの血清レベルである。肝臓の損傷もしくは不全に関連した好ましいパラメーターはＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、アルブミン、胆汁酸総ビリルビン、抱合型ビリルビンおよび／またはリンである。腎臓の損傷もしくは不全に関連した好ましいパラメーターはクレアチニン、ＢＵＮおよび／またはリンである。

本明細書に記載されているそのような活性、パラメーターは個体、動物モデル、細胞（好ましくは、動物モデルまたは個体のもの）において評価されうる。活性の評価は、当業者に公知の技術を用いて行われうる。アッセイの例は実験の部に記載されている。炎症促進性または抗炎症性サイトカインの発現の評価は、ｍＲＮＡレベルで、好ましくはＲＴ−ｑＰＣＲを使用して行われうる。該サイトカインの発現の評価は、タンパク質レベルで、好ましくは、タンパク質発現を検出するアッセイ、例えばウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、切片断面の免疫蛍光分析もしくは免疫組織化学法を用いて、および／または本明細書に後記に記載されているアッセイを用いて行われうる。白血球の炎症性浸潤、または炎症促進性受容体ＭＡＣ−１またはＰ−セレクチン、またはＣＤ３６、またはＥＰＣＲの検出は、免疫蛍光法を用いて行われうる。Ｌ−セレクチン、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＩＣＡＭ−１またはＰＥＣＡＭ−１の検出は、免疫蛍光法を用いて行われうる。ＡＰＴＴ、フィブリン塊密度、トロンビン形成、出血時間、線溶活性（ｔＰＡ、ＰＡＩ−１とｔＰＡとの複合体）、抗凝固タンパク質Ｓの発現および／またはＥＰＣＲの評価は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、実験の部において行われているとおりに行われる。フィブリノーゲン、ヘパラン硫酸、トロンボモジュリン、ＰＥＣＡＭ−１および／またはプロテインＣの発現の評価は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、実験の部において行われているとおりに行われる。ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの血清レベルの評価は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、実験の部において行われているとおりに行われる。評価は、好ましくは、与えられた対象に関して幾つかの時点で、または与えられた対象および健常対照に関して１つまたは幾つかの時点で行われる。評価は、毎週、毎月行われうる。

本発明の核酸分子の存在の検出は、当業者に公知の任意の技術を用いて行われうる。該分子の発現レベルまたは存在の評価は、好ましくは、典型的な分子生物学技術、例えば（リアルタイム）ｑＰＣＲ、マイクロアレイ、ビーズアレイ、ＲＮアーゼ保護分析またはノーザン分析を用いて行われる。該分子の定量の代わりに又はそれと組合せて、該分子の機能に関連していることが公知である任意の化合物または対応分子の基質の定量、あるいは特異的アッセイを使用する該分子の機能または活性の定量が、本発明の範囲内に含まれる、と当業者は理解するであろう。

本明細書に記載されている核酸分子は、化学的修飾の存在下または非存在下、裸分子としてそれ自体として使用可能であり、あるいは、組成物中に存在し又は処方され、あるいは成分（部分）にコンジュゲート化されうる。したがって、もう１つの態様においては、本明細書に記載されている使用のための、本明細書に記載されている核酸分子を含む組成物を提供し、ここで、該組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体、アジュバント、塩、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、粒子、好ましくはナノ粒子またはリポソーム構造内に封入された該分子を含む。追加的な組成物は定義に関する全般的説明部分に開示されている。

好ましい実施形態においては、本明細書に記載されている使用のための核酸分子または組成物は静脈内、経口、皮下または筋肉内投与用である。炎症に対処する場合には、経口または筋肉内投与が好ましい。凝固に対処する場合には、静脈内投与が好ましい。静脈内投与を用いた場合、抗凝固効果に関して非常に良好な結果が得られた。両方に対処する場合には、経口、筋肉内および／または静脈内投与が好ましい。

本発明の場合、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が関与している又は関連している又は生じる任意の疾患または状態が、本明細書に記載されている核酸分子または該分子を含む組成物で予防され、遅延され、治癒され、消失し、および／または治療されうる。本明細書に記載されている疾患または状態においては、該疾患または状態の発生中、すなわち、該疾患または状態の症状の出現の後、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が検出可能でありうる。あるいは、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全は該疾患または状態の発生前に検出可能でありうる。１つの実施形態においては、炎症が生じる疾患または状態は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、肝炎、敗血症、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、サルコイドーシス、自己免疫性糖尿病、糖尿病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶反応の制御、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む炎症性肺疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎および癌、またはこれらの疾患もしくは状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される。

もう１つの実施形態においては、凝固が生じる疾患または状態は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、血栓症、末梢血管閉塞、閉塞性動脈硬化症、血管炎、心臓手術後に起こる機能障害、臓器移植に起因する合併症、狭心症、一過性虚血発作、妊娠中毒症（子癇前症、子癇）、糖尿病、肝静脈閉塞症（ＶＯＤ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、敗血症、敗血症性ショック、重症敗血症、外傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、またはこれらの疾患もしくは状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される。もう１つの実施形態においては、器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態は、感染症、中毒、吸引症候群、低灌流またはショック、熱誘発性疾患、虚血、虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）、自己免疫疾患、外傷、出血、膵炎、菌血症、火傷、敗血症、敗血症性ショック、重症敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、妊娠中毒症（子癇前症）、子癇、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）および多臓器不全または多臓器不全症候群、またはこれらの疾患または状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される。器官の損傷もしくは不全は、好ましくは、肝臓の損傷もしくは不全、腎臓の損傷もしくは不全である。

炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態を特異的に予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるために使用されうる有効な公知医薬は現在存在しない。

本発明は、本明細書に記載されている核酸分子または該分子を含む組成物の活性または定常状態レベルまたは発現レベルまたは量を増加させることを含む。該核酸分子の活性または定常状態レベルは対象、該対象の細胞、該対象の組織または該対象の体液において増加される。前記の少なくとも１つの核酸分子の活性または定常状態レベルまたは発現レベルまたは量は、対象における（好ましくは、該対象からの細胞における）検出可能な抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護活性を誘導するために増加される。

本明細書に記載されている核酸分子の発現レベルの評価は、好ましくは、生検または切片において、与えられた対象に関して幾つかの時点で、または与えられた対象および健常対照に関して１つまたは幾つかの時点で行われる。評価は一定の時間間隔で（例えば、毎週、毎月）行われうる。したがって、該増加／減少は定期的に（例えば、毎週、毎月）評価されうる。炎症の検出可能な減少および／または凝固の検出可能な減少および／または器官の損傷もしくは不全の検出可能な減少は、後記のとおり、好ましくは、抗炎症効果および／または抗凝固効果および／または器官保護効果を定めるために評価される。

該核酸分子の活性または定常状態レベルまたは発現レベルは、例えば、対象、好ましくは対象の細胞、または該対象の組織、または該対象の器官、または該分子が外因性起源由来である該対象に、該分子を供与することにより、分子自体のレベルで増加されうる。外因性起源由来の分子の供与のためには、該分子は、該分子をコードする核酸、または後記の適切な宿主細胞におけるその該分子の起源をコードする核酸の発現により、あるいは化学合成による完全合成分子として、簡便に産生されうる。

該核酸分子の活性または定常状態レベルまたは発現レベルは、該分子をコードするヌクレオチド配列の発現レベルを調節することによって増加される。好ましくは、核酸分子の発現レベルは、該対象の細胞において、または該対象の組織において、または該対象において調節される。該核酸分子の発現レベルは、該分子または発現構築物（またはベクター）を該対象の細胞、組織、器官（臓器）もしくは体液内または対象内に導入することによって増加されることが可能であり、ここで、発現ベクターは、該分子を含むヌクレオチド配列を含み、およびヌクレオチド配列は、該細胞、組織、器官、対象におけるヌクレオチド配列の発現を駆動しうるプロモーターの制御下にある。該分子の発現レベルは、細胞、組織、器官、対象内に発現構築物を導入することによっても増加されることが可能であり、ここで、構築物は、該分子をコードする内因性ヌクレオチド配列のトランス活性化をもたらしうる因子をコードするヌクレオチド配列を含む。

該核酸分子の活性または定常状態レベルまたは量は、対象、該対象の細胞、該対象の組織または該対象の体液において、該細胞、組織または体液における該核酸分子の濃度の増加によって増加されうる。

本発明においては、細胞、組織、器官または体液は、好ましくは、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態を有するリスクが例えばその年齢またはその遺伝的背景またはその食事に基づいて高いと疑われる対象に由来する。あるいは、もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態を後に発生する予測リスクを有すると診断された対象からの細胞、組織、器官または体液に適用される。あるいは、治療される細胞、組織または器官は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態の進行のリスクに基づいて選択されうる。そのような進行リスクは、当業者に公知の典型的な臨床病理学的基準またはバイオマーカーに基づく予後を用いて評価されうる。凝固が生じうる状況の一例は、本発明の「背景技術」に詳細に記載されているとおり、ＤＩＣである。ＤＩＣの根本原因は感染性生物、癌、手術または外傷などでありうる。

本発明においては、細胞、組織、器官または体液は、好ましくは、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態ならびに／あるいは炎症または凝固または器官の損傷もしくは不全に関連したパラメーターの増加／アップレギュレーションが生じる疾患または状態を有するリスクが例えばその年齢またはその遺伝的背景またはその食事または彼が住んでいる国またはＤＩＣに基づいて高いと疑われる対象に由来する。あるいは、もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態ならびに／あるいは炎症または凝固または器官の損傷もしくは不全に関連したパラメーターの増加／アップレギュレーションが生じる疾患または状態を後に発生する予測リスクを有すると例えばその年齢またはその遺伝的背景またはその食事または彼が住んでいる国またはＤＩＣに基づいて診断された対象からの細胞、組織、器官または体液に適用される。

本明細書に特定されている核酸分子は、好ましくは、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護活性の許容レベルを有する。抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護活性の許容レベルは、同一条件で測定された配列番号１または２により表される分子の活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上を意味する。また、抗凝固活性の許容レベルは、同一条件で測定されたリバロキサバンの活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上と同等でありうる。

本発明の核酸分子または組成物は、抗凝固剤としてのリバロキサバンまたはワルファリンのような、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態の標準的な治療と組合されうる。

本発明の場合、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態の予防、治療、消失、治癒および／または遅延は、
・少なくとも、この疾患もしくは状態の症状が改善していること、および／または
・少なくとも、この疾患または状態に関連したパラメーターが改善していること
を意味しうる。該改善は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１週間、１ヶ月間、６ヶ月間以上の治療中に測定されうる。炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した好ましいパラメーターは本明細書に既に記載されている。

本発明の場合、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に連した疾患または状態の予防、治療、消失、治癒および／または遅延は抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護効果の達成により置換されうる。特に示されていない限り、抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護効果は、好ましくは、治療前に、および治療された対象において少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月後またはそれ以上後に評価または検出される。

抗炎症効果は、好ましくは、以下のとおりに対象において特定される。

・炎症促進性サイトカイン、好ましくはＩＬ１ベータ、ＩＬ−６、ＴＮＦアルファおよび／もしくはＨＭＧＢ１の発現レベルの検出可能な減少、ならびに／または
・抗炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１０の発現レベルの検出可能な増加、ならびに／または
・白血球の炎症性浸潤物の数の検出の減少、ならびに／または
・炎症促進性受容体、例えばＭＡＣ−１、Ｐ−セレクチン、ＥＰＣＲおよび／またはＣＤ３６の発現の検出可能な減少、ならびに／または
・炎症促進性受容体、例えばＬ−セレクチン、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＩＣＡＭ−１および／またはＰＥＣＡＭ−１の発現の検出可能な減少、ならびに／または
・陽性急性期タンパク質であるフィブリノーゲンの血清レベルの検出可能な減少、ならびに／または
・少なくとも１か月、数か月もしくはそれ以上の、患者の生存時間の延長（治療されていない者もしくは対照で治療された者と比較した場合、または治療の開始時の被験者と比較した場合）。

本発明の場合、患者は生存可能であり、無病であるとみなされうる。あるいは、該疾患または状態は阻止され、または遅延され、または消失していることが可能である。

ＩＬ１ベータ、ＩＬ−６、ＨＭＧＢ１および／またはＴＮＦアルファの発現レベルの検出可能な減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。この発現レベル減少は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。該発現はＲＮＡまたはタンパク質レベルで評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。ＩＬ−１０の発現レベルの検出可能な増加は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の増加でありうる。この発現レベル増加は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。該発現はＲＮＡまたはタンパク質レベルで評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。白血球の炎症性浸潤物の数の検出の減少は少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の減少でありうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。白血球の炎症性浸潤物の検出は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、ＦＡＣＳ分析による免疫蛍光を使用して評価されうる。ＭＡＣ−１、Ｐ−セレクチン、ＥＰＣＲおよび／またはＣＤ３６のような炎症促進性受容体の発現の減少は少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の減少でありうる。そのような受容体の検出は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、ＦＡＣＳ分析による免疫蛍光を使用して評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。Ｌ−セレクチン、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＩＣＡＭ−１および／またはＰＥＣＡＭ−１のような炎症促進性受容体の発現の減少は少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％以上の減少でありうる。そのような受容体の検出は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、ＦＡＣＳ分析による免疫蛍光を使用して評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。陽性急性期タンパク質であるフィブリノーゲンの血清レベルの減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。フィブリノーゲンの検出は、当業者に公知の技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも３、４、５、６、７日後に評価されうる。

抗凝固効果は、好ましくは、以下のとおりに対象において特定される。

・ＡＰＴＴの検出可能な増加および／もしくは抗凝固タンパク質Ｓの検出可能な増加および／もしくはＥＰＣＲの検出可能な増加が観察される、ならびに／または
・トロンボモジュリンの検出可能な増加および／もしくはプロテインＣの検出可能な増加および／もしくはＰＥＣＡＭ−１の検出可能な増加が観察される、ならびに／または
・フィブリン塊密度および／もしくは出血時間の検出可能な減少が観察される、ならびに／または
・トロンビン形成の減少、ならびに／または
・Ｄダイマーの減少、ならびに／または
・ヘパラン硫酸の減少、ならびに／または
・少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日、１か月、数か月以上の、患者の生存時間の延長（治療されていない者もしくは対照で治療された者と比較した場合、または治療の開始時の被験者と比較した場合）、ならびに／または
・線溶活性の検出可能な増加（ｔＰＡの増加、ＰＡＩ−１とｔＰＡとの複合体の減少）、ならびに／または
・フィブリノーゲンの検出可能な減少。

本発明の場合、患者は生存可能であり、無病であるとみなされうる。あるいは、該疾患または状態は阻止され、または遅延され、または消失していることが可能である。ＡＰＴＴおよび／または抗凝固タンパク質Ｓおよび／またはＥＰＣＲの検出可能な増加は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の増加でありうる。ＡＰＴＴ、抗凝固タンパク質ＳおよびＥＰＣＲは、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。トロンボモジュリンおよび／またはプロテインＣおよび／またはＰＥＣＡＭ−１の検出可能な増加は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の増加でありうる。トロンボモジュリン、プロテインＣおよびＰＥＣＡＭ−１は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。フィブリン塊密度および／または出血時間の検出可能な減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。フィブリン塊密度および出血時間は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。トロンビン形成の検出可能な減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。トロンビン形成は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。Ｄダイマーおよび／またはヘパラン硫酸の検出可能な減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。Ｄダイマーおよび／またはヘパラン硫酸は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。線溶活性の検出可能な増加（ｔＰＡの増加）は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。遊離活性ＴＰＡは、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。線溶活性の検出可能な増加はＰＡＩ−１とｔＰＡとの複合体の減少によっても評価されうる。該減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。ＰＡＩ−１およびｔＰＡの検出は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。線溶活性の検出可能な増加はフィブリノーゲンの減少によっても評価されうる。該減少は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の減少でありうる。フィブリノーゲンの検出は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。

器官保護効果は、好ましくは、以下のとおりに対象において特定される。

・器官の損傷または不全に関連したパラメーター、例えばＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／またはトリグリセリドにおける検出可能な改善。改善は、健常被験者における正常範囲に近づくような、パラメーター値の増加または減少として定義される。

・少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日、１か月、数か月以上の、患者の生存時間の延長（治療されていない者もしくは対照で治療された者と比較した場合、または治療の開始時の被験者と比較した場合）。

本発明の場合、患者は生存可能であり、無病であるとみなされうる。あるいは、該疾患または状態は阻止され、または遅延され、または消失していることが可能である。

ＡＳＴおよび／またはＡＬＴおよび／またはＧＧＴおよび／またはＡＬＰおよび／またはＬＤＨおよび／または総ビリルビンおよび／または抱合型ビリルビンおよび／またはＢＵＮおよび／またはクレアチンキナーゼおよび／またはクレアチニンおよび／または胆汁酸および／またはリンおよび／またはトリグリセリドおよび／またはＬＤＬコレステロールおよび／またはＨＤＬコレステロールおよび／またはコレステロールの検出可能な改善は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍または１００倍以上の減少でありうる。ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、ＢＵＮ、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、胆汁酸、リン、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびコレステロールは、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において評価されているとおりに評価されうる。そのような減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。

アルブミンおよび／または総タンパク質の検出可能な改善は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％以上の増加でありうる。アルブミンおよび総タンパク質は、公知技術を用いて、好ましくは、実験の部において実施されているとおりに評価されうる。そのような増加は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。

グルコースの検出可能な改善は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または１０倍以上の増加または減少でありうる。グルコースは、当業者に公知の技術を用いて評価されうる。そのような増加または減少は、与えられた核酸分子でのトランスフェクションの少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７８時間、８２時間、８６時間、９０時間、９４時間、４日、５日、６日、７日、１０日後に評価されうる。

したがって、好ましい実施形態においては、本明細書に前記に記載されている核酸分子は抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての医薬としての使用のためのものであり、ここで、
（ａ）炎症に関連したパラメーター、例えば炎症促進性サイトカインのレベル、炎症促進性インテグリンのレベルおよび／もしくは炎症促進性浸潤物の数が減少している、ならびに／または
（ｂ）凝固に関連したパラメーター、例えばフィブリン塊形成および／もしくはトロンビン濃度が減少している、ならびに／または
（ｃ）器官の損傷もしくは不全に関連したパラメーター、例えばＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／もしくはトリグリセリドが改善している。

もう１つの好ましい実施形態では、本明細書に前記に記載されている核酸分子は抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての医薬としての使用のためのものであり、ここで、
（ａ）炎症に関連したパラメーター、例えば炎症促進性サイトカインのレベル、炎症促進性インテグリンのレベルおよび／もしくは炎症促進性浸潤物の数が減少している、ならびに／または
（ｂ）凝固に関連したパラメーター、例えばフィブリン塊形成および／もしくはトロンビン濃度が減少している、ならびに／または
（ｃ）器官の損傷もしくは不全に関連したパラメーター、例えばＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／もしくはトリグリセリドが改善している、ならびに／または
（ｄ）免疫刺激に関連したパラメーターが増加している。

免疫刺激に関連したパラメーターは当業者に公知であり、免疫細胞、好ましくはＴ、Ｂおよび／またはＮＫ細胞の活性化を含む。

更なる態様においては、好ましくは本明細書に前記に記載されている使用のための、核酸分子を提供し、ここで、該使用は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬としてのものであり、該核酸分子は、配列番号１または２を含むヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列により表される。この更なる態様の各特徴は本明細書に既に記載されている。

更なる態様においては、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬の製造のための、核酸分子または該核酸分子を含む組成物の使用を提供する。この更なる態様の各特徴は本明細書に既に記載されている。

更なる態様においては、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全に関連した状態または疾患を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための、それを要する対象における方法を提供する。この更なる態様の各特徴は本明細書に既に記載されている。

好ましい実施形態においては、本明細書に記載されている使用のための核酸分子、使用のための組成物、使用または方法は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態に対するものであり、これは、好ましくは、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、肝炎、敗血症、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、サルコイドーシス、自己免疫性糖尿病、糖尿病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶反応の制御、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む炎症性肺疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎および癌、急性冠症候群（ＡＣＳ）、血栓症、末梢血管閉塞、閉塞性動脈硬化症、血管炎、心臓手術後に起こる機能障害、臓器移植に起因する合併症、狭心症、一過性虚血発作、妊娠中毒症（子癇前症、子癇）、糖尿病、肝静脈閉塞症（ＶＯＤ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、敗血症性ショック、重症敗血症、外傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、またはこれらの疾患もしくは状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される。もう１つの好ましい実施形態においては、本明細書に記載されている使用のための核酸分子、使用のための組成物、使用または方法は、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態に対するものであり、これは、好ましくは、感染症、中毒、吸引症候群、低灌流またはショック、熱誘発性疾患、虚血、虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）、自己免疫疾患、出血、膵炎、菌血症、火傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および多臓器不全または多臓器不全症候群、またはこれらの疾患または状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される。好ましい状態はＤＩＣである。器官の損傷または不全は、好ましくは、肝臓の損傷または不全、腎臓の損傷または不全である。

本明細書中で言及されている一般的定義および一般的技術
核酸
「核酸」なる語は当技術分野でよく知られている。本明細書中で用いる「核酸」は、一般に、核酸塩基を含む、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはその誘導体もしくは類似体の分子（１以上の鎖）を意味する。核酸塩基は、例えば、ＤＮＡにおいて見出される天然に存在するプリンまたはピリミジン塩基（例えば、アデニン「Ａ」、グアニン「Ｇ」、チミン「Ｔ」またはシトシン「Ｃ」）またはＲＮＡ（例えば、Ａ、Ｇ、ウラシル「Ｕ」またはＣ）を含む。「核酸」なる語は、「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」なる語を、それぞれ「核酸」なる語の下位概念として含む。

本明細書中で用いる「ハイブリダイゼーション」、「ハイブリダイズ」または「ハイブリダイズ可能」は、当業者に公知の技術、例えばサザンブロット法を用いることによる、二本もしくは三本鎖分子または部分的な二本もしくは三本鎖の性質を有する分子の形成を意味すると理解される。本明細書中で用いる「アニール」なる語は「ハイブリダイズ」と同義である。「ハイブリダイゼーション」、「ハイブリダイズ」または「ハイブリダイズ可能」なる語は後記の「低」、「中」または「高」ハイブリダイゼーション条件を意味しうる。低ないし中ないし高ストリンジェンシー条件は、５×ＳＳＰＥ、０．３％ ＳＤＳ、２００ｐｇ／ｍｌ 剪断および変性サケ精子ＤＮＡならびに２５％、３５％または５０％ ホルムアミド（それぞれ、低ないし中ないし高ストリンジェンシーのためのもの）中の４２℃でのプレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションを意味する。ついで、ハイブリダイゼーション反応液は、２×ＳＳＣ、０．２％ ＳＤＳ、および５５℃、６５℃または７５℃（低ないし中ないし高ストリンジェンシーのためのもの）を用いて、３回（それぞれ３０分間）洗浄される。

本発明の核酸分子は、幾つかの実施形態においては、配列番号１または２に記載されているいずれかを含む。配列番号１または２に由来する本発明の核酸配列は、少なくとも、または多くとも、配列番号１または２からの８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１個（またはそれにおいて誘導可能な任意の範囲）の連続的ヌクレオチドを有しうる。他の実施形態においては、核酸は、少なくとも、または多くとも、配列番号１または２の核酸配列に対して８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％同一である。

核酸塩基（または塩基）
本明細書中で用いる「核酸塩基」は、例えば、少なくとも１つの天然に存在する核酸（すなわち、ＤＮＡおよびＲＮＡ）において見出される天然に存在する核酸塩基（すなわち、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＣまたはＵ）のような複素環式塩基、ならびにそのような核酸塩基の天然に存在する又は天然に存在しない誘導体および類似体を意味する。核酸塩基は、一般に、天然に存在する核酸塩基のペア形成（たとえば、ＡとＴとの間、ＧとＣとの間およびＡとＵとの間の水素結合）と置換しうる様態で、少なくとも１つの天然に存在する核酸塩基と１以上の水素結合（「アニール」または「ハイブリダイズ」）を形成しうる。

「プリン」および／または「ピリミジン」核酸塩基は、天然に存在するプリンおよび／またはピリミジン核酸塩基、そしてまた、それらの誘導体および類似体を包含し、これらは、アルキル、カルボキシアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、チオールまたはアルキルチオール部分の１以上により置換されたプリンまたはピリミジンを包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいアルキル（例えば、アルキル、カルボキシアルキルなど）部分は約１、約２、約３、約４、約５〜約６個の炭素原子を含む。プリンまたはピリミジンの他の非限定的な例には、デアザプリン、２，６−ジアミノプリン、５−フルオロウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、８−ブロモグアニン、８−クロログアニン、ブロモチミン、８−アミノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メチルグアニン、８−チオグアニン、アザグアニン、２−アミノプリン、５−エチルシトシン、５−メチルシオシン、５−ブロモウラシル、５−エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−クロロウラシル、５−プロピルウラシル、チオウラシル、２−メチルアデニン、メチルチオアデニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアデニン、アザアデニン、８−ブロモアデニン、８−ヒドロキシアデニン、６−ヒドロキシアミノプリン、６−チオプリン、４−（６−アミノヘキシル／シトシン）などが含まれる。他の例は当業者によく知られている。

核酸塩基は、本明細書に記載されている又は当業者に公知の任意の化学的または天然合成法を用いて、ヌクレオシドまたはヌクレオチド内に含有されうる。そのような核酸塩基は標識可能であり、あるいは、標識され核酸塩基を含有する分子の一部でありうる。

ヌクレオシド
本明細書中で用いる「ヌクレオシド」は、核酸塩基リンカー部分に共有結合した核酸塩基を含む個々の化学的単位を意味する。「核酸塩基リンカー部分」の非限定的な一例としては、５個の炭素原子を含む糖（すなわち、「五炭糖」）が挙げられ、これらはデオキシリボース、リボース、アラビノース、または五炭糖の誘導体もしくは類似体を包含するが、これらに限定されるものではない。五炭糖の誘導体または類似体の非限定的な例には、２’−フルオロ−２’−デオキシリボース、または炭素が糖環において酸素原子で置換されている炭素環式糖が含まれる。

核酸塩基リンカー部分への核酸塩基の種々のタイプの共有結合が当技術分野で公知である。非限定的な例としては、プリン（すなわち、ＡまたはＧ）または７−デアザプリン核酸塩基を含むヌクレオシドは、典型的には、プリンまたは７−デアザプリンの９位を五炭糖の１’位に共有結合させる。もう１つのの非限定的な例においては、ピリミジン核酸塩基（すなわち、Ｃ、ＴまたはＵ）を含むヌクレオシドは、典型的には、ピリミジンの１位を五炭糖の１’位に共有結合させる（ＫｏｒｎｂｅｒｇおよびＢａｋｅｒ，１９９２）。

ヌクレオチド
本明細書中で用いる「ヌクレオチド」は、「骨格部分」を更に含むヌクレオシドを意味する。骨格部分は、一般に、ヌクレオチドを、ヌクレオチドを含む別の分子または別のヌクレオチドに共有結合させて、核酸を形成する。天然に存在するヌクレオチドにおける「骨格部分」は、典型的には、五炭糖に共有結合しているリン部分を含む。骨格部分の結合は、典型的には、五炭糖の３’位または５’位のいずれかにおいて生じる。しかし、特に、ヌクレオチドが、天然に存在する五炭糖またはリン部分の誘導体または類似体を含む場合には、他のタイプの結合が当技術分野で公知である。

核酸類似体
核酸は、天然に存在する核酸に存在しうる、核酸塩基、核酸塩基リンカー部分および／またはバックボーン部分の誘導体または類似体を含むことが可能であり、あるいは、完全にそれらから構成されることが可能である。核酸類似体を含有するＲＮＡも本発明の方法に従い標識されうる。本明細書中で用いる「誘導体」は、天然に存在する分子の化学的に修飾または改変された形態を意味し、「模倣体」または「類似体」なる語は、天然に存在する分子または部分に構造的に類似していても類似していなくてもよいが、類似機能を有する。本明細書中で用いる「部分」は、一般に、より大きな化学構造または分子構造の、より小さな化学成分または分子成分を意味する。核酸塩基、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体または誘導体は当技術分野でよく知られており、記載されている（例えば、参照により本明細書に組み入れるＳｃｈｅｉｔ，１９８０を参照されたい）。

核酸分子は、最適化された／適切な結合アフィニティを得るために更に修飾されうる。一次配列は修飾されうる。標的との相互作用の多様性を拡大するために、疎水性部分を核酸分子に付加することも可能である。全てのこれらの可能性はＨａｓｅｇａｗａ Ｈら（この文脈において、それを参照により本明細書に組み入れることとする）に詳細に説明されている。

「組換え」なる語が使用可能であり、これは、一般に、インビトロで操作された分子、またはそのような分子の複製もしくは発現産物である分子を意味する。

組換え法
細胞内で核酸を産生させるための組換え法は当業者によく知られている。これらは、標的細胞または単に宿主細胞（大量の所望のＲＮＡ分子を産生させるためのもの）でありうる細胞に核酸を送達するためのベクター、プラスミド、コスミドおよび他のビヒクルの使用を含む。あるいは、そのようなビヒクルは、ＲＮＡ分子を産生させるための試薬が存在する限り、無細胞系の状況で使用されうる。そのような方法には、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，２００３、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，２００１およびＳａｍｂｒｏｏｋ，１９８９（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されているものが含まれる。ある実施形態においては、本発明は、合成物ではない核酸分子に関する。幾つかの実施形態においては、核酸分子は、天然に存在する核酸の化学構造および天然に存在する核酸の配列を有する。組換え技術の使用に加えて、そのような非合成核酸は、例えば、オリゴヌクレオチドを作製するために使用される技術を用いることにより、化学的に産生されうる。

宿主細胞および標的細胞
本発明の核酸分子が導入される細胞または該分子の存在が評価される細胞は任意の生物に由来し、または含有されうる。好ましくは、細胞は脊椎動物細胞である。より好ましくは、細胞は哺乳類細胞である。より一層好ましくは、細胞はヒト細胞である。哺乳類細胞は生殖系列または体細胞、全能性または多能性、分裂または非分裂、上皮、不死化または形質転換細胞などに由来しうる。細胞は未分化細胞、例えば幹細胞、または分化細胞、例えば器官もしくは組織の細胞からの分化細胞でありうる。あるいは、細胞は上皮細胞、脳、乳房、子宮頸部、結腸、胃腸管、心臓、腎臓、大腸、肝臓、肺、卵巣、膵臓、心臓、前立腺、膀胱、小腸、胃、精巣または子宮細胞として認められうる。

本明細書中で用いる「細胞」、「細胞株」および「細胞培養」なる語は交換的に用いられうる。これらの用語の全てはそれらの後代を含み、これは、細胞分裂により形成される全ての後続世代である。意図的または偶発的な突然変異ゆえに、全ての後代が同一とは限らない可能性があると理解される。宿主細胞は「トランスフェクト」または「形質転換」されうる。これは、外因性核酸が宿主細胞に移入または導入される方法を意味する。形質転換された細胞は初代対象細胞およびその後代を含む。本明細書中で用いる「操作された」および「組換え」細胞または宿主細胞は、外因性核酸配列、例えばレポーター遺伝子をコードする核酸分子または鋳型構築物が導入された細胞を意味すると意図される。したがって、組換え細胞は、組換え導入核酸を含有しない天然に存在する細胞とは区別されうる。

組織は、核酸送達組成物および／または追加的物質で形質転換され又はそれらと接触される宿主細胞または細胞を含みうる。組織は生物の一部であることが可能であり、あるいは生物から分離していることが可能である。ある実施形態においては、組織およびその構成細胞は脳、幹細胞、肝臓、肺、骨、乳房、子宮頸部、結腸、子宮内膜、上皮、食道、杯細胞、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、膀胱、皮膚、小腸、胃、精巣、心臓（これらに限定されるものではない）を構成しうる。

ある実施形態においては、宿主細胞または組織は少なくとも１つの生物に含まれう
る。ある実施形態においては、生物は哺乳動物、ヒト、霊長類またはマウスでありうる。当業者は、前記宿主細胞の全てを維持し、それらの分裂を可能にして後代を形成させるために、前記宿主細胞の全てをインキュベートするための条件を更に理解するであろう。

送達方法
本発明は、幾つかの実施形態においては、核酸を細胞に送達することを含む。これは治療用途の一部として行われうる。ＲＮＡ分子は、ベクターに含まれる核酸分子によりコードされうる。「ベクター」なる語は、核酸配列が複製されうる細胞内への導入のために核酸配列が挿入されうる担体核酸分子を意味するものとして用いられる。核酸配列は「外因性」であることが可能であり、これは、ベクターが導入される細胞にとって核酸配列が外的であること、または該配列が、該細胞内の配列と相同であるが、該配列が通常は見出されない宿主細胞核酸内の位置に存在することを意味する。ベクターには、プラスミド、コスミド、ウイルス（バクテリオファージ、動物ウイルス、レンチウイルスおよび植物ウイルス）および人工染色体（例えば、ＹＡＣ）が含まれる。当業者は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９およびＡｕｓｕｂｅｌら，１９９６（これらを共に参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている標準的な組換え技術によりベクターを構築するための十分な能力を有するであろう。修飾ゲロニンのような修飾ポリペプチドをコードすることに加えて、ベクターは、タグまたは標的化分子のような非修飾ポリペプチド配列をコードしうる。標的化分子は、所望の核酸を特定の器官、組織、細胞、または対象身体内の他の部位に導く分子である。

「発現ベクター」なる語は、転写されうる遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含有するベクターを意味する。発現ベクターは種々の「制御配列」を含有することが可能であり、これは、特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の転写およびおそらくは翻訳に必要な核酸配列を意味する。転写および翻訳を統御する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、他の機能をも果たす記載されている核酸配列を含みうる。

投与方法および製剤
本発明の核酸分子は、組成物、好ましくは医薬組成物中に存在しうる。本発明の核酸分子は、本明細書に記載されている状態または疾患の治療のために、単独で、または組成物もしくは医薬組成物の形態で対象に投与されうる。医薬組成物は、薬学的に使用されうる製剤への該タンパク質の加工を容易にする１以上の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用する通常の方法で製剤化（処方）されうる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。局所投与の場合には、本発明のタンパク質は、当技術分野でよく知られているとおり、溶液（水剤）、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化されうる。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、および経皮、経粘膜、吸入、経口または肺投与のために設計されたものが含まれる。注射の場合には、本発明の核酸は、水溶液、好ましくは生理的に許容されるバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理緩衝食塩水中に製剤化されうる。溶液は、製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有しうる。あるいは、核酸分子は、適切なビヒクル、例えば発熱物質非含有滅菌水での使用前の還元（再構成）のための粉末形態でありうる。経粘膜投与の場合には、浸透すべきバリア（障壁）に適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。経口投与の場合には、核酸は、当技術分野でよく知られた薬学的に許容される担体と該分子とを一緒にすることによって容易に製剤化されうる。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして本発明の核酸が製剤化されることを可能にする。経口固形製剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤の場合には、適切な賦形剤には、充填剤、例えば糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；造粒剤；および結合剤が含まれる。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加されうる。必要に応じて、固形剤形は、標準的な技術を用いて糖衣または腸溶コーティングに付されうる。経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液の場合には、適切な担体、賦形剤または希釈剤には、水、グリコール、油、アルコールなどが含まれる。また、香味剤、保存剤、着色剤などが添加されうる。頬側投与の場合には、該分子は、通常の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとりうる。吸入による投与の場合には、本発明の使用のための分子は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることによって決定されうる。吸入器または吹送器における使用のためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、該核酸とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化されうる。核酸分子は、例えば通常の坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する、直腸または膣組成物、例えば坐剤または停留浣腸剤にも製剤化されうる。

既に記載されている製剤に加えて、該分子はデポー製剤としても製剤化されうる。そのような長時間作用型製剤は移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されうる。したがって、例えば、該分子は、適切なポリマー材または疎水性材（例えば、許容されうる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化されうる。あるいは、他の医薬送達系が使用されうる。リポソームおよびエマルジョンは、本発明の核酸を送達するために使用されうる送達ビヒクルのよく知られた例である。

本発明の核酸は、細胞取り込みを増強するための担体または脂質と共に投与されうる。例えば、核酸分子は、カチオン性脂質と共に投与されうる。カチオン性脂質の例には、リポフェクチン、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥおよびＤＯＴＡＰが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＷＯ００７１０９６（これを参照により具体的に本明細書に組み入れることとする）の刊行物は、遺伝子治療に有効に使用されうるＤＯＴＡＰ；コレステロールまたはコレステロール誘導体製剤のような種々の製剤を記載している。また、他の開示は、ナノ粒子を含む種々の脂質またはリポソーム製剤および投与方法を考察している。これらには、米国特許公開２００３０２０３８６５、２００２０１５０６２６、２００３００３２６１５および２００４００４８７８７（これらが核酸の製剤ならびに核酸の投与および送達の他の関連態様を開示している場合には、これらを参照により具体的に本明細書に組み入れることとする）が含まれるが、これらに限定されるものではない。粒子を形成させるために使用される方法は米国特許第５，８４４，１０７号、第５，８７７，３０２号、第６，００８，３３６号、第６，０７７，８３５号、第５，９７２，９０１号、第６，２００，８０１号および第５，９７２，９００号（これらをそれらの態様に関して参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。該核酸はポリ−Ｌ−リジンのようなカチオン性アミンと共に投与されうる。また、核酸は、トランスフェリンおよびコレステリルのような化学的部分にコンジュゲート化（結合）されうる。また、オリゴヌクレオチドは、特定の化学基をオリゴヌクレオチドに連結することにより、特定のオルガネラに標的化されうる。例えば、オリゴヌクレオチドを適切な連続的マンノース残基に連結することにより、該オリゴヌクレオチドは肝臓に標的化されるであろう。他の標的化リガンドはＬｉｕ Ｂ．，Ｂｒｉｅｆ Ｆｕｎｃｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ６：１１２−１１９，２００７に記載されている。追加的な例としては以下のものが挙げられる：炭水化物糖、例えばガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノース；ビタミン、例えば葉酸；小分子、例えばナプロキセン、イブプロフェンまたは他の公知のタンパク質結合性分子、シクロデキストリン（これはトランスフェリン受容体を標的化する）（Ｈｕ−Ｌｉｅｓｋｏｖａｎら，２００５）、ＰＥＩ（ＲＧＤ標的化ＰＥＧ−ＰＥＩ，Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓら，２００４）、アニサミド、ＲＧＤ−ペプチドまたはＲＧＤ模倣体、ポリアルギニン、抗ＴｆＲ一本鎖抗体フラグメント／ＴｆＲｓｃＦｖ、アネキシンＡ５（ホスファチジルセリン露出膜を標的化する；Ｇａｒｎｉｅｒら，２００９，１１：２１１４−２２）、核酸を標的化リガンドおよびエンドソーム溶解成分と組合せることによる核酸の部位特異的送達のための組成物および方法を記載しているＷＯ ２００９／１２６９３。核酸の標的化は、ＷＯ２００５／１１１２３８に記載されているアプタマー技術を用いることによっても達成されうる。更に、前記送達ビヒクルへの追加的な脂質部分、例えばＰＥＧ−脂質、コレステロール、エンドソーム溶解性ヘルパー脂質もしくはペプチド（ＷＯ２００９／０４６２２０）、または生成したナノ粒子の全体的形態（電荷および粒子サイズにより特徴づけられる）は、標的化特異性を付与しうる。

また、該分子は、治療用物質を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスのような徐放系を使用して送達されうる。種々の徐放材質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間〜１００日以上にわたって該分子を放出する。キメラ分子の化学的性質および生物学的安定性に応じて、分子の安定化のための追加的な戦略が用いられうる。

あるいは、該分子は、ＷＯ２００７０１２１２１７（これを参照により本明細書に具体的に組み入れることとする）に記載されているとおりに、配位化学に基づく送達系を使用して送達されうる。

核酸は、遊離酸もしくは塩基として、または薬学的に許容される塩として、前記製剤のいずれかに含まれうる。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の生物活性を実質的に保持する、無機酸との反応により調製される塩である。医薬用塩は、対応する遊離塩基の形態よりも水性溶媒および他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。

本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に溶解または分散した核酸分子の有効量を含む。「薬学的または薬理学的に許容される」なる語は、例えばヒトのような動物に適宜投与された場合に、許容される有害反応、アレルギー反応または他の有害反応を引き起こさない又は引き起こす分子および組成物を指す。ある有害作用が許容されるかどうかは、疾患の重症度に基づいて決定される。少なくとも１つの核酸分子を含有する医薬組成物の製造は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に例示されているとおり、本開示に照らして当業者に公知であろう。更に、動物（例、ヒト）への投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物基準局（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）により要求されているとおりに、無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の基準を満たすべきであると理解されるであろう。

本明細書中で用いる「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、それらの類似の物質および組合せが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９（これを参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）。いずれかの通常の担体が有効成分に適合しない場合を除き、治療用または医薬組成物におけるその使用が想定される。

核酸分子は、それが固体、液体またはエアロゾル形態で投与されるのかどうか、および注射のような投与経路のために無菌性である必要があるかどうかに応じて、種々のタイプの担体を含みうる。本発明は、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻腔内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍内に、眼内に、経口的に、局所的に、局部的に、吸入（例えば、エアロゾル吸入）により、注射により、注入により、連続注入により、局所的灌流により、標的細胞の直接的な浸漬により、カテーテルを介して、洗浄法により、クリーム剤中で、脂質組成物（例えば、リポソーム）中で、または当業者に公知の他の方法もしくは前記のものの任意の組合せにより投与されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（これを参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）。

動物または患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、物理的要因および生理学的要因、例えば、患者の体重、状態の重症度、治療される疾患のタイプ、過去の又は同時に行う治療的介入、特発性疾患、および投与経路により決定されうる。いずれにせよ、投与の責任を負う実施者が組成物中の有効成分の濃度および個々の対象に対する適切な用量を決定する。

ある実施形態においては、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の活性化合物を含みうる。他の実施形態においては、活性化合物は、例えば、単位の重量の約２％〜約７５％、または約２５％〜約６０％、およびそれにおいて導き出されうる任意の範囲を構成しうる。また、他の非限定的な例においては、用量は投与当たり１マイクログラム／ｋｇ体重未満、または１マイクログラム／ｋｇ体重、５マイクログラム／ｋｇ体重、１０マイクログラム／ｋｇ体重、５０マイクログラム／ｋｇ体重、１００マイクログラム／ｋｇ体重、２００マイクログラム／ｋｇ体重、３５０マイクログラム／ｋｇ体重、５００マイクログラム／ｋｇ体重、１ミリグラム／ｋｇ体重、５ミリグラム／ｋｇ体重、１０ミリグラム／ｋｇ体重、５０ミリグラム／ｋｇ体重、１００ミリグラム／ｋｇ体重、２００ミリグラム／ｋｇ体重、３５０ミリグラム／ｋｇ体重または５００ミリグラム／ｋｇ体重から１０００ミリグラム／ｋｇ以上まで、およびそれにおいて導き出されうる任意の範囲を含みうる。本明細書に挙げられている数値から導き出されうる範囲の非限定的な例においては、前記の数値に基づいて、５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、５マイクログラム／ｋｇ体重〜５００ミリグラム／ｋｇ体重などの範囲が投与されうる。いずれの場合においても、組成物は、１以上の成分の酸化を遅らせるための種々の抗酸化剤を含みうる。また、微生物の作用の予防は、保存剤、例えば種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組合せ（これらに限定されるものではない）によってもたらされうる。

該化合物は遊離塩基形態、中性形態または塩形態で組成物へと製剤化されうる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば、タンパク質性組成物の遊離アミノ基で形成されるもの、または無機酸、例えば塩酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸またはマンデル酸で形成されるものが含まれる。また、遊離カルボキシル基で形成される塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムもしくは第二鉄、または有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンもしくはプロカインから誘導されうる。

組成物が液体形態である実施形態においては、担体は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびそれらの組合せ（これらに限定されるものではない）を含む溶媒または分散媒でありうる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用；担体、例えば液体ポリオールまたは脂質中の分散による必要粒径の維持；界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースの使用；またはそれらの組合せにより維持されうる。多くの場合、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムまたはそれらの組合せを含有させることが好ましい。

他の実施形態においては、点眼剤、点鼻液またはスプレー、エアロゾルまたは吸入剤を本発明において使用することが可能である。そのような組成物は、一般に、標的組織型に適合するように設計される。非限定的な例においては、点鼻液は、通常、点滴またはスプレーで鼻道に投与されるように設計された水溶液である。点鼻液は、それが多数の点で鼻分泌物に類似して、正常な繊毛の作用が維持されるするように製造される。したがって、好ましい実施形態においては、水性点鼻液は、通常、等張であるか、または約５．５〜約６．５のｐＨを維持するように僅かに緩衝化される。また、眼科用製剤、眼科用薬において使用されるものに類似した抗微生物保存剤、または適切な薬物安定剤が、必要に応じて、製剤中に含有されうる。例えば、種々の市販の鼻用製剤が公知であり、抗生物質または抗ヒスタミン剤のような薬物を含む。ある実施形態においては、該分子は、経口摂取のような経路による投与のために製造される。これらの実施形態においては、固体組成物は、例えば、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤（例えば、硬または軟殻ゼラチンカプセル剤）、徐放製剤、頬側組成物、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハまたはそれらの組合せを含みうる。経口組成物は食事の食物に直接添加されうる。経口投与用の好ましい担体には、不活性希釈剤、同化可能な食用担体またはそれらの組合せが含まれる。本発明の他の態様においては、経口組成物はシロップ剤またはエリキシル剤として製造されうる。シロップ剤またはエリキシル剤は、例えば、少なくとも１つの活性物質、甘味剤、保存剤、香味剤、染料、保存剤またはそれらの組合せを含みうる。

ある好ましい実施形態においては、経口組成物は１以上の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香味剤およびそれらの組合せを含みうる。ある実施形態においては、組成物は以下のうちの１以上を含みうる：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンまたはそれらの組合せ；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムまたはそれらの組合せ；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸またはそれらの組合せ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組合せ；香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー香料、オレンジ香料など、またはそれらの組合せ。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは、前記のタイプの物質に加えて、担体、例えば液体担体を含有しうる。コーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はシェラック、糖またはその両方でコーティングされうる。

該組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。内毒素汚染は、安全なレベル、例えばタンパク質０．５ｍｇ／ｍｇ未満に、最小限度に維持されるべきであると理解される。

特定の実施形態においては、注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはそれらの組合せを該組成物において使用することによってもたらされうる。

細胞への送達または輸送に関して前記に記載されている任意の実施形態は、この節に記載されている医薬化合物の送達の実施に関しても使用されうる。

有効な投与量
本発明の分子は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用される。疾患状態を治療または予防するための使用には、本発明の分子またはその医薬組成物は治療的有効量で投与または適用される。治療的有効量は、本明細書中に既に定められている炎症または凝固に関連した症状またはパラメーターを改善または予防し、あるいは治療されている患者の生存を延長させるのに有効な量である。治療的有効量の決定は、特に本明細書に記載されている詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲に十分に含まれるものである。

全身投与の場合、治療的有効量は最初はインビトロアッセイから推定されうる。例えば、細胞培養において決定されたＥＣ５０を含む循環濃度範囲が達成されるよう、動物モデルにおいて用量が定められうる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために用いられうる。

初期投与量は、当技術分野でよく知られた技術を用いて、インビボデータ、例えば動物モデルからも推定されうる。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化しうるであろう。

投与の量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な該分子の血漿レベルが得られるよう、個別に調節されうる。注射による投与のための通常の患者投与量は０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日以上の範囲である。治療的に有効な血清レベルは、複数の用量を毎日投与することにより達成されうる。

局所投与または選択的摂取の場合、タンパク質の有効局所濃度は血漿濃度に関連していない可能性がある。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療的に有効な局所投与量を最適化しうるであろう。

投与される分子の量は、もちろん、治療されている対象、対象の体重、病態の重症度、投与方法、および処方医師の判断に左右される。

症状が検出可能な間は、あるいは症状が検出可能でない場合であっても、治療は断続的に反復されうる。治療は、単独で、または他の薬物もしくは治療（手術を含む）と組合せて提供されうる。

毒性
好ましくは、本明細書に記載されている分子の治療的有効量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益をもたらす。本明細書に記載されている分子の毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に致死的な用量）を決定することにより決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数である。高い治療指数を示すタンパク質が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトでの使用に関する無毒性の投与量範囲を定めるのに使用されうる。本明細書に記載されているタンパク質の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、使用される剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な処方、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師により選択されうる（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．ｌ，ｐ．ｌを参照されたい）。

ペンダント基
「ペンダント基（ｐｅｎｄａｎｔ ｇｒｏｕｐ）」が該核酸に結合またはコンジュゲート化されうる。ペンダント基は核酸の細胞取り込みを増加させうる。ペンダント基は核酸の任意の部分に連結されうるが、通常、オリゴヌクレオチド鎖の末端に連結されうる。ペンダント基の例には、アクリジン誘導体（すなわち、２−メトキシ−６−クロロ−９−アンモアクリジン）；架橋剤、例えばソラレン誘導体、アジドフェナシル、プロフラビンおよびアジドプロフラビン；人工エンドヌクレアーゼ；金属錯体、例えばＥＤＴＡ−Ｆｅ（ＩＩ）、ｏ−フェナントロリン−Ｃｕ（Ｉ）およびポルフィリン−Ｆｅ（ＩＩ）；アルキル化部分；ヌクレアーゼ、例えばアミノ−１−ヘキサノールブドウ球菌ヌクレアーゼおよびアルカリホスファターゼ；ターミナルトランスフェラーゼ；アブザイム；コレステリル部分；親油性担体；ペプチドコンジュゲート；長鎖アルコール；リン酸エステル；アミノ；メルカプト基；放射性マーカー；非放射性マーカー、例えば染料；ならびにポリリジンまたは他のポリアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。一例においては、核酸は炭水化物、硫酸化炭水化物またはグリカンにコンジュゲート化される。

配列同一性
「配列同一性」は、本明細書においては、配列を比較することにより決定される、２以上の核酸（ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ）配列の間の関係として定義される。当技術分野においては、「同一性」は、場合によっては、そのような配列のストリング間の一致によって決定される、核酸配列間の配列関連性の度合をも意味する。「同一性」および「類似性」は公知方法によって容易に計算可能であり、これらの方法には、以下のものに記載されている方法が含まれる：Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ならびにＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；ならびにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）。

同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列の間で最大マッチが得られるように設計される。同一性および類似性を決定するための方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラムにおいてコード化されている。２つの配列間の同一性および類似性を決定するための好ましいコンピュータープログラム方法には、例えば、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））が含まれる。ＢＬＡＳＴＸプログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公的に利用可能である（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ら，ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ ２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））。同一性を決定するためには、よく知られたスミス・ウォーターマン（Ｓｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎ）アルゴリズムも使用されうる。

核酸比較のための好ましいパラメーターには以下のものが含まれる：アルゴリズム：ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）；比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０；ギャップペナルティ：５０；ギャップ長ペナルティ：３（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．にあるＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ＧｒｏｕｐからのＧａｐプログラムとして利用可能）。前記のものは核酸比較のためのデフォルトパラメータである。

本明細書およびその特許請求の範囲において、「含む」なる動詞およびその活用形はその非限定的な意味で用いられ、その語に続く事項は含まれるが、具体的に挙げられていない事項は除外されない。また、「からなる」なる動詞は「から実質的になる」により置換可能であり、これは、本明細書中で定義されている核酸分子または該核酸分子を含む組成物が、具体的に特定されているもの以外の追加的な成分を含みうることを意味し、前記の追加的な成分は本発明の特有の特徴を改変しない。また、「からなる」なる動詞は「から実質的になる」により置換可能であり、これは、本明細書中で定義されている方法が、具体的に特定されているもの以外の追加的な工程を含みうることを意味し、前記の追加的な工程は本発明の特有の特徴を改変しない。また、単数形での要素に対する言及は、該要素が１つしか存在しないことを文脈が明らかに要求しない限り、２以上の該要素が存在する可能性を除外しない。したがって、単数形表現は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。

本明細書中で引用されている全ての特許および参考文献の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。

尾出血モデルにおける配列番号２の抗凝固活性。配列番号２を５、２０および４０ｍｇ／ｋｇ生理食塩水の用量レベルでラットに静脈内注射した。陽性対照として、リバロキサバンおよびワルファリンを使用した。リバロキサバンは、出血時間アッセイの１時間前に強制経口投与により投与した。注射の５分後または強制経口投与の１時間後に雄（Ａ）ラットおよび雌（Ｂ）ラットの両方において出血時間を測定した。各バーは平均±ＳＥを表す（一元配置分散分析およびそれに続くダネット多重比較事後検定、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１）。 動静脈シャントモデルにおける配列番号２の抗凝固活性。生理食塩水（ビヒクル）または配列番号２の溶液を、雄ラットに、それらの体重に応じて静脈内注射した。陽性対照群にはリバロキサバンを経口投与した。投与の５〜９０分後、ペントバルビタール−ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ）でラットを麻酔した。麻酔したラットの左頸静脈および右頸動脈を２本のカテーテルで接続した。糸上に形成された血栓重量を、粗いナイロン糸の平均重量を差し引くことにより計算した（Ａ）。プロトロンビン時間を測定し（Ｂ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を分析した（Ｃ）。各バーは平均±ＳＥＭ（ビヒクル群およびリバロキサバン群ではｎ＝８、配列番号２の群ではｎ＝３）、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（ビヒクルに対するもの）。 塩化第二鉄誘発動脈血栓症モデルにおける配列番号２の抗凝固活性。塩化第二鉄誘発動脈血栓症の前に、３用量の配列番号２でマウスを処置した。塩化第二鉄アッセイの５分前に、配列番号２を５、２０および４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでマウスに静脈内注射した。動脈血栓形成を行って、血栓形成の重量（Ａ）およびサイズ（Ｂ）の両方を測定した。各バーは平均±ＳＥを表す（二元配置分散統計分析およびそれに続くボンフェローニ事後比較、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１）。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてＬＰＳ注射により誘発された抗炎症性サイトカイン産生。ビヒクル（陰性対照）、デキサメタゾン（陽性対照）または特注化合物（３用量のうちの１つ）をマウスに投与し、５分後、ＬＰＳを注射した。ＬＰＳ注射の２時間後、マウスから採血し、血清を分離した。血清中のＩＬ−１０、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１βの濃度を、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅのＬｕｍｉｎｅｘキットを使用して測定した。各バーは平均±ＳＥＭ（ビヒクル群およびリバロキサバン群ではｎ＝８、配列番号２の群ではｎ＝３）、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（ビヒクルに対するもの）。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてＬＰＳ注射により誘発された細胞性免疫応答に対する配列番号２の効果。静脈内ＬＰＳ注射の５分前に、配列番号２を５、２５および５０ｍｇ／ｋｇでＣ５７ＢＬ／６マウスに注射した。ＬＰＳ注射の２時間後、血液サンプルを採取した。ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１４の発現を測定するために、フローサイトメトリー分析用に血液サンプルを調製した。ＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４＋およびＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４− 白血球の量を評価した。各バーは平均±ＳＥＭ（ビヒクル群およびリバロキサバン群ではｎ＝８、配列番号２の群ではｎ＝３）、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（ビヒクルに対するもの）。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ注射後の生存率に対する治療の効果。配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの静脈内に２回注射した。最初の注射はＬＰＳ投与の１５分後に行い、２回目の注射はＬＰＳ注射の１時間後に行った。第６群はＬＰＳ投与の６０分後および２時間後に２回の注射を受けた。ＬＰＳ注射の７２時間後に生存率を決定した（Ａ）。（Ｂ）において、生存率（％）を４時間ごとにプロットした（１群当たりのマウスはｎ＝２０）。生存率は、標準的なマンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）ログランク検定を使用して分析した。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血清ＬＰＳ誘発死亡率の拡張毒物学分析に対する配列番号２での処置の効果。配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの静脈内に２回注射した。最初の注射はＬＰＳ投与の１５分後に行い、２回目の注射はＬＰＳ注射の１時間後に行った。第７群はＬＰＳ投与の６０分後および２時間後に２回の注射を受けた。（Ａ）各群のＡＳＴ、ＡＬＴ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮおよびリンの血清濃度。２８時間後に採血した。（Ｂ）各群のアルブミン、クレアチニン、総タンパク質、コレステロールおよびトリグリセリドの血清濃度。２８時間後に採血した。Ｐ値をｔ検定により計算した。群２（ビヒクル）のＰ値は群１（ビヒクル、ＬＰＳ無し）と比較して示されている。全ての他の群のＰ値は群２（ビヒクル）に対して決定されている。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血清ＬＰＳ誘発死亡率のフィブリノーゲンおよびＤダイマー分析に対する配列番号２での処置の効果。配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの静脈内に２回注射した。最初の注射はＬＰＳ投与の１５分後に行い、２回目の注射はＬＰＳ注射の１時間後に行った。第７群はＬＰＳ投与の６０分後および２時間後に２回の注射を受けた。フィブリノーゲンおよびＤダイマーの血清レベルが示されている。２８時間後に採血した。Ｐ値をｔ検定により計算した。群２（ビヒクル）のＰ値は群１（ビヒクル、ＬＰＳ無し）と比較して示されている。全ての他の群のＰ値は群２（ビヒクル）に対して決定されている。

以下の実施例は専ら例示目的で記載されているに過ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例
研究１：配列番号２の抗凝固効果
実施例１：配列番号２の抗凝固活性
尾出血モデル
材料および方法
ラット
合計３６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄および雌ラットを使用し、１群６匹の動物を含む６つの群に分けた。動物の取り扱いは国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）および実験動物管理の評価認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）のガイドラインに従い行った。動物には市販のげっ歯類用の餌（Ｔｅｋｌａｄ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｉｅｔ ｃａｔ ＃：２０１８ＳＣ）を自由に与えた。動物は、地方自治体の供給から得られた高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水（ｐＨ２．５〜３．５）を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物および製剤
配列番号２（Ｂｉｏｓｐｒｉｎｇ）（１００ｍｇ）を５ｍｌの生理食塩水に溶解して、２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を得た。ビヒクル（生理食塩水）は、静脈内投与にそのまま使用可能な形態でＰｈａｒｍａｓｅｅｄから提供された。リバロキサバン（Ｂａｙｅｒ，Ｐｈａｒｍａｓｅｅｄ Ｌｔｄ）投与溶液を１０ｍｇ／ｋｇに希釈した（群２Ｍ）。ワルファリン（Ｃｅｒｉｌｉａｎｔ，Ｐｈａｒｍａｓｅｅｄ Ｌｔｄ）を０．５ｍｇ／ｋｇに希釈した（群３Ｍ）。リバロキサバンおよびワルファリンは共に、抗凝固活性を有する臨床標準物である。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）を得るために、０．３７５ｍｌの前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を２．６２５ｍｌの生理食塩水で希釈した（群４Ｍ）。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を得るために、１．５ｍｌの前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を１．５ｍｌの生理食塩水で希釈した（群５Ｍ）。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）を得るために、前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を使用した（群６）。

化合物の投与
出血時間アッセイの５分前にラットに静脈内注射した。群当たりのラットの量を表１に示す。３つの処置群は５、２０および４０ｍｇ／ｋｇ生理食塩水の用量レベルで配列番号２の投与を受けた。各性別において、対照群は生理食塩水ビヒクルの投与を受けた。陽性対照群はリバロキサバン（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けた。リバロキサバンは出血時間アッセイの１時間前に強制経口投与された。第２の陽性対照群はワルファリン（０．５ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けた。

尾出血時間の測定
雄および雌のラットをケタミン／キシラジンの腹腔内注射により麻酔した。血流が完全に３０秒の間隔の間停止するまで又は３０分間の終了時まで、Ｓｔｕｐｎｉｓｅｋら（２０１２）に記載されているとおりに出血時間をモニターした。深く麻酔されたラット（腹這い位で配置）において、尾を先端から２ｍｍの位置で外科用メスで横切し（そして４０ｍｌの生理食塩水を含有するチューブ内に立向姿勢で室温で浸漬し）、出血の持続時間および量を測定して、該物質または生理食塩水の投与の止血効果を評価した。出血時間の評価の完了後、全てのラットをＣＯ２窒息により直ちに犠死させた。

統計分析
数値結果を平均±標準誤差として示した。適用可能な場合には、一元配置分散分析およびそれに続くダネットの多重比較事後検定により統計分析を行った。５％の確率（ｐ＜０．０５）は有意であるとみなされた。図面には、群間の統計的有意差の度合は^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１として示されている。

結果および考察
３つの異なる用量で静脈内投与された配列番号２の抗血栓活性をラットで評価した。図１に示されているとおり、群平均出血時間は、対応ビヒクル群（１Ｍ）と比較して、雄（図１Ａ）および雌（図１Ｂ）の両方で、全ての処置群において有意に増加した。陽性対照群（リバロキサバンおよびワルファリン）と、試験した配列番号２の全用量との間で、雄ラット（図１Ａ）および雌ラット（図１Ｂ）の両方で、同等の出血時間が測定された。対応治療群における出血時間は雄ラットおよび雌ラットの両方で類似していた。配列番号２の用量反応効果は雄ラットでは観察可能であったが、雌ラットではそうではなかった。

配列番号２は動物の両方の性別（雄および雌）で出血時間に対する明らかな抗凝固効果を示した。しかし、雄ラットにおいてのみ、配列番号２の用量反応抗凝固効果が観察された。全用量での配列番号２の抗凝固活性は臨床治療標準物（リバロキサバンおよびワルファリン）の活性と同等であった。

実施例２：配列番号２の抗凝固活性
動静脈シャントモデル
材料および方法
ラット
この研究はＳｈａｎｇｈａｉ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．において実施され、動物福祉法（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ）、実験動物の管理および使用のための指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）ならびに実験動物福祉局（Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ （ＯＬＡＷ））に従うＩＡＣＵＣガイドラインと共にＷｕＸｉ ＩＡＣＵＣ標準動物処置法に従い実施された。体重が１５０〜２００ｇの範囲のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ；Ｂｅｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）にげっ歯類用の餌を自由に与えた。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
リバロキサバン（１０ｍｇ／ｋｇ）を水に溶解し、４℃で保存した。２０ｍｇの配列番号２（Ｂｉｏｓｐｒｉｎｇ）を３ｍｌの生理食塩水に溶解し、５分間ボルテックスし、水浴超音波で１分間超音波処理して、６．６６ｍｇ／ｍｌの配列番号２を得た。

配列番号２の投与
動物を体重に応じて３つの投与群に割り当てた（表２を参照されたい）。シャントアッセイの９０分前に生理食塩水をビヒクル処置動物に静脈内注射した。シャントアッセイの９０分前にリバロキサバン１０ｍｇ／ｋｇを陽性対照処置動物に経口投与した。シャントアッセイの５分前に配列番号２を静脈内注射した。用量体積を表２に示す。

血栓測定（動静脈シャント試験）
シャントアッセイの６０分前にペントバルビタールナトリウム（ｉｐ、５０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｌ／ｋｇ）でラットを麻酔した。左頸静脈と右総頸動脈とを分離し、６ｃｍの長さの２つの生理食塩水充填ＰＥ−６０カテーテルでカニューレ挿入した。ポリエチレンカテーテル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐ．）を、二重の糸へと折り重ねた長さ６ｃｍの粗ナイロン糸（サイズ：３−０、重量３．５ｍｇ）を含有する８ｃｍの長さのＰＥ−１６０ポリエチレンチューブに接続した。体外循環を１５分間維持し、糸上に形成された血栓の重量を、粗ナイロン糸の平均重量を差し引くことにより計算した。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定
血液サンプル（２ｍｌ）を頸動脈カテーテルから採取し、血栓を除去した直後に、１／１０容量の３．２％ クエン酸三ナトリウムを含有するプラスチックチューブ内に収集した。ついで、血漿収集のためにサンプルを４℃で７０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＢＣＳ−ＸＰ凝固分析装置（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍａｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を該製造業者のプロトコルに従い使用して、Ｌａｂｍｅｄｉｃｉｎ Ｓｋａｎｅにより、ＡＰＴＴ分析用のサンプルを二重に分析した。使用した試薬はＡＰＴＴ試薬アクチンＦＳＬ（Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｍａｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および無菌０．９％ ＮａＣｌである。

統計分析
ＥＸＣＥＬオフィスソフトウェアにより分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行うことにより、対照群と治療群との間の差の有意性を分析した。０．０５未満のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。

結果および考察
図２Ａに示されているとおり、配列番号２で処置されたラットは、ビヒクル群と比較して有意に低い血栓重量を示した（ビヒクル群より４８．１％低い）。体外循環の９０分前にリバロキサバンが投与された陽性対照群も、有意に減少した血栓を形成した（ビヒクル群より２６．５％低い）。図２Ｂに示されているとおり、陽性対照リバロキサバンはプロトロンビン時間を有意に延長したが、配列番号２の群は、ビヒクル群と比較して、有意差を示さなかった。図２Ｃに示されているとおり、配列番号２で処置されたラットは活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の有意な増加を示したが、陽性対照リバロキサバンは、ビヒクル群と比較して何らの差異も示さなかった。ＡＰＴＴに対する配列番号２のこれらの正の効果は、同等のエクスビボ研究により、マウス、イヌ、非ヒト霊長類およびヒトにおいて確認されている。

ラット動静脈シャントモデルにおいては、配列番号２は血栓重量を有意に減少させた。これはその抗血栓効果を実証している。陽性化合物リバロキサバンも血栓形成を有意に抑制するが、その効果は配列番号２の化合物ほどは強力ではなかった。配列番号２はプロトロンビン時間に影響を及ぼさなかったが、それは活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を延長させる。これが示しうるところによると、配列番号２による血栓形成の抑制は主に活性化部分トロンボプラスチン時間の延長によるものであるが、リバロキサバンは主にプロトロンビン時間の延長によるものであった。

実施例３：塩化第二鉄誘発動脈血栓症モデルにおける配列番号２の抗凝固活性
材料および方法
ラット
動物の取り扱いは国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）および実験動物管理の評価認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）（ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに従い行った。合計３６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ）を、１群６匹の動物（雄３匹および雌３匹）を含む６つの群に分けた。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットは研究開始時に３５０ｇの平均体重を有していた。雌ラットは２４３ｇの体重を有していた。どちらにも市販のげっ歯類用の餌を自由に与えた。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物および製剤
配列番号２（Ｂｉｏｓｐｒｉｎｇ）（１００ｍｇ）を５ｍｌの生理食塩水に溶解して、２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を得た。ビヒクル（生理食塩水、Ｔｅｖａ）は、静脈内投与にそのまま使用可能な形態であった。リバロキサバン（Ｂａｙｅｒ，Ｐｈａｒｍａｓｅｅｄ Ｌｔｄ）投与溶液を１０ｍｇ／ｋｇに希釈した（群２Ｍ）。ワルファリン（Ｃｅｒｉｌｉａｎｔ，Ｐｈａｒｍａｓｅｅｄ Ｌｔｄ）を０．５ｍｇ／ｋｇに希釈した（群３Ｍ）。リバロキサバンおよびワルファリンは共に、抗凝固活性を有する臨床標準物である。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）を得るために、０．３７５ｍｌの前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を２．６２５ｍｌの生理食塩水で希釈した（群４Ｍ）。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を得るために、１．５ｍｌの前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を１．５ｍｌの生理食塩水で希釈した（群５Ｍ）。静脈内注射のための２ｍｌ／ｋｇの用量体積および４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための配列番号２の投与溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）を得るために、前記２０ｍｇ／ｍｌストック溶液を使用した（群６）。

化合物の投与
群当たり６匹のラット（雄３匹および雌３匹）をそれぞれが含む６つの群を研究に割り当てた。各性別において、雄ラット１匹と雌ラット１匹との対照群にビヒクルを静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。塩化第二鉄アッセイの１時間前に、雄２匹と雌２匹との最初の陽性対照群をリバロキサバン（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置した。塩化第二鉄アッセイの５分前に、雄ラット３匹と雌ラット３匹とからなる第２の陽性対照群にワルファリン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。最後に、塩化第二鉄アッセイの５分前に、３つの群（４−６Ｍおよび４−６Ｆからなる）に、配列番号２を５、２０および４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで静脈注射した。

塩化第二鉄誘発動脈血栓症
雄ラットおよび雌ラットをケタミン／キシラジンの腹腔内注射により麻酔した。動脈血栓形成を、Ｌｅｅ Ｊ．ら（２００９）に記載されているとおりに行った。右頸動脈を分離し、迷走神経および周辺組織が除去されるように解剖した。５０％ 塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３；ｗ／ｖ、蒸留水中）で飽和した２−ｍｍ^２ ワットマン・グレード１（Ｗｈａｔｍａｎ Ｇｒａｄｅ １）濾紙を右頸動脈上に１０分間包むことにより、動脈血栓形成を誘発させた。閉塞が発生するのに必要な時間を最大６０分間測定し、その時間内に閉塞した血管に関して、６０分の値を閉塞時間に割り当てた。

血餅形成の測定
ＦｅＣｌ３の塗布後６０分間、血餅形成を追跡した。凝固時間の評価が完了した後、直ちにペンタールの過剰投与により全てのラットを犠死させた。動脈壁を縦方向に切断し、血餅を取り出し、秤量し、キャリパーにより測定した。

統計分析
数値結果を平均±ＳＥとして示した。適用可能な場合には、二元または一元配置分散分析およびそれに続くボンフェローニ事後検定により統計分析を行った。５％の確率（ｐ＜０．０５）は有意であるとみなされた。図面には、群間の統計的有意差の度合は^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１として示されている。

結果および考察
ＦｅＣｌ_３の塗布後６０分間、血餅形成を追跡した。血餅の重量（図３Ａ）およびサイズ（図３Ｂ）の減少が、対照群（ビヒクル）と比較して、全ての処置群（陽性対照および配列番号２）において観察された。最低用量（５ｍｇ／ｋｇ）の配列番号２で処置された雄ラットは、リバロキサバン陽性対照および高用量の配列番号２と比較して、血餅のサイズ（図３Ｂ）および重量（図３Ａ）において、統計的有意差を示した。

研究２．配列番号２の抗炎症活性
実施例４：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ注射後のサイトカイン放出に対する処置の効果
材料および方法
マウス
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は研究の開始時に８週齢であった。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
配列番号２（Ｂｉｏｓｐｒｉｎｇ）（１００ｍｇ）を５ｍｌの生理食塩水に溶解して２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を得た。ビヒクルは食塩水である。デキサメタゾンストックを、デキサメタゾンとベータ−シクロデキストリンとを４：９６の比で混合することにより調製し、１ｍＬ当たり２ｍｇのデキサメタゾンとなるようにＰＢＳ中に可溶化し、−２０℃で保存した。デキサメタゾンの投与溶液を、該ストック溶液をＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌに希釈することにより調製した。５〜１０ｍｇ／ｋｇで投与（ｉ．ｐ．）したデキサメタゾンを免疫応答の抑制に関する陽性対照として使用する。

化合物の投与
静脈内リポ多糖（ＬＰＳ）注射（１００ｎｇ／２００μｌ）の５分前に、表３に示されているとおりにマウスに投与した。

サイトカインの測定
ＬＰＳ注射の２時間後、マウスから採血し、血清を分離して、ゲル血餅活性化因子（Ｇｅｌ Ｃｌｏｔ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ）チューブ内のＥＤＴＡに加えた。少なくとも１００μｌを分析した。ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅのルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）キットを該製造業者のプロトコルに従い使用して、血清中のＩＬ−１０、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１βの濃度を測定した。各サンプルにおいて１回の分析を行った。

結果
配列番号２の抗炎症活性を測定するために、ＬＰＳ刺激前にマウスを配列番号２で処置した。複数の炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１β）および抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を処置マウスからの血清サンプルにおいて評価した。ＩＬ−１０の血清濃度を図４Ａに示す。ビヒクル群と比較して、配列番号２に関してＩＬ−１０の増加が見られ、２５および５０ｍｇ／ｋｇで投与した群において、差が有意であった。図４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄから、配列番号２を５ｍｇ／ｋｇで投与した群はビヒクル群に類似した血清中サイトカイン濃度を有していたことが認められうる。配列番号２を２５および５０ｍｇ／ｋｇで投与した群は、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１βの、より低い血清中濃度を有していたが、５０ｍｇ／ｋｇで投与した群におけるＩＬ−１β濃度の減少のみがビヒクル群と比較して統計的に有意であった。

総合すると、これらの結果は、配列番号２がＬＰＳ誘発性サイトカイン産生モデルにおいて抗炎症特性を有することを示している。

実施例５：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ注射の後の、細胞に基づく免疫応答に対する配列番号２の処置の効果
材料および方法
マウス
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は研究の開始時に８週齢であった。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
配列番号２（Ｂｉｏｓｐｒｉｎｇ）（１００ｍｇ）を５ｍｌの生理食塩水に溶解して２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を得た。ビヒクルは食塩水である。デキサメタゾンストックを、デキサメタゾンとベータ−シクロデキストリンとを４：９６の比で混合することにより調製し、１ｍＬ当たり２ｍｇのデキサメタゾンとなるようにＰＢＳ中に可溶化し、−２０℃で保存した。デキサメタゾンの投与溶液を、該ストック溶液をＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌに希釈することにより調製した。５〜１０ｍｇ／ｋｇで投与（ｉ．ｐ．）したデキサメタゾンを免疫応答の抑制に関する陽性対照として使用する。

化合物の投与
静脈内リポ多糖（ＬＰＳ）注射（１００ｎｇ／２００μｌ）の５分前に、表４に示されているとおりにマウスに投与した。

フローサイトメトリー
ＬＰＳ注射の２時間後、マウスから採血し、血液サンプルを採取した。フローサイトメトリー研究をＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（レーザー：４８８ｎｍ、６３５ｎｍおよびＵＶ）で行った。本発明者らの研究においては、白血球上のインテグリンＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／１８）の発現をフローサイトメトリーにより測定した。全ての白血球単球および顆粒球上のＣＤ１１ｂの発現を、二重蛍光染色（ＣＤ４５／ＣＤ１１ｂ）を使用するフローサイトメトリーにより評価した。

結果および考察
白血球におけるＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４＋細胞の割合およびＣＤ１１ｂの発現を図５に示す。デキサメタゾン群は、ビヒクル群と比較して、ＣＤ１１ｂ＋細胞上のＣＤ１１ｂの発現の有意な減少を示したが、白血球におけるＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４＋細胞の、類似した割合を示した。配列番号２を５ｍｇ／ｋｇで投与した群は、ビヒクル群と比較して、白血球における類似したＣＤ１１ｂの発現および類似した割合のＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４＋細胞を示した。

配列番号２を２５および５０ｍｇ／ｋｇで投与した群は、ビヒクル群と比較して、白血球におけるＣＤ１１ｂ＋ ＣＤ１４＋細胞の、有意に低い割合を示した。同様に、これらの群はより低いＣＤ１１ｂ発現を示し、５０ｍｇ／ｋｇ投与群では差は統計的に有意であった。

総合すると、この研究の結果は、ＬＰＳ誘発性サイトカイン産生モデルにおいて、配列番号２が抗炎症特性を有することを示している。

実施例６：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ誘発死亡率に対する配列番号２での処置の効果
材料および方法
マウス
この研究においては、１０〜１２週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｏ１１１：Ｂ４）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）をＰＢＳ中で希釈した。配列番号２を、使用するまで、粉末形態で４℃で保存した。粉末を生理食塩水に加え、溶液へとボルテックスして、配列番号２のストック溶液を調製した。

処置
表５に示されているとおりにマウスを処置した。２０匹の対照マウスの１群にはリポ多糖を投与しなかった。全ての他の群では、ＬＰＳを１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ＬＰＳ投与の１５分後および６０分後に、配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスに静脈内注射した。ただし、群６においては、ＬＰＳ投与の１５分後に１回および１２０分後に１回、静脈内注射を行った。

生存アッセイ
高用量のＬＰＳを投与すると、動物はＬＰＳ誘発性ショックを引き起こし、死亡が観察されうる。ＬＰＳ注射後７２時間、マウスの死亡を毎日数回確認した。全ての生存マウスを研究終了時（３日目）に安楽死させた。

結果および考察
図６Ａおよび対応生存グラフ（図６Ｂ）に示されているとおり、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで投与した配列番号２は、ビヒクル処置マウスと比較して、生存を有意に改善した。これらの知見は、配列番号２の静脈内投与がこの研究におけるＬＰＳ誘発性ショックの治療に有効であることを示唆している。

実施例７：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血清ＬＰＳ誘発死亡率の拡張毒物学的分析に対する配列番号２での処置の効果
材料および方法
マウス
この研究においては、１０〜１２週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｏ１１１：Ｂ４）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）をＰＢＳ中で希釈した。配列番号２を、使用するまで、粉末形態で４℃で保存した。粉末を生理食塩水に加え、溶液へとボルテックスして、配列番号２のストック溶液を調製した。

処置
表６に示されているとおりにマウスを処置した。２０匹の対照マウスの１群にはリポ多糖を投与しなかった。全ての他の群では、ＬＰＳを１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ＬＰＳ投与の１５分後および６０分後に、配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスに静脈内注射した。ただし、群７においては、ＬＰＳ投与の１５分後に１回および１２０分後に１回、静脈内注射を行った。

採血および分析
２８時間の時点で収集された血液が、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎ．Ｇｒａｆｔｏｎ，ＭＡ）により実施された拡張毒物学パネルのために分析された。本発明者らは、各群に関してそれぞれ５回の分析を行うのに十分な血液を収集することを試みた。

拡張毒物学パネル
拡張毒物学的分析はＡＳＴ、ＡＬＴ、クレアチンキナーゼ、アルブミン、総タンパク質、ＢＵＮ、コレステロール、グルコース、リン、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、胆汁酸、ＬＤＬコレステロール、総ビリルビン、ＧＧＴ、抱合型ビリルビンおよびクレアチニンの濃度を測定した。ここでは、ＡＳＴ、ＡＬＴ、クレアチンキナーゼ、アルブミン、総タンパク質、ＢＵＮ、コレステロール、リン、トリグリセリド、コレステロールおよびクレアチニンの結果が示されている。

結果および考察
図７ＡはＡＳＴ、ＡＬＴ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮおよびリンの濃度を示す。これらは、以前のフック（Ｈｏｏｋｅ）研究２０１７０５１０−２（Ａｐｔａｈｅｍ研究ＡＰＴ１−１７−ＰＰＤ０１８）において有意な改善を示したアナライトであり、ＡＬＴおよびクレアチンキナーゼの改善は統計的有意性に達しなかったものの、この研究においても改善を示した。

図７Ｂはアルブミン、クレアチニン、総タンパク質、コレステロールおよびトリグリセリドの濃度を示す。トリグリセリドは、ＬＰＳ投与の６０分後および１２０分後に投与された５０ｍｇ／ｋｇの配列番号２において有意な改善を示した。クレアチニンは、ＬＰＳ投与の１５分後および６０分後の時間スケジュールならびに６０分後および１２０分後の時間スケジュールでそれぞれ投与された５０ｍｇ／ｋｇの配列番号２において有意な改善を示した。コレステロールは、２５ｍｇ／ｋｇの配列番号２および５０ｍｇ／ｋｇの配列番号２が１５分および６０分の時間スケジュールで投与された場合に、有意な改善を示した。

総合すると、ＡＳＴ、クレアチニン、ＢＵＮ、リン、コレステロールおよびトリグリセリドの血清濃度は、配列番号２が静脈内投与された群においては、ビヒクル処置群と比較して有意に改善された（ナイーブ健常マウスに、より類似したレベルを示した）。

これらの知見は、配列番号２の静脈内投与がＬＰＳ誘発性ショック中の器官の損傷または不全、特に肝臓および／または腎臓の損傷または不全からの保護に有効であることを示唆している。

実施例８：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける血清ＬＰＳ誘発死亡率のフィブリノーゲンおよびＤダイマー分析に対する配列番号２での処置の効果
材料および方法
マウス
この研究においては、１０〜１２週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。動物は、高圧蒸気滅菌された酸性化飲料水を自由に摂取できた。新鮮な空気の供給を伴う、空気が調節され濾過された標準的な実験室条件下に動物を収容した。気候制御環境で動物を飼育した。

化合物
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｏ１１１：Ｂ４）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）をＰＢＳ中で希釈した。配列番号２を、使用するまで、粉末形態で４℃で保存した。粉末を生理食塩水に加え、溶液へとボルテックスして、配列番号２のストック溶液を調製した。

処置
表７に示されているとおりにマウスを処置した。２０匹の対照マウスの１群にはリポ多糖を投与しなかった。全ての他の群では、ＬＰＳを１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ＬＰＳ投与の１５分後および６０分後に、配列番号２を１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスに静脈内注射した。ただし、群７においては、ＬＰＳ投与の１５分後に１回および１２０分後に１回、静脈内注射を行った。

採血および分析
２８時間の時点で収集した血液が、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎ．Ｇｒａｆｔｏｎ，ＭＡ）により実施されたクエン酸血漿からのフィブリノーゲンおよびＤダイマー分析のために分析された。Ｈｏｏｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、各群に関してそれぞれ５回の分析を行うのに十分な血液を収集することを試みたが、１つの場合（群４のＤダイマー用のクエン酸血漿）において、本発明者らは、分析を４回行うのに十分な血液しか収集できなかった。

結果および考察
図８はフィブリノーゲンおよびＤダイマーの濃度を示す。配列番号２処置マウスとビヒクル処置マウスとの間で血漿中フィブリノーゲン濃度における有意差はなかった。血漿Ｄダイマー濃度は、１００ｍｇ／ｋｇの配列番号２で処置された群ならびに５０ｍｇ／ｋｇの配列番号２で６０分および１２０分の時点で処置された群においては、ビヒクル処置群と比較して有意に低かった。

したがって、アプタ（Ａｐｔａ）１での処置はＤダイマーを用量依存的に減少させ、最大減少は、ＬＰＳ投与の６０分後および１２０分後に処置されたアプタ１群の血漿において観察された。前記の知見は、配列番号２の静脈内投与が、凝固に関連したマーカーであるＤダイマー、およびＬＰＳ誘発性ショックにおける種々の重大な状態における転帰不良のマーカーを有意に抑制することを示唆している。

参考文献の一覧
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Claims (10)

1. 抗炎症および／または抗凝固および／または器官保護薬としての医薬としての使用のための核酸分子であって、該核酸分子が、配列番号１または２を含むヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列により表される、核酸分子。
2. （ａ）炎症に関連したパラメーター、例えば炎症促進性サイトカインのレベル、炎症促進性インテグリンのレベルおよび／もしくは炎症促進性浸潤物の数が減少している、ならびに／または
   （ｂ）凝固に関連したパラメーター、例えばフィブリン塊形成および／もしくはトロンビン濃度が減少している、ならびに／または
   （ｃ）器官の損傷もしくは不全に関連したパラメーター、例えばＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、クレアチンキナーゼ、ＢＵＮ、アルブミン、クレアチニン、グルコース、胆汁酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、リン、総タンパク質、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、コレステロールおよび／もしくはトリグリセリドが改善している、請求項１記載の使用のための核酸分子。
3. 該使用が、炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬としてのものであり、該核酸分子が、配列番号１または２を含むヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列により表される、請求項１記載の使用のための核酸分子。
4. 該核酸分子が一本鎖である、および／またはこの核酸分子のヌクレオチドが、ＲＮＡに存在するヌクレオチドと比較して修飾されている、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための核酸分子。
5. 該核酸分子のピリミジンがフッ素化されており、好ましくは、該核酸分子の全ピリミジンがフッ素化されている、請求項４記載の使用のための核酸分子。
6. 前記請求項のいずれか１項記載の使用のための、前記請求項のいずれか１項記載の核酸分子を含む組成物であって、該組成物が、好ましくは、医薬組成物であり、該医薬組成物が、薬学的に許容される担体、アジュバント、塩、希釈剤および／または賦形剤を含む、組成物。
7. 静脈内投与のためのものである、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための核酸分子または組成物。
8. 個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態を予防し、治療し、消失させ、治癒させ、および／または遅延させるための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の核酸または組成物の使用。
9. 個体において炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態の１以上の症状および／または特徴を軽減するための、ならびに／あるいは該疾患または状態のパラメーターを改善するための方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の核酸分子または組成物を該個体に投与することを含む方法。
10. 炎症および／または凝固および／または器官の損傷もしくは不全が生じる疾患または状態が、急性冠症候群（ＡＣＳ）、血栓症、末梢血管閉塞、閉塞性動脈硬化症、血管炎、心臓手術後に起こる機能障害、臓器移植に起因する合併症、狭心症、一過性虚血発作、妊娠中毒症（子癇前症、子癇）、糖尿病、肝静脈閉塞症（ＶＯＤ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、敗血症、敗血症性ショック、重症敗血症、外傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、肝炎、敗血症、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、サルコイドーシス、自己免疫性糖尿病、糖尿病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶反応の制御、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む炎症性肺疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、癌、感染症、中毒、吸引症候群、低灌流またはショック、熱誘発性疾患、虚血、虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）、自己免疫疾患、出血、膵炎、菌血症、火傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および多臓器不全または多臓器不全症候群、あるいはこれらの疾患または状態の１つに関連した進行の合併症または影響から選択される、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための核酸分子、使用のための組成物、使用または方法。

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