JP7208169B2 - 新規合成ポリマーおよび架橋ヒドロゲルシステム - Google Patents
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Description
本発明に従って、新規の官能基化ポリマーを調製した。具体的には、親水性ポリアニオンであるポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)(PMM)を、活性化アルケンマイケルアクセプター、例えばシステアミンビニルスルホンで官能基化した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 6.99 (dd, J = 9.6 Hz, 16.8 Hz, CH2=CHSO2, 1H), 6.92 (bt, BOC-NHC), 6.29 (m, CH2=C, 2H), 3.40 (m, NHCH2CH2, 2H), 3.09 (m, CH2CH2SO2, 2H), 2.75 (m, NHCH2CH2S, 2H), 2.60 (m, SCH2CH2SO2, 2H), 1.39 (s, (CH3)3C, 9H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.91 (bs, +NH3CH2), 7.01 (dd, CH2=CHSO2,1H), 6.30 (q, CH2=CH, 2H), 3.45 (m, NH3CH2CH2, 2H), 3.00 (m, CH2CH2SO2, 2H), 2.80 (m, CH2CH2SCH2CH2, 4H).
システアミンビニルスルホントリフルオロアセテートの合成。ここでは、図1に概説されているように、CVSをTFA塩として調製して単離し、純度の高い状態でビニルスルホン官能基化PMMの調製に使用した。このようなビニルスルホン官能基化PMMは、水性媒体中で生理学的条件下におけるジチオールおよびポリチオールとの架橋反応に適した新規なポリアニオンポリエンである。
システアミンビニルスルホン(CVS)トリフルオロ酢酸塩を合成し、CVSのアミノ基と無水物との反応によりポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)(PMMAn)を官能基化した。付加したペンダント官能基単位を保持したまま、残存する無水物基をマレイン酸単位に加水分解し、10、20、30mol%CVSを含むPMM-CVSxを得た。チオール-エンクリック反応により、PMM-CVSxとHS-PEG-SHとの間に共有結合性架橋が形成されたバルクヒドロゲルを作製した。これらのゲルの特性、例えば、ヤング率、ゲル化時間、平衡膨潤率などは、PMM-CVSの官能基化率および導入量、ならびにpHを変化させることで制御することができる。このようにして得られるヒドロゲルは、脂肪、筋肉および軟骨と同等の弾性係数を有しており、細胞毒性も低い。
Claims (29)
- 活性化アルケン基で官能基化された親水性骨格を含み、骨格ポリマーが、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸のホモポリマー;アクリル酸またはメタクリル酸と、アニオン性、非荷電性またはカチオン性のモノマーとのコポリマー;アルキルビニルエーテルと酸無水物モノマーとのコポリマー;およびエチレンオキシドオリゴマーのビニルエーテルと酸無水物モノマーとのコポリマーから選択され、かつ、前記活性化アルケン基が、ビニルスルホン基、アクリレート基、メタクリレート基またはアルキニル基である、側鎖官能基化ポリアニオン性骨格ポリマー。
- 前記骨格ポリマーが、アルキルビニルエーテルと酸無水物モノマーとのコポリマーである、請求項1に記載の側鎖官能基化ポリマー。
- 前記酸無水物が、マレイン酸、イタコン酸またはシトラコン酸の無水物である、請求項2に記載の側鎖官能基化ポリマー。
- システアミンビニルスルホンで官能基化されたポリ(メチルビニルエーテル-alt-マレイン酸)である、請求項1に記載の側鎖官能基化ポリマー。
- 親水性骨格ポリマーと、該骨格ポリマーの10~45モル%の量の架橋性化合物とを、架橋反応が可能な条件下で組み合わせることを含む、請求項1に記載の側鎖官能基化ポリアニオン性ポリマーの製造方法。
- 前記架橋性化合物が、2つの活性化アルケン官能基を含む化合物と、アミン末端とチオール末端の間に直鎖状または分岐鎖状のC1-C6鎖を含み、任意選択で1以上のヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボン酸基を含むチオールアミンとを組み合わせることにより調製される、請求項5に記載の方法。
- 前記架橋性化合物がシステアミンビニルスルホンまたはシステインビニルスルホンである、請求項5に記載の方法。
- 請求項1~4のいずれか1項で定義された活性化アルケン基で官能基化された側鎖官能基化骨格ポリマーが、遊離または保護されたチオール含有化合物と架橋を形成した構造を有する架橋ヒドロゲル。
- 前記チオール含有化合物が、2以上のチオール基を含む極性の水溶性化合物であるか、または保護されたチオール基で官能基化された第2の側鎖官能基化骨格ポリマーである、請求項8に記載の架橋ヒドロゲル。
- 前記チオール含有化合物が、約200~1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)-ジチオールである、請求項9に記載の架橋ヒドロゲル。
- 前記第2の側鎖官能基化骨格ポリマーが、チオピリジン、ジチオカルバメートまたはチオエステルを含むアミン含有架橋性化合物で官能基化された親水性骨格ポリマーを含む、請求項9に記載の架橋ヒドロゲル。
- 前記第2の側鎖官能基化骨格ポリマーが、S-(2-アミノエチルチオ)-2-チオピリジンで官能基化されている、請求項11に記載の架橋ヒドロゲル。
- ヒドロゲルマトリックスコアを構成する、請求項8に記載の架橋ヒドロゲル。
- ヒドロゲルマトリックスシェルを構成する、請求項8に記載の架橋ヒドロゲル。
- 請求項8に記載の架橋ヒドロゲルが、二価カチオン結合および熱ゲル化によりゲル化可能な水溶性ポリマーマトリックス内に分散された構造を有するヒドロゲルシステム。
- 前記ポリマーマトリックスが、アルギン酸塩、アガロース、硫酸セルロースおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項15に記載のヒドロゲルシステム。
- ヒドロゲルシステムの製造方法であって、
i)請求項1~4のいずれか1項で定義された活性化アルケン基で官能基化された側鎖官能基化骨格ポリマーの水溶液と、アルギン酸塩、アガロース、硫酸セルロースおよびそれらの組み合わせから選択されるポリマーマトリックスとを組み合わせること;ならびに
ii)架橋反応可能な条件下で、約200~1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)-ジチオールの水溶液を添加すること、
を含む方法。 - ヒドロゲルシステムの製造方法であって、
i)請求項1~4のいずれか1項で定義された活性化アルケン基で官能基化された側鎖官能基化骨格ポリマーと保護されたチオール基で官能基化された第2の側鎖官能基化骨格ポリマーとを含む水溶液と、アルギン酸塩、アガロース、硫酸セルロースおよびそれらの組み合わせから選択されるポリマーマトリックスとを組み合わせること;ならびに
ii)得られた溶液に脱保護剤を添加して、前記第2の側鎖官能基化骨格ポリマーのチオール基を露出させること、
を含む方法。 - 前記脱保護剤が、ホスフィン、ジチオトレイトール、システアミン、システインおよびアミノ糖から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記脱保護剤が、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンまたはトリス(3-ヒドロキシプロピル)ホスフィン(THPP)である、請求項19に記載の方法。
- システアミンビニルスルホンで官能基化されたポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)(PMMA)を含み、システアミンビニルスルホンが、PMMA中に存在する無水物基の5~40mol%の量で含まれる、請求項1で定義された側鎖官能基化ポリマー。
- 遊離および保護されたジチオールおよびポリチオールから選択されるマイケルドナーとの架橋反応に適したポリアニオン性の多官能性マイケルアクセプターである、請求項21に記載の側鎖官能基化ポリマー。
- ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)と、システアミンビニルスルホントリフルオロアセテートおよびトリエチルアミンとをアセトニトリル中で反応させることを含む、請求項21に記載の側鎖官能基化ポリマーの調製方法。
- 請求項21に記載のポリマーが約0.5~15重量%含まれる水溶液と、ジチオールポリ(エチレングリコール)またはポリチオールポリ(エチレングリコール)を含む水溶液とを反応させることにより形成される、請求項8で定義された架橋ヒドロゲルであって、該ポリ(エチレングリコール)が、該ポリマー上のシステアミンビニルスルホン基と該ポリ(エチレングリコール)上のチオールとのモル比が1:4~4:1の範囲になるような濃度で存在する架橋ヒドロゲル。
- S-(2-アミノエチルチオ)-2-チオピリジンで官能基化されたポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)(PMMA)を含み、かつ、S-(2-アミノエチルチオ)-2-チオピリジンを、PMMA中の無水物基の5~40mol%の量で含む、保護されたポリチオールポリマーと水溶液中で組み合わせた請求項21に記載のポリマーを含む、請求項8で定義された架橋ヒドロゲルであって、架橋反応の開始が、トリスカルボキシエチルホスフィンまたはそのナトリウム塩の添加によるものである、架橋ヒドロゲル。
- ヒドロゲルマトリックスまたはヒドロゲルカプセルに封入された請求項24に記載の架橋ヒドロゲルを含むヒドロゲルビーズまたはヒドロゲル粒子。
- 前記ヒドロゲルカプセルがアルギン酸カルシウムからなる、請求項26に記載のヒドロゲルビーズ。
- 請求項26に記載のヒドロゲルビーズの調製方法であって、約1重量%のアルギン酸ナトリウムと、約0.5~2重量%の請求項21に記載のポリマーおよびS-(2-アミノエチルチオ)-2-チオピリジンで官能基化されたポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)(PMMA)を含み、かつ、S-(2-アミノエチルチオ)-2-チオピリジンを、PMMA中の無水物基の5~40mol%の量で含む、保護されたポリチオールポリマーとを含む溶液を調製すること、20~150mMの塩化カルシウム、塩化ストロンチウムまたは塩化バリウムを含み、任意選択で20~150mMの塩化ナトリウムを含むゲル化浴に前記溶液を射出して、アルギン酸塩ビーズを形成すること、ならびに前記アルギン酸塩ビーズをトリカルボキシエチルホスフィンと接触させて、前記ポリチオールポリマーの保護されたチオール基を脱保護し、前記ポリマー間の架橋反応を可能にすること、を含む方法。
- 前記活性化アルケン基の含有量が約10~30モル%である、請求項1に記載の側鎖官能基化ポリマー。
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