JP5241718B2 - HIF−1αおよびHIF−2α発現阻害物質含有医薬 - Google Patents
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Description
〔2〕 前記阻害物質が、RNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸もしくはリボザイムまたはそれらの発現ベクターである、前記〔1〕に記載の網膜疾患の治療剤。
〔3〕 前記RNAi誘導性核酸がsiRNAである、前記〔2〕に記載の網膜疾患の治療剤。
〔4〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが、配列番号1の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなり、前記HIF−2αに対するsiRNAが、配列番号3の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなるものである、前記〔3〕に記載の網膜疾患の治療剤。
〔5〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(a)または(b)であり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(c)または(d)である前記〔4〕に記載の網膜疾患の治療剤:
(a)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(b)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(c)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(d)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。
〔6〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(1-1)〜(1-5)のいずれかであり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(2-1)〜(2-3)のいずれかである前記〔4〕または〔5〕に記載の網膜疾患の治療剤:
(1-1)配列番号5で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号11で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-2)配列番号6で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号12で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-3)配列番号7で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号13で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-4)配列番号8で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号14で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-5)配列番号29で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号30で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-1)配列番号9で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号15で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-2)配列番号10で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号16で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-3)配列番号33で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号34で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。
〔7〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、または緑内障である前記〔1〕〜〔6〕いずれかに記載の網膜疾患の治療剤。
〔8〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症または糖尿病性網膜症である前記〔7〕に記載の網膜疾患の治療剤。
〔9〕 網膜疾患の治療剤を製造するための、HIF−1αの発現を特異的に阻害する物質およびHIF−2αの発現を特異的に阻害する物質の使用。
〔10〕 前記阻害物質が、RNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸もしくはリボザイムまたはそれらの発現ベクターである、前記〔9〕に記載の使用。
〔11〕 前記RNAi誘導性核酸がsiRNAである、前記〔10〕に記載の使用。
〔12〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが、配列番号1の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなり、前記HIF−2αに対するsiRNAが、配列番号3の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなるものである、前記〔11〕に記載の使用。
〔13〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(a)または(b)であり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(c)または(d)である前記〔12〕に記載の使用:
(a)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(b)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(c)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(d)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。
〔14〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(1-1)〜(1-5)のいずれかであり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(2-1)〜(2-3)のいずれかである前記〔12〕または〔13〕に記載の使用:
(1-1)配列番号5で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号11で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-2)配列番号6で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号12で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-3)配列番号7で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号13で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-4)配列番号8で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号14で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-5)配列番号29で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号30で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-1)配列番号9で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号15で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-2)配列番号10で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号16で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-3)配列番号33で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号34で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。
〔15〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、または緑内障である前記〔9〕〜〔14〕いずれかに記載の使用。
〔16〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症または糖尿病性網膜症である前記〔15〕に記載の使用。
〔17〕 網膜疾患の治療を必要とする対象に、HIF−1αの発現を特異的に阻害する物質およびHIF−2αの発現を特異的に阻害する物質の有効量を投与する工程を含む、網膜疾患の治療方法。
〔18〕 前記阻害物質が、RNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸もしくはリボザイムまたはそれらの発現ベクターである、前記〔17〕に記載の治療方法。
〔19〕 前記RNAi誘導性核酸がsiRNAである、前記〔18〕に記載の治療方法。
〔20〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが、配列番号1の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなり、前記HIF−2αに対するsiRNAが、配列番号3の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなるものである、前記〔19〕に記載の治療方法。
〔21〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(a)または(b)であり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(c)または(d)である前記〔19〕に記載の治療方法:
(a)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(b)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(c)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(d)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。
〔22〕 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(1-1)〜(1-5)のいずれかであり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(2-1)〜(2-3)のいずれかである前記〔19〕に記載の治療方法:
(1-1)配列番号5で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号11で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-2)配列番号6で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号12で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-3)配列番号7で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号13で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-4)配列番号8で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号14で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-5)配列番号29で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号30で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-1)配列番号9で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号15で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-2)配列番号10で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号16で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-3)配列番号33で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号34で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。
〔23〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、または緑内障である前記〔17〕に記載の治療方法。
〔24〕 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症または糖尿病性網膜症である前記〔23〕に記載の治療方法。
HIF−1αに対するsiRNAの具体的な配列は、下記配列番号17〜20または31の塩基配列を基準として、下記(a)または(b)で定義される二重鎖RNAであることが好ましい。
(b)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。ここで、配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個(例えば1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の塩基の付加および/または欠失は、HIF−1αの発現阻害活性の保持という観点から、HIF−1α遺伝子をコードするセンス鎖およびそのアンチセンス鎖の部分塩基配列との同一性を確保するように達成され得る。
(1-1)配列番号5(5’-ggaac cugau gcuuu aacutt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号11(5’-aguua aagca ucagg uucctt-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-2)配列番号6(5’-gggua aagaa caaaa cacatt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号12(5’-ugugu uuugu ucuuu accctt-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-3)配列番号7(5’-ggcagcagaaaccuacugctt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号13(5’-gcaguagguuucugcugcctt-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-4)配列番号8(5’-gcacgacuugauuuucucctt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号14(5’-ggagaaaaucaagucgugctg-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-5)配列番号29(5’-ccucaguguggguauaagatt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号30(5’-ucuuauacccacacugaggtt-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。
HIF−2αに対するsiRNAの具体的な配列は、下記配列番号21、22または35のいずれかを基準として、下記(c)または(d)で定義される二重鎖RNAであることが好ましい。
(d)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。ここで、配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個(例えば1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の塩基の付加および/または欠失は、HIF−2αの発現阻害活性の保持という観点から、HIF−2α遺伝子をコードするセンス鎖およびそのアンチセンス鎖の部分塩基配列との同一性を確保するように達成され得る。
(2-1)配列番号9(5’-cggag guguu cuaug agcutt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号15(5’-agcuc auaga acacc uccgtc-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-2)配列番号10(5’-gguuu uguug cuagc ccuutt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号16(5’-aaggg cuagc aacaa aacctt-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-3)配列番号33(5’-ggaca uagua ucuuu gacutt-3’)で表される塩基配列からなるセンス鎖、および配列番号34(5’-aguca aagau acuau gucctg-3’)で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。
製剤例1:硝子体内投与用注射剤
常法により下に示す硝子体内投与用注射剤を調製する。
HIF-1αsiRNA: sense-GGA ACC UGA UGC UUU AAC UTT(配列番号5) 1mg
antisense-AGU UAA AGC AUC AGG UUC CTT(配列番号11) 1mg
HIF-2αsiRNA: sense-CGG AGG UGU UCU AUG AGC UTT(配列番号9) 1mg
antisense-AGC UCA UAG AAC ACC UCC GTC(配列番号15) 1mg
リン酸二水素ナトリウム 0.1g
塩化ナトリウム 0.9g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100mL
(pH7)
製剤例2:硝子体内投与用注射剤
常法により下に示す硝子体内投与用注射剤を調製する。
HIF-1αsiRNA: sense-GGG UAA AGA ACA AAA CAC ATT(配列番号6) 0.1mg
antisense-UGU GUU UUG UUC UUU ACC CTT(配列番号12) 0.1mg
HIF-2αsiRNA: sense-GGU UUU GUU GCU AGC CCU UTT(配列番号10)0.1mg
antisense-AAG GGC UAG CAA CAA AAC CTT(配列番号16) 0.1mg
リン酸二水素ナトリウム 0.1g
グリセリン 2.5g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100mL
(pH7)
製剤例3:テノン嚢下投与用注射剤
常法により下に示すテノン嚢下投与用注射剤を調製する。
HIF-1αsiRNA: sense-GGC AGC AGA AAC CUA CUG CTT(配列番号7) 5mg
antisense-GCA GUA GGU UUC UGC UGC CTT(配列番号13) 5mg
HIF-2αsiRNA: sense-GGA CAU AGU AUC UUU GAC UTT(配列番号33) 5mg
antisense-AGU CAA AGA UAC UAU GUC CTG(配列番号34) 5mg
リン酸二水素ナトリウム 0.1g
塩化ナトリウム 0.9g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100mL
(pH7)
1.方法
1)RPE細胞へのHIF siRNAのトランスフェクション
6穴プレートにRPE細胞(ATCC、細胞名:ARPE-19、カタログ番号:CRL-2302)を播種し、30-50%の細胞密度になるまで培養後、低血清培地(0.1% FBSを含むDMEM/F12培地、Invitrogen社)に交換した。下記の各HIF siRNAは、Ambion社の製品を使用した(下線はデオキシ体からなるオーバーハングを示す。)。
HIF-1αsiRNA: sense-GGA ACC UGA UGC UUU AAC UTT(配列番号5)、
antisense-AGU UAA AGC AUC AGG UUC CTT(配列番号11)、
HIF-2αsiRNA: sense-CGG AGG UGU UCU AUG AGC UTT(配列番号9)、および
antisense-AGC UCA UAG AAC ACC UCC GTC(配列番号15)
トランスフェクション試薬(RNAi MAX, Invitrogen社)の複合体の形成は、各種siRNAとトランスフェクション試薬をOpti-MEM(Invitrogen社)中で攪拌後、25分間インキュベーションすることにより作製した。その後、各siRNAの最終濃度が5nMになるように調整した培地でRPE細胞を24時間培養することにより、siRNAのトランスフェクションを行った。群分けは下記とおりである。
(a)正常群
(b)低酸素群
(c)低酸素+薬物群(HIF-1α siRNA 5nM)
(d)低酸素+薬物群(HIF-2α siRNA 5nM)
(e)低酸素+薬物群(HIF-1α siRNA 5nM + HIF-2α siRNA 5nM)
RPE細胞に、HIF siRNAをトランスフェクションした後、AnaeroPack for Cell(三菱ガス株式会社)を使用し、1日間の低酸素培養を行なった。また、通常酸素濃度下で培養したものを正常群とした。
6穴プレートに播種したRPE細胞から、1mLのTRIzol溶液(Invitrogen社、カタログ番号:15596-026)を用いてtotal RNAを抽出した。抽出方法はTRIzol溶液に付属されている説明書のプロトコールに従った。次にDNA-free(Ambion社)を用いて抽出後のtotal RNAに混在しているゲノムDNAを除去した後、SuperScript II(Invitrogen社)とRandom primer(Ambion社)を用いて逆転写反応を行った。その後、得られたcDNA溶液を、TaqMan Universal PCR master mix(Applied Biosystems社)を用いて、リアルタイムPCR反応を行った。プライマーはApplied Biosystems社のTaqManリアルタイムPCRプライマー(HIF-1α: Hs00153153_m1, HIF-2α: Hs01026142_m1, VEGF: Hs00173626_m1)を使用した。
HIF−1α siRNA、HIF−2α siRNAおよび両方のアイソフォームからなる混合siRNAのそれぞれの添加により、低酸素処理によるVEGFの発現亢進が抑制されるかどうかについてRPE細胞を用いて検討した。
図1はHIF−1αの発現量を示す。HIF−1α siRNA単独、または両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加することによって、HIF−1αの発現阻害が観察された。一方、図2はHIF−2αの発現量を示し、HIF−2α siRNA単独、または両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加することによって、HIF−2αの発現阻害が認められた。同条件下にて、VEGFの発現抑制を確認したものが図3である。HIF−1α siRNA単独の添加により、VEGFの発現抑制効果が認められたが、その抑制効果は不十分であり、35%の抑制率であった。一方、HIF−2α siRNA単独では、全く抑制効果が認められなかった。ところが、HIF−1αと2αの両方のアイソフォームを添加した群では、単独の添加では予想もしなかったVEGFの著しい発現抑制効果が認められ、その抑制率は89%を示した。以上の結果から、HIFを阻害することによって網膜における血管新生を抑制する場合、他の細胞とは異なり、両アイソフォームを阻害することが望まれる。
1.方法
1)RPE細胞へのHIF siRNAのトランスフェクション
96穴プレートにRPE細胞(ATCC社、細胞名:ARPE-19、カタログ番号:CRL-2302)を播種し、siRNAのトランスフェクションのため、細胞を30-50%の細胞密度になるまで培養した。次に、siRNAとトランスフェクション試薬(RNAi MAX, Invitrogen社)をOpti-MEM(Invitrogen社)中で攪拌し、その後20分間インキュベーションすることにより、siRNA-RNAi Max複合体を作製した。
HIF siRNAは、下記のAmbion社の製品を使用した(下線はデオキシ体からなるオーバーハングを示す。)。
HIF-1αsiRNA: sense-CCU CAG UGU GGG UAU AAG ATT(配列番号29)、
antisense-UCU UAU ACC CAC ACU GAG GTT(配列番号30)、
HIF-2αsiRNA: sense-GGA CAU AGU AUC UUU GAC UTT(配列番号33)、および
antisense-AGU CAA AGA UAC UAU GUC CTG(配列番号34)
培地を無血清培地(DMEM培地またはDMEM/F12培地、Invitrogen社)に交換後、RPE細胞に最終濃度が10nMになるように各siRNAを加え、トランスフェクションを行った。群分けは下記のとおりである。
(a)正常群
(b)低酸素群
(c)低酸素+薬物群(HIF-1α siRNA 5nM)
(d)低酸素+薬物群(HIF-2α siRNA 5nM)
(e)低酸素+薬物群(HIF-1α siRNA 5nM + HIF-2αsiRNA 5nM)
RPE細胞にHIF siRNAをトランスフェクションした後、AnaeroPack for Cell(三菱ガス株式会社)を使用し、VEGFの発現誘導のため1日間の低酸素培養を行なった。また、通常酸素濃度下で培養したものを正常群とした。
低酸素培養終了後、50μLのLysis溶液(TaqMan Gene Expression Cell-to-CT kit、Applied Biosystems社、カタログ番号:AM1728)を用いて、RPE細胞からtotal RNAを抽出した。抽出方法はTRIzol溶液に付属されている説明書のプロトコールに従った。次に、1xRT bufferと1xRT Enzyme Mix(前述キットに同封)を用いて逆転写反応を行い、得られたcDNA溶液は、TaqMan Gene Expression Master Mix(前述キット同封)を用いて、リアルタイムPCR反応を行った。プライマーはApplied Biosystems社のTaqManリアルタイムPCRプライマー(HIF-1α: Hs00153153_m1, HIF-2α: Hs01026142_m1, VEGF: Hs00173626_m1)を使用した。
HIF−1α siRNA、HIF−2α siRNAおよび両方のアイソフォームからなる混合siRNAのそれぞれの添加により、低酸素処理によるVEGFの発現亢進が抑制されるかどうかについてRPE細胞を用いて検討した。図4はHIF−1αの発現量を示す。HIF−1α siRNA単独、または両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加することによって、HIF−1αの顕著な発現阻害が観察された。一方、図5はHIF−2αの発現量を示し、HIF−2α siRNA単独、または両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加することによって、HIF−2αの発現阻害が認められた。同条件下にて、VEGFの発現抑制を確認したものが図6である。HIF−1α siRNAあるいはHIF−2α siRNA単独を添加した群ではVEGF発現抑制効果が認められなかった。これに対して、両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加した群では顕著なVEGF発現抑制効果が認められた。
1.方法
1)RPE細胞へのHIF siRNAのトランスフェクション
実験方法は、試験例2に準拠し、下記のAmibon社のsiRNAを使用し、試験を実施した(下線はデオキシ体からなるオーバーハングを示す。)。
HIF-1αsiRNA: sense-gca cga cuu gau uuu cuc cTT(配列番号8)、
antisense-gga gaa aau caa guc gug cTT(配列番号14)、
HIF-2αsiRNA: sense-ggu uuu guu g cu agc ccu uTT(配列番号10)、および
antisense-aag ggc uag caa caa aac cTC(配列番号16)
図7に示すように、HIF−1α siRNAあるいはHIF−2α siRNA単独を添加した群ではVEGF発現抑制効果が認められなかった。これに対して、両方のアイソフォームからなる混合siRNAを添加した群では顕著なVEGFの抑制効果が著しく認められた。
配列番号5:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号6:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号7:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号8:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号9:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号10:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号11:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号12:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号13:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号14:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号15:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号16:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号17:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号18:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号19:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号20:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号21:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号22:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号23:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号24:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号25:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号26:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号27:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号28:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号29:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号30:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号31:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号32:ヒトHIF−1αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号33:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号34:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
配列番号35:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのセンス鎖
配列番号36:ヒトHIF−2αに対するsiRNAのアンチセンス鎖
Claims (7)
- HIF−1αの発現を特異的に阻害するRNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸もしくはリボザイムまたはそれらの発現ベクターおよびHIF−2αの発現を特異的に阻害するRNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸もしくはリボザイムまたはそれらの発現ベクターを含有する、網膜疾患の治療剤。
- 前記RNAi誘導性核酸がsiRNAである、請求項1に記載の網膜疾患の治療剤。
- 前記HIF−1αに対するsiRNAが、配列番号1の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなり、前記HIF−2αに対するsiRNAが、配列番号3の塩基配列に対応するmRNAにおける17〜25個の連続する塩基配列を含むセンス鎖と、その相補配列を含むアンチセンス鎖からなるものである、請求項2に記載の網膜疾患の治療剤。
- 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(a)または(b)であり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(c)または(d)である請求項3に記載の網膜疾患の治療剤:
(a)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(b)配列番号17〜20または31のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−1αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(c)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつ、HIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA;
(d)配列番号21、22または35のいずれかで表される塩基配列の5’末端および/または3’末端において、1〜数個の塩基が付加および/または欠失された塩基配列を含むセンス鎖、およびその相補配列を含むアンチセンス鎖から構成され、該センス鎖および/またはアンチセンス鎖の末端にオーバーハングを有していてもよく、かつHIF−2αの発現阻害活性を有する二重鎖RNA。 - 前記HIF−1αに対するsiRNAが下記(1-1)〜(1-5)のいずれかであり、HIF−2αに対するsiRNAが下記(2-1)〜(2-3)のいずれかである請求項3または4に記載の網膜疾患の治療剤:
(1-1)配列番号5で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号11で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-2)配列番号6で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号12で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-3)配列番号7で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号13で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-4)配列番号8で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号14で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(1-5)配列番号29で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号30で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-1)配列番号9で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号15で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-2)配列番号10で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号16で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA;
(2-3)配列番号33で表される塩基配列からなるセンス鎖、および
配列番号34で表される塩基配列からなるアンチセンス鎖から構成される二重鎖RNA。 - 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、または緑内障である請求項1〜5いずれかに記載の網膜疾患の治療剤。
- 網膜疾患が、加齢性黄斑変性症または糖尿病性網膜症である請求項6に記載の網膜疾患の治療剤。
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