JP2020534427A - 生体適合性材料、並びにそれを作製及び使用する方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2300/00—Characterised by the use of unspecified polymers
- C08J2300/14—Water soluble or water swellable polymers, e.g. aqueous gels
Abstract
Description
1)動的振動剪断試験において測定される、約10.0Pa以下(例えば、約8.0Pa以下、約7.0Pa以下、約6.0Pa以下、約5.0Pa以下、約4.0Pa以下、約3.0Pa以下、約2.0Pa以下、約1.0Pa以下、約0.8Pa以下、約0.7Pa以下、約0.6Pa以下、約0.5Pa以下、又はそれ以下)の貯蔵弾性率G’;
2)動的振動剪断試験において測定される、約10.0Pa以下(例えば、約8.0Pa以下、約7.0Pa以下、約6.0Pa以下、約5.0Pa以下、約4.0Pa以下、約3.0Pa以下、約2.0Pa以下、約1.0Pa以下、約0.8Pa以下、約0.7Pa以下、約0.6Pa以下、約0.5Pa以下、又はそれ以下)の損失弾性率G’’;
3)約100rad/s未満(例えば、約90rad/s未満、約80rad/s未満、約70rad/s未満、約50rad/s未満、約40rad/s未満、約30rad/s未満、約20rad/s未満、約10rad/s未満、又はそれ以下)の周波数(frequency)で動的振動剪断試験において測定される、約0.2Pa・s以下(例えば、約0.1Pa・s以下、約0.08Pa・s以下、約0.07Pa・s以下、約0.06Pa・s以下、約0.05Pa・s以下又は約0.04Pa・s以下)の複素粘度;
4)動的振動歪み掃引試験(dynamic oscillatory strain sweep test)において測定される、少なくとも約10%(例えば、少なくとも約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.2%又は0.1%)の降伏歪み。
本明細書に記載の全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的に及び個々に引用することにより本明細書の一部をなすことが示された場合と同じ程度において引用することにより本明細書の一部をなす。
1. ヒドロゲルを形成することが可能なポリマーを含む組成物であって、該ポリマーが濃度C*の約0.8倍〜約5倍の濃度Cを有し、ここでC*=1/([η])であり、[η]は上記ポリマーの固有粘度である、組成物。
2. 上記ポリマーが濃度C*の約0.8倍〜約1.5倍の濃度Cを有する、実施形態1による組成物。
3. 上記ポリマーが濃度C*の約1.0倍〜約1.2倍の濃度Cを有する、実施形態1による組成物。
4. 上記ポリマーが濃度C*の約1.8倍〜約2.0倍の濃度Cを有する、実施形態1による組成物。
5. 上記ポリマーが少なくとも3dL/gの[η]を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
6. 上記ポリマーが少なくとも5dL/gの[η]を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
7. 上記ポリマーが少なくとも20dL/gの[η]を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
8. 前記ポリマーが親水性及び/又は水溶性である、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
9. 前記ポリマーが多糖、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、エラスチン、コラーゲン、及びそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
10. 前記ポリマーがポリ(アクリル酸)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、及びそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
11. 前記ポリマーがヒアルロン酸、グアーガム、デンプン、キトサン、コンドロイチン硫酸、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
12. 前記ポリマーがヒアルロン酸、グアーガム、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
13. 上記ポリマーがヒアルロン酸である、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
14. 前記ポリマーがアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、カルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの組合せからなる群から選択される1つ以上の修飾で修飾される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
15. 前記ポリマーがマレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの組合せからなる群から選択される1つ以上の修飾で修飾される、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
16. 上記ポリマーが、少なくとも第1の修飾で修飾された上記ポリマーを含む第1のポリマー集団と、第2の修飾で修飾された上記ポリマーを含む第2のポリマー集団とを含み、上記第1の修飾が上記第2の修飾とは異なり、上記第1のポリマー集団のポリマーが上記第2のポリマー集団のポリマーと反応してヒドロゲルを形成する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
17. 上記第1のポリマー集団に含まれるポリマーと上記第2のポリマー集団に含まれるポリマーとの比率が約10:1〜約1:10である、実施形態16による組成物。
18. 上記第1のポリマー集団に含まれるポリマーと上記第2のポリマー集団に含まれるポリマーとの比率が約3:1〜約1:3である、実施形態17による組成物。
19. 上記第1のポリマー集団に含まれるポリマーと上記第2のポリマー集団に含まれるポリマーとの比率が約2:1〜約1:2である、実施形態18による組成物。
20. 前記第1の修飾及び前記第2の修飾が独立してアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、カルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態16〜19のいずれかによる組成物。
21. 前記第1の修飾及び前記第2の修飾が独立してマレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態16〜19のいずれかによる組成物。
22. 上記ポリマーがヒアルロン酸であり、上記第1のポリマー集団が1つ以上のビニルスルホン基で修飾されたヒアルロン酸を含み、上記第2のポリマー集団が1つ以上のチオール基で修飾されたヒアルロン酸を含み、上記第1のポリマー集団のポリマーが上記第2のポリマー集団のポリマーと反応してヒドロゲルを形成する、実施形態21による組成物。
23. 上記ポリマーが約100000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
24. 上記ポリマーが約120000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
25. 上記ポリマーが約670000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
26. 上記ポリマーが約2600000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
27. 上記ポリマーが約3600000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
28. 上記ポリマーが約2600000ダルトン〜約3600000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
29. 上記ポリマーが約670000ダルトン〜約2600000ダルトンの平均分子量を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
30. 上記ポリマーが修飾を有するポリマーを含み、該ポリマーが約3%〜約50%の平均修飾度を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
31. 上記ポリマーが修飾を有するポリマーを含み、該ポリマーが約8%〜約35%の平均修飾度を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
32. 上記ポリマーが修飾を有するポリマーを含み、該ポリマーが約15%〜約35%の平均修飾度を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
33. 上記ポリマーが修飾を有するポリマーを含み、該ポリマーが約15%〜約30%の平均修飾度を有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
34. 上記ポリマーが約0.1mg/ml〜約5mg/mlの濃度Cを有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
35. 上記ポリマーが約0.3mg/ml〜約0.6mg/mlの濃度Cを有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
36. 架橋剤を更に含み、架橋剤が小分子架橋剤、高分子架橋剤又はそれらの組合せである、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
37. 前記架橋剤がアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、マルチカルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及び/又はそれらの組合せから選択される基を有する分子を含む小分子架橋剤である、実施形態36による組成物。
38. 前記架橋剤がアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、マルチカルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及び/又はそれらの組合せから選択される基を有する高分子を含む高分子架橋剤である、実施形態36による組成物。
39. 上記ポリマーが1つ以上のビニルスルホン基で修飾され、上記架橋剤がチオール含有分子である、実施形態36による組成物。
40. 前記架橋剤がジチオトレイトール、ジシステイン、PEG−ジチオール、及び4又は8アームPEGチオールからなる群から選択される、実施形態39による組成物。
41. 上記ポリマーが1つ以上のチオール基で修飾され、上記架橋剤がビニルスルホン含有分子である、実施形態36による組成物。
42. 前記架橋剤がジビニルスルホン、ビス(ビニルスルホニル)メタン、PEG−VS、及び4又は8アームPEGVSからなる群から選択される、実施形態41による組成物。
43. 前記組成物が前記ポリマーとは異なる架橋剤を含まない、実施形態1〜35のいずれかによる組成物。
44. 緩衝液を含む、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
45. 上記緩衝液がリン酸緩衝液を含む、実施形態44による組成物。
46. 約3.5〜約9.0のpHを有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
47. 約7.0〜約7.8のpHを有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
48. 約7.4のpHを有する、先行する実施形態のいずれかによる組成物。
49. 実施形態1〜48のいずれかによる組成物によって形成されるヒドロゲル。
50. 上記ヒドロゲルが生体適合性である、実施形態49によるヒドロゲル。
51. 動的振動剪断試験によって測定される、約10.0Pa以下の貯蔵弾性率を有する、実施形態49又は50によるヒドロゲル。
52. 動的振動剪断試験によって測定される、約5.0Pa以下の貯蔵弾性率を有する、実施形態49〜51のいずれかによるヒドロゲル。
53. 動的振動剪断試験によって測定される、約1.0Pa以下の貯蔵弾性率を有する、実施形態49〜52のいずれかによるヒドロゲル。
54. 動的振動剪断試験によって測定される、約0.6Pa以下の貯蔵弾性率を有する、実施形態49〜53のいずれかによるヒドロゲル。
55. 動的振動剪断試験によって測定される、貯蔵弾性率の約100%以下の損失弾性率を有する、実施形態49〜54のいずれかによるヒドロゲル。
56. 動的振動剪断試験によって測定される、貯蔵弾性率の約50%以下の損失弾性率を有する、実施形態49〜55のいずれかによるヒドロゲル。
57. 動的振動剪断試験によって測定される、貯蔵弾性率の約25%以下の損失弾性率を有する、実施形態49〜56のいずれかによるヒドロゲル。
58. 約100rad/s超の周波数で動的振動剪断試験によって測定される、約0.2Pa・s以下の複素粘度を有する、実施形態49〜57のいずれかによるヒドロゲル。
59. 約100rad/s超の周波数で動的振動剪断試験によって測定される、約0.1Pa・s以下の複素粘度を有する、実施形態49〜58のいずれかによるヒドロゲル。
60. 約100rad/s超の周波数で動的振動剪断試験によって測定される、約0.05Pa・s以下の複素粘度を有する、実施形態49〜59のいずれかによるヒドロゲル。
61. ヒドロゲルを作製する方法であって、実施形態1〜48のいずれかによるポリマーを含む組成物を準備することと、上記組成物を、ヒドロゲルを形成する上記ポリマーの架橋を可能にする条件に曝すこととを含む、方法。
62. 上記曝すことが上記ポリマー溶液を約30℃〜約45℃でインキュベートすることを含む、実施形態61による方法。
63. 上記曝すことが上記ポリマー溶液を約37℃でインキュベートすることを含む、実施形態62による方法。
64. 生成するヒドロゲルが実施形態49〜60のいずれかによるものである、実施形態61〜63のいずれかによる方法。
1.1. [η]の測定
[η]は、毛細管粘度計を用いて直接測定することができる。例えば、3つのHAサンプル、すなわちサンプルA、サンプルB及びサンプルCをウベローデ粘度計によって測定した。これらのHAサンプルは、Bloomage Freda Biopharm Co. Ltd.(Shandong,China)から購入した。ポリマーは、供給業者により欧州薬局方に従って測定された。表1にウベローデ粘度計によって測定されたサンプルA、サンプルB及びサンプルCの固有粘度([η])を示す。
ポリマーの分子量(MW)を、ウベローデ粘度計によって測定された固有粘度値から、マーク−フウィンク−桜田の式:
[η]=KM(MW)a
(式中、KM及びa(マーク−フウィンク−桜田の指数)は、所与のポリマー−溶媒対についての定数である)を用いて算出した。
2.1 HA−VSの作製
ヒアルロン酸(HA)を、Yu and Chau(Biomacromolecules 2015, 16(1), 56-65)に記載されるようにペンダントVSで修飾した。簡潔に述べると、HAを脱イオン水(DI水)に溶解した。濃度は、HAの分子量(MW)に応じて1mg/ml〜40mg/mlであった。高MW HA(例えば、MW>500kDa)では、濃度がより低く(例えば、1mg/ml〜5mg/ml)、低MW HA(例えば、MW<500kDa)では、濃度がより高かった(例えば、5mg/ml〜40mg/ml)。
ヒアルロン酸(HA)を、Yu and Chau(Biomacromolecules 2015, 16(1), 56-65に記載されるようにペンダントSH基で修飾した。簡潔に述べると、HAを初めにHA−VSへと修飾した(実施例2.1に記載の通り)。HA−VS溶液をN2で少なくとも20分間パージした。VS基の10倍モル過剰又は0.05M DTT溶液を作製するのに必要とされる量のジチオトレイトール(DTT)(どちらのDTT濃度が高いかによる)を水(pH約5.5)に約400mg/mlで溶解し、N2で少なくとも5分間パージし、HA−VS溶液に添加した。HA−VS/DTT溶液のpHは、およそ4であり、系をN2でパージし続けた。その後、HA−VSの容量の1/10の0.5M リン酸緩衝液(PB)をN2で少なくとも5分間パージし、HA−VS/DTT溶液に添加した。反応を少なくとも25分間行った。反応を、1M HClを添加してpHを3.5〜4.5まで低下させることによって停止した。ポリマーを、透析袋を用いた膜分離、又はDI水若しくはHClによって調整したpH4のDI水に対するタンジェンシャルフロー濾過によって精製した。精製したポリマーを溶液として4℃で保管した。修飾度(DM)を1HNMR及びエルマンアッセイ(Ellmans' assay)によってHA−SHについて決定した。
3.1. HA−VS/HA−SH系ポリマー−ポリマー型ヒドロゲルの形成
HA−VS及びHA−SHの濃度を初めに決定した。既知の容量のポリマー溶液を凍結乾燥し、ポリマーの乾燥重量を測定した。乾燥ポリマーは、正確な測定を確実にするには少なくとも4mgであった。代替的には、ポリマー濃度を以前に記載のようにCTABアッセイによって測定した(Oueslati et al., CTAB turbidimetric method for assaying hyaluronic acid in complex environments and under cross-linked form, Carbohydrate Polymers, 2014)。次いで、既知の濃度のHA−VS及びHA−SHを0.5M PBの添加によってpH7.4に調整した。PBの最終濃度は約0.02M〜0.05Mであった。次いで、25%NaClを用いてオスモル濃度を調整した。次いで、ポリマーを様々な標的体積比及び質量比で混合し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加することによって標的濃度に調整した。
HAポリマーのサンプルA(約2.6MDaの重量平均分子量及び約39.2dL/gの固有粘度[η]を有する)を使用した。HA−SHを実施例2.2に従って作製した。HA−SHを0.5M PBの添加によってpH7.4に調整した。PBの最終濃度は、約0.02M〜0.05Mであった。ポリマーのDMは約10%であった。次いで、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加することによってポリマーを標的濃度に調整した。HA−SHポリマー−ポリマー型ヒドロゲルのサンプルFを約1.7mg/mlのCTで作製した。
DTTをHA−VS(HA−VSは、サンプルAのHAポリマーに基づいて作製した)と3:1のモル比(DTT:VS)で混合した。ヒドロゲルが30分後に形成された。ヒドロゲルを二重脱イオン水(double deionized water)に対して2日間透析し、回収した。HA−VSは、約1.9MDaの重量平均分子量、約24.5dL/gの固有粘度[η]及び約3.8mg/mlの全ポリマー(例えば、ヒドロゲル形成ポリマー)濃度CTを有する。HA−VSのDMは20%であった。得られたHA−SH/DTTヒドロゲルをHA−SH/DTTヒドロゲルのサンプルHと名付けた。
4.1 作製されたヒドロゲルサンプルの弾性率
(1)測定用のヒドロゲルサンプルの作製
ヒドロゲル形成ポリマーを実施例3に記載のように混合した後、混合したポリマーを50mm(D)×1mm(H)のモールド上に均一に塗布した。プレートをパラフィルムで覆うことによりモールドを金属プレートに密着させた。ポリマーの付いたモールドを加湿チャンバー内に入れ、ヒドロゲルを形成させた。ヒドロゲル形成のために、ポリマーを37℃で24時間維持した。ヒドロゲル(すなわち、HA−VS/HA−SH系ポリマー−ポリマー型ヒドロゲル)の形成後に、パラフィルム−モールド−ゲルの集合体全体を金属プレートから分離し、50mmプレートフィクスチャー(fixture)上に取り付けた。次いで、パラフィルム及び形成されたヒドロゲルをフィクスチャー上に残してモールドを取り外した。次いで、パラフィルムを下部プレートに固く巻き付けた。この一式をDMA装置(ARESレオメーター、TA Instruments,New Castle,DE)に導入し、直径50mmの平行プレートを用いて機械的特性を測定した。
HAポリマーの3つのサンプル(すなわち、上記実施例1.1及び1.2に記載のサンプルA、B及びC)を実施例2.1及び2.2に従って修飾し、修飾ポリマーを使用して、実施例3.1に従って本開示のヒドロゲルを形成し、形成されたヒドロゲルを実施例4.1に従って測定した。ポリマーがポリマー溶液として残留するのではなくヒドロゲルを形成するかを調べるために、DMA測定及び/又は直接観察(サンプルが水のように流れ、DMA装置に取り付けることができないか否かを確かめるため)を用いた。DMA測定については、線形粘弾性領域(linear viscoelastic region;LVR)領域でのG’’値と比較して高いG’値(例えば、G’’/G’<1)をヒドロゲル形成の指標として用いた。
図7A及び図7Bに、実施例3.2に従って作製された10%DMのHA−SHポリマー−ポリマー型ヒドロゲルのサンプルFの歪み掃引試験及び周波数掃引試験を示す。図7において、G’、G’’及びEta*は、それぞれ貯蔵弾性率、損失弾性率及び複素粘度を指す。ヒドロゲルは、Anton PaarのMCR 302レオメーターを使用し、50mmコーンプレートフィクスチャーを用いて測定した。歪み掃引試験では5rad/sで測定し、周波数掃引試験では5%の歪みで測定した。HA−SHポリマー−ポリマー型ヒドロゲルのサンプルFのCTは1.7mg/mlであり、5mg/mlよりも低かった。G’及びG’’の両方が10.0Pa以下であった。また、G’’はG’未満であり、ヒドロゲルの形成が示された。
図8A及び図8Bに、実施例3.3に従って作製されたHA−SH/DTTヒドロゲルのサンプルHの歪み掃引試験及び周波数掃引試験を示す。歪み掃引試験では1rad/sで測定し、周波数掃引試験では5%の歪みで測定した。ここで、G’、G’’及びEta*は、それぞれ貯蔵弾性率、損失弾性率及び複素粘度を指す。HA−SH/DTTヒドロゲルのサンプルHのCTは約3.8mg/mlであり、5mg/mlよりも低かった。G’及びG’’の両方が10.0Pa以下であった。また、G’’はG’未満であり、ヒドロゲルの形成が示された。
降伏歪みは、歪み掃引試験によって評価することができる(図5〜図8)。例えば、図5及び図7の結果から、ヒドロゲルが低い降伏応力(約0.1Pa〜約1Pa)と共に比較的高い降伏歪み(約30%)を有することが示される。
低い降伏点から、本開示のヒドロゲルが機械的に不安定であることが予測され得た。驚くべきことに、本開示のヒドロゲルの機械的特性は、破壊の前後で同様であり得る。本実施例では、実施例3.1に従って作製されたHA−VS/HA−SH系ポリマー−ポリマー型ヒドロゲルのサンプルA3を使用して、歪み掃引試験によるヒドロゲルの降伏からの回復を試験した。
図6〜図8に示されるヒドロゲルの周波数掃引試験から、ヒドロゲルの複素粘度が比較的遅い周波数で小さくなる(例えば、約10rad/s〜100rad/sの周波数でEta*<0.01Pa)ことが示される。これらの結果から、本開示のヒドロゲルが僅かな力で表面全体に容易に塗布され得ることが示される。加えて、本開示によるヒドロゲルの粘度は、低い剪断速度に対して指数関数的に増大し、静止時に安定していることが示される。
5.1. ポリマーへの蛍光プローブのタグ付け
本開示のヒドロゲルを、蛍光色素を本開示のポリマー上にタグ付けすることによって蛍光性にした。チオール修飾フルオレセインを色素の例として使用した。色素は、HOBT/HBTUによって触媒されるDMF中でのアミノフルオレセインとN−アセチル−S−トリチル−L−システインとの反応によって作製した。生成物をエーテル中で3回沈殿させ、真空乾燥させた。乾燥させた生成物をTFA:H2O:TIPSの混合物(18:1:1)で1時間脱保護した。最終生成物をエーテル中で沈殿させ、真空乾燥させ、4℃で保管した。反応の進行を質量分析によって調べた。
一例では、HA−VSを、pH8.8の1.5M Tris緩衝液を0.15Mの最終緩衝液濃度まで添加することによってpH8.8に調整した。溶液をN2で少なくとも30分間パージした。その後、実施例5.1に従って作製された又はGL Biochem(Shanghai) Ltd.から購入したビニルスルホン反応性色素(リシン側鎖のアミノ基がフルオレセインとコンジュゲートし、アミノ末端基がアミドでキャップされたシステイン−リシンジペプチド、すなわちAC−Cys−Lys(FAM))をTris緩衝液に溶解し、ポリマーに添加して12時間反応させた。コンジュゲーション効率が高くなく、反応により全てのVS基が覆われないため、色素とVS基とのモル比は、低DM(例えば、DM=8%)ポリマーについては最大1:1とすることができる。理想的には、VS基の少なくとも80%が反応後に色素で覆われないものとする。次いで、ポリマーを、HClを用いてpH約4に調整したDI水に対して透析した。精製した蛍光標識ポリマーの保管条件は、HA−VSと同じであった。次いで、蛍光標識HA−VSをHA−SHと混合し、ヒドロゲルを形成させた(実施例3に記載の通り)。
Claims (29)
- ウベローデ粘度計によって測定される、少なくとも3dL/gの固有粘度[η]を組成物中で有する1つ以上のヒドロゲル形成ポリマーを含む組成物であって、前記組成物中の前記ヒドロゲル形成ポリマーの濃度CTが多くとも約5mg/mlである、組成物。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーの少なくとも一部が、前記組成物において、形成されたヒドロゲル中に含まれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーが親水性及び/又は水溶性である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記ポリマーが多糖、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、エラスチン、コラーゲン、それらの誘導体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーがヒアルロン酸、グアーガム、デンプン、キトサン、コンドロイチン硫酸、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、それらの誘導体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーがヒアルロン酸、その誘導体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、アクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、カルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の修飾で修飾された誘導体を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記誘導体が約3%〜約50%の平均修飾度(DM)を有する、請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも第1のポリマー誘導体と第2のポリマー誘導体とを含み、前記第1のポリマー誘導体が第1の修飾を含み、前記第2のポリマー誘導体が第2の修飾を含み、前記第1の修飾が前記第2の修飾とは異なり、前記第1のポリマー誘導体が前記第2のポリマー誘導体と反応して前記ヒドロゲルを形成することが可能である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記第1のポリマー誘導体と前記第2のポリマー誘導体との質量比が約10:1〜約1:10である、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記第1のポリマー誘導体と前記第2のポリマー誘導体とのモル比が約10:1〜約1:10である、請求項9又は10に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記第1のポリマー誘導体と前記第2のポリマー誘導体との体積比が約10:1〜約1:10である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1のポリマー誘導体が第1のDMを有し、前記第2のポリマー誘導体が第2のDMを有し、前記第1のDMと前記第2のDMとの比率が約10:1〜約1:10である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の修飾及び前記第2の修飾が各々独立してアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、カルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項9〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のポリマーがヒアルロン酸誘導体であり、前記第1のポリマー誘導体が1つ以上のビニルスルホン基で修飾されたヒアルロン酸であり、前記第2のポリマー誘導体が1つ以上のチオール基で修飾されたヒアルロン酸であり、前記第1のポリマー誘導体が前記第2のポリマー誘導体と反応して前記ヒドロゲルを形成することが可能である、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリマーが約100000ダルトン〜約5000000ダルトンの平均分子量を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のポリマーとは異なる架橋剤を更に含み、前記架橋剤が小分子架橋剤、高分子架橋剤又はそれらの任意の組合せである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記架橋剤がアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、マルチカルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの任意の組合せから選択される基を有する分子を含む小分子架橋剤である、請求項17に記載の組成物。
- 前記架橋剤がアクリレート、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、ケトン、マルチカルボジイミド、カーボネート、ヨードアセチル、メルカプトニコチンアミド、キノン、チオール、アミン及びそれらの任意の組合せから選択される基を有する高分子を含む高分子架橋剤である、請求項17に記載の組成物。
- 前記架橋剤がジチオトレイトール、ジシステイン、PEG−ジチオール、4又は8アームPEGチオール、ジビニルスルホン、ビス(ビニルスルホニル)メタン、PEG−VS、及び4又は8アームPEGVSからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が前記1つ以上のポリマーとは異なる架橋剤を全く含まない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- リン酸緩衝液を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 約3.5〜約9.0のpHを有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物によって形成されるヒドロゲル。
- 生体適合性である、請求項24に記載のヒドロゲル。
- 以下の少なくとも1つを有する、請求項24又は25に記載のヒドロゲル:
1)動的振動剪断試験において測定される、約10.0Pa以下の貯蔵弾性率G’、
2)約100rad/s超の周波数で動的振動剪断試験において測定される、約0.2Pa・s以下の複素粘度、及び、
3)動的振動歪み掃引試験において測定される、少なくとも約10%の降伏歪み。 - 前記ヒドロゲルが、動的振動剪断試験において測定される、その貯蔵弾性率G’の約100%以下の損失弾性率G’’を有する、請求項24〜26のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- ヒドロゲルを作製する方法であって、
a)請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物を準備することと、
b)前記組成物を前記ヒドロゲルの形成を可能にする条件に曝すことと、
を含む、方法。 - 前記曝すことが前記組成物を約30℃〜約45℃でインキュベートすることを含む、請求項28に記載の方法。
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